Os fármacos actuam em diversos locais da célula, dependendo do tipo de acção que estes apresentam. Quando ocorre uma inibição enzimática, os fármacos actuam no interior da célula modificando as reacções bioquímicas. Este tipo de inibição pode ser reversível ou irreversível, competitiva ou não competitiva. [19]
Na interacção entre o fármaco e o receptor, os fármacos actuam na membrana celular através das interacções físicas e/ou químicas que vulgarmente ocorrem através dos sítios específicos do receptor do fármaco que estão localizados na membrana.
Quando ocorrem interacções não específicas, os fármacos actuam apenas fisicamente no exterior das células, podendo interagir quimicamente no exterior das membranas celulares. [19]
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2.3.2. Modo de acção dos fármacos
É importante distinguir entre a actuação dos fármacos e os seus efeitos. Os fármacos actuam através de mecanismos fisiológicos utilizando produtos químicos.
Um dos maiores problemas da farmacologia é que nenhum fármaco produz apenas um único efeito. O efeito primário é o efeito terapêutico desejado, enquanto que os efeitos secundários são todos os outros efeitos próximos do efeito desejado, que podem ser benéficos ou nocivos. [19]
Os efeitos biológicos observados após o fármaco ser administrado são o resultado de uma interacção entre o composto químico e uma parte do organismo. Os mecanismos da acção dos fármacos podem ser vistos de perspectivas diferentes, como por exemplo, focando-se no sítio onde os fármacos actuam e a natureza geral da interacção entre o fármaco e a célula. [19]
Os fármacos podem actuar matando organismos estranhos, ou estimulando ou inibindo, as funções fisiológicas normais. No primeiro caso, há o exemplo dos agentes quimioterapêuticos que actuam matando ou enfraquecendo os organismos estranhos como bactérias, vermes e vírus. O principal princípio da acção é a toxicidade selectiva, isto é, o fármaco tem de ser mais tóxico para o parasita do que para o hospedeiro. No segundo caso, os fármacos actuam estimulando ou inibindo as funções fisiológicas normais. A estimulação aumenta a proporção da actividade enquanto a inibição reduz a proporção da actividade. [19]
2.3.3. Mecanismos de acção dos fármacos por inibição enzimática
Os mecanismos da acção dos fármacos através da inibição enzimática podem incluir a inibição enzimática directa, eliminação da expressão dos genes e dos antimetabolitos.
A maioria dos efeitos dos fármacos é produzida através de inibição enzimática. A inibição causada pelos fármacos pode ser reversível ou irreversível. Uma situação reversível ocorre quando o equilíbrio se estabelece entre a enzima e o fármaco inibidor.[20]
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20 A inibição também poderá ser competitiva ou não competitiva. A inibição
competitiva ocorre quando o fármaco, como é semelhante ao substrato normal, compete com este pelo centro activo da enzima. Os efeitos da concentração são importantes para a inibição competitiva. Na inibição não competitiva, o fármaco combina-se com a enzima num sítio diferente do centro activo. O substrato normal não pode substituir o fármaco a partir deste sítio e não pode interagir com qualquer centro activo, desde que a forma da enzima tenha sido alterada.
Os fármacos também poderão actuar suprimindo a expressão dos genes, sendo desta forma que actuam alguns antibióticos, fungicidas, antimaláricos, antivirais, entre outros fármacos. A expressão dos genes pode ser suprimida em diversos passos da síntese das proteínas ou da inibição da biosíntese dos ácidos nucleicos. Muitas substâncias que inibem a biosíntese dos ácidos nucleicos são muito tóxicas, caso o fármaco não seja muito selectivo na sua acção entre o parasita e o hospedeiro. [20]
Os metabolitos são as substâncias usadas ou produzidas nas reacções bioquímicas. O fármaco que possui uma similaridade química muito próxima ao metabolito normal é chamado de antimetabolito.O antimetabolito participa na reacção sintética normal através da interacção com uma enzima e produzindo um metabolito falso. O metabolito falso inibe outra enzima, podendo o produto final da interacção ser inútil e não poder ser utilizado pela célula para o crescimento ou para a reprodução. Alguns metabolitos têm sido usados como agentes anti-bacterianos e anti- cancerígenos.[20]
2.3.4. Interacções entre o fármaco e o receptor
A maioria dos fármacos possui uma elevada correlação entre a sua estrutura e a especificidade que exibe em relação ao alvo em questão, actuando de modo eficaz contra a doença a tratar sem produzir efeitos tóxicos. Na maioria dos casos, é necessária uma estrutura química específica para o centro activo do receptor e para a estrutura do fármaco complementar. Se a estrutura molecular do fármaco sofrer alterações, mesmo que estas sejam insignificantes podem alterar drasticamente a especificidade do mesmo.[21]
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Diversas forças químicas podem participar numa ligação temporária do fármaco ao receptor, podendo qualquer destas ligações estar depois envolvida na interacção entre estes. Por definição, a interacção entre o fármaco e o receptor é reversível, sendo muito raro a formação da ligação covalente. Se os fármacos contiverem grupos funcionais ácido e amina, que são ionizados a pH fisiológico, poderão ser formadas ligações iónicas através da atracção das cargas opostas no centro activo do receptor.
As interacções dipolo-dipolo, como as pontes de hidrogénio, são uma extensão da atracção de cargas opostas. A reacção entre o fármaco e o receptor poderá basear-se essencialmente na formação da ligação de hidrogénio entre a molécula do fármaco, a água circundante e o centro activo do receptor. [21]
As ligações hidrófobas poderão ser formadas entre os grupos não polares existentes no fármaco e os que estão presentes no centro activo do receptor. Estas ligações não são muito específicas mas as interacções ocorrem de modo a excluir as moléculas de água. As forças repulsivas que poderão diminuir a estabilidade a interacção entre o fármaco e o receptor incluem a repulsão de cargas semelhantes e o impedimento estérico. O impedimento estérico refere-se a determinadas características tridimensionais onde a repulsão ocorre entre as nuvens electrónicas, ligações químicas inflexíveis ou grupos alquilos grandes. [21]
2.3.5. Mecanismos dos fármacos anti-cancerígenos
Os fármacos anti-cancerígenos têm mecanismos de acção distintos, podendo variar nos efeitos que provocam nos diferentes tipos de células normais e cancerígenas. Muitos dos fármacos anti-cancerígenos têm como alvos o DNA, topoisomerases, microtúbulos, deacetilases da histona e cinases proteicas essenciais (como a CDK9). [22]
Alguns dos fármacos anti-cancerígenos exploram os defeitos na regulação do ciclo celular, que são comuns nas células cancerígenas, outros envolvem moléculas que actuam preferencialmente nas células cancerígenas, matando-as, não afectando as células normais. Outros fármacos podem ser constituídos por proteínas virais que necessitam de células que se dividam rapidamente para completar o seu ciclo de vida, também existem fármacos que induzem a apoptose utilizando os componentes que
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22 regulam este processo, como caspases, FADD, receptores de TRAIL, para matar as
células cancerígenas. [17][23]
Existem fármacos que actuam ao nível da replicação do DNA, mais precisamente nas polimerases do DNA, sendo estes designados de agentes danificadores do DNA. Estes agentes modificam o ácido nucleico, não funcionando durante muito tempo como substrato eficaz para a polimerase do DNA. Alguns agentes de quimioterapia apresentam este modo de funcionamento, como é o caso da temozolomida e da cisplatina, que modificam a composição e a estrutura do DNA para inibir a síntese do mesmo e para prevenir a proliferação celular. [24]
Outra estratégia adoptada por alguns fármacos anti-cancerígenos é a inibição de enzimas envolvidas na replicação do DNA, como é o casos dos etoposidos que inibem a actividade da topoisomerase. Esta inibição provoca a apoptose criando quebras na cadeia dupla ou simples do DNA interrompendo, deste modo, a continuidade da síntese do mesmo.
Outra aproximação inclui a redução da disponibilidade de dNTPs que estão envolvidos na síntese do DNA. Inibindo as enzimas envolvidas no metabolismo dos nucleótidos, os antimetabolitos como metotrexato e hidroxiureia reduzem o número de nucleótidos para impedir indirectamente a síntese de DNA. A utilização de análogos de nucleósidos é a aproximação mais directa, estes podem ser AZT ou fludarabina que têm como alvo a actividade enzimática da polimerase do DNA. [24]
Uma das formas de actuação de alguns fármacos utilizados na terapia do cancro envolve o aumento da imunidade endógena, mediada pelas células T através da interrupção das vias de regulação destas células. A vantagem desta aproximação é o facto de ter como alvo o sistema imunitário do hospedeiro, eliminando a necessidade de identificar os antigenes tumorais específicos e fornecendo, deste modo, um alvo em vez de vários alvos. [25]
Como os agentes anti-cancerígenos que têm como alvo o DNA por vezes não curam tumores sólidos, têm sido desenvolvidos estudos para encontrar fármacos que actuem nos reguladores da transdução de sinal (família do receptor HER, Ras, Raf e cinases MEK); reguladores da sobrevivência das células (Bcl-2 e os seus homólogos); proteínas oncogénicas como Bcr/Abl; proteínas reguladoras do ciclo celular como as ciclinas, as cinases dependentes de ciclinas e os inibidores das cinases dependentes das ciclinas; e as proteínas envolvidas na angiogénese tumoral, como as metaloproteínas de matriz e receptores do factor de crescimento endoteliais. [26]
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Apesar dos diversos tratamentos existentes para o cancro, esta continua a ser uma área de investigação difícil, uma vez que existem vários tipos de cancro e são uma minoria os tratamentos que conseguem distinguir as diferenças bioquímicas entre as células cancerígenas e as células normais. Por esta razão, a eficácia de muitos fármacos anti-cancerígenos é limitada pela sua toxicidade em relação ao crescimento das células normais.
Outro problema dos tratamentos para o cancro está relacionado com o facto das células cancerígenas, que são inicialmente eliminadas por um fármaco específico, poderem tornar-se resistentes a esse mesmo fármaco. Desta forma, a quimioterapia utilizada no tratamento do cancro pode consistir na utilização de diversos fármacos nos diversos períodos de tempo do tratamento. [17]