Meteorolojik ve İklimsel Özellikler.(Bölgenin genel iklim koşulları, sıcaklık, yağış, nem dağılımı,

Realizou-se o exame histológico do tecido pulmonar e hepático dos animais em exposição subcrônica ao pó de Cr (III) atmosférico. O pulmão dos animais do grupo controle apresentaram parênquima pulmonar sem alteração, com epitélio bronquiolar normal e alvéolos normais (Tabela 3). Nesse estudo foi avaliado os efeitos da exposição subcrônica ao pó de Cr (III) atmosférico por via inalatória em ratos.

70

Tabela 3. Alterações histopatológicas em pulmão de ratos expostos de forma

subcrônica ao pó de Cr (III) 500 µg/m3 atmosférico.

Sítios Lesões Controle

(n=8)

Expostos

(n=8)

Brônquios Descamação epitelial 0 3

Metaplasia epitelial 1 4 Peribronquial – Infiltração de células inflamatórias 1 4 Bronquíolos e segmento intersticial Descamação epitelial 1 4 Metaplasia epitelial 0 4 Granuloma 0 4

Alvéolos Aumento de macrófagos 1 4

Aumento da espessura da parede

alveolar 0 4

Edema alveolar 0 4

0 = negativo; 1 = muito leve; 2 = leve; 3 = moderado; 4 = grave. Pontuação para classificar lesões pulmonares baseada nos critérios estabelecidos pela Sociedade Brasileira de Patologia.

O tecido pulmonar dos ratos expostos ao pó de Cr (III) atmosférico revelou metaplasia em brônquios e alvéolos. A metaplasia escamosa do epitélio alveolar é caracterizada pela substituição de pneumócitos de tipo I e II pelo epitélio escamoso (NOLTE et al., 1993). Esse, por sua vez, consiste de um epitélio estratificado com progressão ordenada da maturação celular de células basais cuboidais na membrana basal para células escamosas achatadas na superfície (DORMAN et al., 2012; TSUJI et al., 2013).

A metaplasia escamosa pode ser vista como uma resposta a uma injúria ou lesão crônica e é considerada uma mudança adaptativa, pois o epitélio escamoso é mais resistente à lesão do que o epitélio respiratório ou alveolar (WAGNER et al., 2003). Consequentemente, a metaplasia escamosa é frequentemente acompanhada por inflamação, fibrose, necrose, ulceração e áreas de hiperplasia epitelial. Cabe ressaltar que neste estudo, a metaplasia foi observada concomitantemente à inflamação no pulmão dos animais expostos ao Cr (III) atmosférico. Embora não seja tipicamente considerado pré-neoplásico, em algumas condições, a metaplasia escamosa pode dar origem à neoplasia (epitelioma queratinizante cístico ou carcinoma de células escamosas). Além disso, o epitélio metaplásico em que há células atípicas pode ser considerado pré-neoplásico (HARKEMA; WAGNER, 2002; BOLTON et al., 2009). O

71 perfil histoarquitetural pulmonar dos animais expostos ao Cr (III) está representado na

Figura 16.

Figura 16. Perfil histoarquitetural pulmonar dos animais controle e expostos ao pó de Cr (III). Em A: Pulmão exibindo bronquíolo de aspecto normal e com epitélio colunar (seta) preservado. H.E. 40x. Em B: Pulmão exibindo bronquíolo de aspecto normal e com epitélio colunar preservado. Notar arteríola com parede normal (seta). H.E. 100x. Em C: Bronquíolo mostrando início de metaplasia escamosa (seta menor) do epitélio colunar e infiltrado linfocitário intenso em torno. Notar arteríolas com parede espessada (seta maior). H.E. 100x. Em D: Bronquíolo mostrando metaplasia escamosa (seta). Notar o intenso infiltrado de células inflamatórias mononucleadas, também presentes na luz bronquiolar. H.E. 400x.

Fonte: Leal, SRMD.

Também foram observados neste estudo que os ratos em exposição subcrônica ao pó de Cr (III) atmosférico apresentaram descamação epitelial em brônquios e bronquíolos, acompanhados de foco de atividade inflamatória em alvéolos, representadas pelo aumento de macrófagos e formação de granulomas.

Os macrófagos residem nas vias aéreas, alvéolos e interstícios do pulmão, ou migram para a microvasculatura pulmonar. Seu papel é essencial na modulação de

72 respostas inflamatórias agudas e crônicas. No entanto, os macrófagos são a principal fonte de citocinas, quimiocinas e outros mediadores inflamatórios que propagam ou reprimem a resposta imune. Após uma injúria, macrófagos e células epiteliais secretam quimiocinas e citocinas, promovendo a acumulação de neutrófilos e inflamação local (BENDER et al., 2005).

A inflamação está presente nas diferentes etapas da carcinogênese e da progressão da maioria das neoplasias malignas. A inflamação associada ao câncer assume mecanismos diversos dependendo do tipo e frequência de estímulos recebidos, assim como características genéticas (COUSSENS; WERB, 2002). Nas etapas iniciais do desenvolvimento tumoral, a inflamação pode combater e até eliminar células transformadas. Entretanto, a inflamação crônica, muitas vezes citotóxica, é um dos fatores de progressão importantes na história natural de uma série de tumores (SHACTER; WEITZMAN, 2002; GRIVENNIKOV et al., 2010).

O cromo é um metal amplamente investigado em relação à mutagenicidade e à carcinogenicidade, principalmente na forma hexavalente. No entanto, o padrão de deposição de Cr (III) no trato respiratório, assim como seu provável efeito carcinogênico, é parcialmente compreendido.

No estudo de Salama et al. (2016) foram evidenciadas lesões histopatológicas mais graves em tecidos pulmonares de ratos tratados com dicromato de potássio (2 mg/kg) intranasal, sob a forma de lesão aguda, reação inflamatória e alterações apoptóticas, acompanhadas de elevação de estresse oxidativo. As lesões pulmonares que foram demonstradas nos grupos tratados com o Cr, indicaram a penetração efetiva deste metal através da mucosa nasal e indução de toxicidade tecidual. Além disso, foram também evidenciados granulomas resultantes do tratamento com o cromo. Esses achados corroboram com os dados desta pesquisa e com os eventos observados nos estudos de Toya et al. (1999), que demonstraram inflamação alveolar e intersticial e formação de granulomas em ratos após a instilação intratraqueal de compostos de cromato. Este granuloma pode ser justificado pela irritação tecidual induzida pelo metal, o qual já é conhecido como irritante respiratório e mucoso (SCHNEIDER et al., 2012).

Por outro lado, o estudo de Vanoirbeek et al., 2003 aponta que os diferentes estágios de redução do cromo [Cr (VI) e Cr (III)] 2 mL/kg, intratraquealmente instilados

73 em ratos, possuem diferentes perfis toxicocinéticos. A forma trivalente do metal induziu discreta alteração pulmonar durante 7 dias de tratamento.

A análise histopatológica do fígado dos animais em exposição subcrônica ao pó de cromo (III) atmosférico está representada na Tabela 4. As lesões hepáticas foram identificadas considerando a histoarquitetura lobular, presença de degeneração hidrópica, necrose (núcleo hipoturado ou ausente, eosinofilia citoplasmática intensa e destruição ou perda da arquitetura do cordão dos hepatócitos) e apoptose.

Tabela 4. Alterações histopatológicas em fígado de ratos expostos de forma subcrônica

ao pó de Cr (III) 500 µg/m3 atmosférico. Parâmetros Controle (n=8) Expostos (n=8) Degeneração hidrópica 0 1 Grau de fibrose 0 2

Infiltrado inflamatório septal e portal 0 1 Atividade inflamatória septal e portal 0 1 Grau de infiltração de linfócitos periportal e perisseptal 0 1

Grau de atividade necroinflamatória 0 1

0 = ausente; 1 = aumento discreto; 2 = aumento moderado; 3 = aumento marcadamente presente; 4 = aumento fortemente presente. Sistema de pontuação para classificar lesões hepáticas baseado nos critérios estabelecidos pela Sociedade Brasileira de Patologia e pela Sociedade Brasileira de Hepatologia (1999).

A avaliação histológica do fígado dos ratos expostos de forma subcrônica ao Cr (III) atmosférico mostrou a presença de lesões discretas ou moderadas que exibem infiltração de leucócitos, degeneração hidrópica e/ou necrose e hepatócitos apoptóticos. A degeneração hidrópica refere-se à ocorrência de edema intracelular reversível como consequência de injúrias tóxicas, infecciosas ou imunes. O aumento do volume e da clareza celular está associado à formação de microvacúolos ou espaços citoplasmáticos claros como resultado da ação de agentes químicos que causam acumulação intracelular de sódio e aumento do teor de água (KOSIF et al., 2010).

As células inflamatórias foram encontradas especialmente nas áreas periportais, indicando um possível efeito hepatotóxico do Cr (III) em ratos, embora discreto. A lesão hepática induzida por agentes químicos, como os metais, podem causar danos primários (genotoxicidade), ou mesmo morte celular por necrose ou apoptose como resposta imune específica com a participação de linfócitos T citotóxicos. As lesões necroinflamatórias hepáticas observadas no grupo exposto ao Cr (III) provavelmente

74 resultaram do processo de hipersensibilidade, como evidenciado pela infiltração mononuclear periportal. O perfil histopatológico do fígado dos animais em exposição subcrônica ao pó de Cr (III) atmosférico está representado na Figura 17.

Figura 17. Perfil histoarquitetural hepático dos animais controle e expostos ao pó de Cr (III). Em A: Grupo controle, apresentando espaços portais de aspecto normal e lâminas hepáticas bem organizadas. H.E. 100X. Em B: Grupo exposto ao Cr (III), apresentando espaços portais com infiltrado linfocitário discreto. H.E. 100X. Em C e D: Grupo exposto ao Cr (III), apresentando hepatócito com fragmentação nuclear (seta), indicação de apoptose. Notar a desorganização estrutural das lâminas de hepatócitos. H.E. 400X.

Fonte: Leal, SRMD.

Em sistemas biológicos, evidências apontam que metais podem afetar organelas e componentes celulares, como membrana celular, mitocondrial, lisossoma, retículo endoplasmático, núcleos e algumas enzimas envolvidas no metabolismo, desintoxicação e reparação de danos do DNA (WANG; SHI, 2001). Os íons metálicos, em especial, podem interagir com componentes celulares, como DNA e proteínas nucleares, causando danos ao DNA e mudanças conformacionais que podem levar à modulação do

75 ciclo celular, carcinogênese ou apoptose (BEYERSMANN; HARTWIG, 2008). Nesse estudo, foram evidenciados hepatócitos apoptóticos nos animais expostos ao Cr (III).

Os estudos que consideram o efeito do Cr (III) in vivo são amplamente negativos em relação aos resultados genotóxicos (EASTMOND; MACGREGOR; SLESINSKI, 2008). No entanto, alguns relatos apontaram a ocorrência de ligações cruzadas de DNA- proteína detectadas em hepatócitos de ratos F344, expostos ao cromato de potássio via água potável durante 3 semanas (COOGAN et al., 1991). Além disso, dados de estudos que relacionam risco ocupacional e exposição crônica ao cromo, indicam genotoxicidade (por meio de quebras das fitas de DNA) e eventos mutagênicos, pela indução de instabilidade genômica (SBRANA et al., 1990; MEDEIROS et al., 2003; MEIBIANA et al., 2008; AMARAL et al., 2015). Outros relatos sugerem que a exposição ao Cr (III) a longo prazo aumenta o risco de cânceres (MANCUSO, 1997).

Estes resultados sugerem que a exposição crônica contribui para a genotoxicidade induzida pelo Cr (III). No presente trabalho, o período de exposição ao Cr (III) foi de 45 dias, por via inalatória. É possível que um período maior de exposição ao metal possa reverberar em desfechos celulares mais expressivos, como a própria carcinogênese, considerando que as formas mais biodisponíveis de Cr (III) podem induzir a formação de radicais livres, e estes possam interagir com o DNA, desencadeando instabilidade genômica e câncer (KE; COSTA, 2007; LEVINA; LAY, 2008).

Embora um conjunto limitado de evidências sugira que os compostos de Cr (III) sejam genotóxicos em certos sistemas teste e que podem interagir com o DNA resultando na formação de adutos de DNA, crosslinks de proteína e DNA e crosslinks

nas cadeias de DNA (O'BRIEN; CERYAK; PATIERNO, 2003; ZHITKOVICH, 2005; QUIEVRYN et al., 2006; REYNOLDS et al., 2007), a fraca capacidade das células de absorverem o Cr (III) parece limitar seu acesso ao DNA, que somado ao período de exposição subcrônica pode explicar a baixa toxicidade e/ou ausência de carcinogenicidade observada no tecido hepático dos animais expostos.

76

5 CONCLUSÃO

A exposição aguda ao pó de cromo trivalente atmosférico induziu efeitos genotóxicos e mutagênicos em linfócitos de sangue periférico e eritrócitos de medula óssea de ratos. Além disso, produziu lesões pulmonares e hepatocelulares que provavelmente estão relacionadas aos efeitos tóxicos diretos da exposição subcrônica ao cromo trivalente nos animais. Estes danos toxicogenéticos, por sua vez, suscitam instabilidade genômica, as quais são determinantes para os processos de carcinogênese.

77

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