Memenin Fizyolojisi ve Biyokimyası

Meme geliĢiminin birçok hormon ve regülatör faktörlerin etkisi altında olduğu bilinmektedir. Bu hormonlar ve faktörlerin baĢlıcaları arasında; östrojen, progesteron, prolaktin, oksitosin, Ġnsan Plasental Laktojen (hPL), tiroid, Adrenokortikotropik Hormon (ACTH), androjenler, büyüme hormonu (GH) ve amfiregulin, Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF), Epidermal Büyüme Faktörü (EGF), Transforme Edici Büyüme Faktörü-α (TGF-α), Ġnsülin Benzeri Büyüme Faktörü (IGF) ve Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF) gibi faktörler yer almaktadır. Bu hormonların ve faktörlerin etki mekanizmaları hipotalamus, hipofiz, plesanta ve overlerin nörohumoral kontrolünde gerçekleĢmektedir (10).

Östrojenler, hedef hücrelerindeki sitoplazmik ve nükleer yerleĢimli reseptörlerine bağlandıktan sonra kendi etkilerini göstermektedirler. Östrojen

12

reseptörlerinin sentezini, hem östrojen hem de progesteron hormonu uyarabilmektedir. Östrojen hormonunun meme epiteli üzerine proliferatif etkisinin olduğu bilinmekte ve özellikle memenin duktal epitelizasyonunun geliĢmesinde görev aldığı bildirilirken, yağ depolama ve memenin stromal doku geliĢiminden de sorumludur (18).

Progesteron hormonunun kendi baĢına memeye bir etkisinden söz edilmezken, meme dokusunda, östrojen reseptörlerinin sentezini uyarmakta ve prolaktin hormonu ile sinerjizm göstermektedir. Progesteron hormonu meme dokusundaki duktal geliĢimden ziyade diğer epitel hücrelerinin differansiyasyonu, lobul ve asinilerin geliĢiminden sorumlu tutulmaktadır. Ayrıca laktasyonu inhibe etmektedir. Meme dokusundaki progesteron reseptörleri ise östrojen hormonunun kontrolü altındadır.

Over kaynaklı olmayan prolaktin ön-hipofizden salgılanan, bir polipeptid hormondur. Bu hormon meme hücre yüzeyindeki kendi reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterirken ayrıca bu reseptörler östrojen hormonu aracılığı ile indüklenmektedir (19). Prolaktin hormonu yokluğunda, östrojenin meme geliĢimini baĢlatamayacağı ifade edilirken, hipofizi olmayan diĢilerde, östrojen replasman tedavisi ile normal meme geliĢiminin sağlanmıĢ olması östrojenin prolaktin bağımlı, meme bezi geliĢimindeki rolünü tartıĢmalı hale getirmektedir. Prolaktin, özellikle laktasyon dönemi olmak üzere, meme dokusu büyüme ve geliĢiminin her safhasında önemli görevler üstlenen bir hormondur. Nitekim progesteron ile birlikte sinerjizm göstererek lobul ve asini hücrelerinin büyüme ve geliĢimininde rol almakta ve laktasyonun gerçekleĢmesini sağlayarak, memede süt sentezi ve sekresyonunu uyarmaktadır (20).

13

Oksitosin hormonu hipotalamustan sentez edilerek nörofizin I aksonu ile hipofizin arka lobuna (nörohipofize) taĢınmakta ve burada depo edilmektedir. Oksitosin hormonu gerekli uyarılar gelince kana salınmaktadır. Oksitosin doğum esnasında uterus kasılmalarından sorumludur ve ayrıca memedeki alveolleri çevreleyen miyoepitel hücrelerde de kasılmaya neden olarak sütün alveollerden laktifer duktuslara ejeksiyonunu uyarmaktadır. Yeni doğanlarda emme refleksi sonucunda oksitosin ve prolaktin hormonlarının salınımı uyarılmaktadır (21, 22). Plesaental kaynaklı hPL hormonu, meme de alveoler büyümeyi ve laktogenezi uyarmaktadır. Ayrıca normalde hipofiz kaynaklı olan TSH ve ACTH hormonları pubertede memenin duktal büyümesinde görevli iken, gebelikte bir miktar plasentadan da üretilebilmekte olup östrojenle birlikte lobüloalveolar büyümeyi uyardıkları bildirilmektedir. Androjenler direk olarak memeyi etkilemezken, meme epiteli üzerine oluĢturdukları proliferatif etkiler genellikle östrojene dönüĢtükten sonra izlenmektedir. Büyüme hormonları ya da faktörleri ise pubertede duktal geliĢime yardımcı olurken, gebelik ve laktasyonda ise meme epitel hücrelerinin dayanıklılıklarını artırmada ve laktasyonu uyarmada rol almaktadırlar. Tabiki bu etkilerini östrojenin parakrin mediyatörleri olarak gerçekleĢtirirler (23).

Menstrüel siklus boyunca seks hormonları düzeyinde olan değiĢiklikler memenin morfolojisini etkiler. Menstrüel döngünün baĢlangıcı ile ovulasyona kadar olan süreyi (yaklaĢık 2 hafta) kapsayan foliküler fazda hipofiz kaynaklı Folikül Stimulan Hormon (FSH) miktarının artması sonucu östrojen seviyelerinde de artıĢ izlenmektedir ve bunun akabinde meme de kan akımı ve interlobüler alanlardaki ödeme bağlı volüm artıĢları izlenmektedir. Artan östrojen

14

miktarları FSH üzerine negatif geri bildirim oluĢtururken aynı zamanda Luteinizan Hormon (LH) seviyesi üzerine ise pozitif etki göstererek pik seviyelere ulaĢmasını ve luteal fazın oluĢmasını da tetiklemektedir. LH‟ın pik seviyeleri folikülün yırtılması ve ovulasyonla sonuçlanırken overdeki granüloza hücrelerinden de progestron salınımını indüklemektedir. Sonuç olarak meme duktusları dilate olur ve alveolar hücreler sekretuar hücrelere differansiye olmaktadır (24). Yumurtanın döllenmemesi halinde menstrüasyon evresi görülmektedir. Korpus luteumun parçalanması sonucu progesteron ve östrojen seviyelerinin azalması ile birlikte meme epitelinin sekretuar aktivitesinde de düĢüĢler gözlenmektedir. Ġlk kanamadan sonraki beĢinci ve yedinci günlerde ise artık meme hacmi en minimal düzeye ulaĢmıĢtır. Ayrıca östrojenin sitoplazmadaki reseptör miktarı da menstrüel siklusda değiĢiklik gösterirken gestasyonun son trimestrinde ve lohusalığın ilk döneminde bu reseptör sayısının stabil olarak arttığı bildirilmektedir.

Gebelikte ise yüksek östrojen ve progesteron düzeyleri hipotalamustan prolaktin inhibe edici faktörü (PIH) baskılayarak 8. haftadan itibaren prolaktin salgılanmasına sebep olurken bir yandan da memedeki prolaktin reseptörlerini inhibe etmek sureti ile süt salgılanmasını engelleyici etki oluĢturmaktadır. Sonuç olarak korpus luteum ve plasenta kaynaklı hormonlar memenin tüm kompartmanlarında (duktus, lobül, alveol) belirgin büyümeye neden olmaktadır. Gebelik sırasında memelerde olan bu büyüme epitel proliferasyonlara, alveollerin kolostrumla gerilmelerine, miyoepitel hücrelerin ve stromal dokularının hipertrofilerine bağlı olarak geliĢmektedir. Gebeliğin 16. haftasından itibaren yeterli laktasyonu sağlayabilecek kapasiteye ulaĢmaktadır.

15

Plasentanın ayrılması (doğum) ile birlikte ani progesteron ve östrojen düzeylerindeki düĢüĢler, prolaktin üzerindeki etkileri ortadan kaldırarak laktasyonu baĢlatmakta ve sonrasında prolaktin ve oksitosin hormonları süt sentezi ve sekresyonunu düzeylerindeki azalmalar ile devam etmektedir. Emzirmeyen annelerde bu düĢüĢler emzirenlere göre daha hızlı olmaktadır. Menapozda ise; overlerdeki aktif dönem sona ererken östrojen ve progesteron salgıları azalmakta ve buna bağlı olarak memenin duktal ve glandüler yapılarında progresif involüsyonlar görülmektedir. Lobüler ünitelerin sayısında düĢüĢler ve kaçınılmaz atrofiler geliĢmekte olup duktal dokular ise yerlerini yağ dokusuna bırakmakta ve meme dansitesi azalmaktadır. YaĢlanma ile birlikte morfoloji iyice değiĢmektedir (10, 15, 24).