Endokrin Etkenler

3.4.3.2.1. Reprodüktif Öykü

Menarj/Menopoz YaĢı: Kadınlarda erken görülen menarj (13 yaĢından önce) ve geç girilmiĢ menopoz (55 yaĢından sonra) yaĢları meme kanseri riskini artıran faktörlerdendir (171, 174). 13 yaĢından önce adet görmeye baĢlayan bir kadında meme kanseri rölatif riskinin, daha sonraki yaĢlarda adet olan kadınlarınkinden iki kat daha fazla olduğu bildirilmiĢtir. Herhangi bir preparat kullanmadan 55 yaĢından sonra aktif menstrüel siklusu biten kadınlardaki riskin ise, 45 yaĢından daha önce adetten kesilenlere göre iki kat daha yüksek olduğu vurgulanmıĢtır (175, 176).

66

Ġlk Term Dönem Hamilelik/Ġlk Canlı Doğum YaĢı ve Sayısı: Ġlk term dönem hamileliğin ve ilk gebe kalma yaĢının meme kanseri riski ile iliĢkili olduğu düĢünülmektedir. Term dönemi gebelik geçiren kadınların meme epitelindeki terminal differansiyasyonların dahi meme kanserine karĢı koruyucu olduğu dolayısıyla ilk canlı doğumun daha ileri bir yaĢta gerçekleĢmesi (30 yaĢından sonra) ya da nulluparite sonucu meme kanserinin geliĢim riskinin yaklaĢık 2 kat fazla olduğu ifade edilmektedir (177). Ġlk çocuğunu 30 yaĢından sonra dünyaya getiren kadınlarda, meme kanseri görülme oranı 18 yaĢından önce doğuranlara göre yaklaĢık 2 ile 5 kat arasında artıĢ göstermekte olup hatta ikinci çocuğu da erken yaĢta doğurmanın meme kanseri riskini azalttığı belirtilmiĢ olsa da hala multiparitenin meme kanserinden koruyucu etkisi tartıĢmalıdır (171, 176- 178). Tüm bunların yanında gebeliğin ilk trimesterinin sonlarına doğru östradiol ve progesteron düzeylerinde görülen artıĢlar (ilk gebelikte diğerlerine nazaran daha yüksek düzeylerde seyreder), kadınlarda meme kanseri geliĢimi yönünden getireceği olumsuz etkilere rağmen, erken yaĢtaki hamileliğin hangi mekanizmalar ile meme kanseri riskini azalttığı henüz netlik kazanmamıĢtır. Erken yaĢtaki hamileliğin meme epiteli maturasyonunu indükleyerek, kiĢiyi karsinogenlere karĢı daha dirençli hale getirebileceği düĢünülebilir (178).

Laktasyon/Emzirme: Menapoz öncesi dönemdeki meme kanseri riski

bakımından, emziren bayanların, emzirmeyenlere göre iki kat daha az risk taĢıdığı gözlenirken menapoz sonrasında ise emzirmiĢ olanlarda meme kanseri geliĢimi riski yaklaĢık 5,5 kat azaldığı bildirilmiĢtir (179). Hamilelik sonrasında meme dokusunda çeĢitli radikal değiĢiklikler izlenmektedir. Bunların baĢında henüz fonksiyonel olmayan bezlerin, süt üreten bir yapıya bürünmesi gelmektedir.

67

Emzirme ile birlikte değiĢmiĢ olan hormonlar ve histolojik yapılar sayesinde meme kanseri geliĢimi riskinin azaldığı bildirilmiĢtir (180). Yapılan araĢtırmalar sonucunda, görülen histolojik değiĢikliklerle erken yaĢtaki hamileliğin meme epitelini kansere karĢı daha dirençli hale getirdiği, artmıĢ prolaktin düzeyleri sayesinde menstrüasyonun baskılanması ve östrojen hakimiyetinin azalması sonucu ovulasyon sayısının düĢürülmesi ve yaĢam boyu görülecek olan siklus sayısının azalması sayesinde emzirmenin meme kanseri riskini azalttığı öngörülmektedir (2, 180).

Ġnfertilite/Abortus: Ġnfertilite ve infertilite tedavisinin meme kanseri riskini

azalttığı ve artırdığı yöndeki veriler çeliĢkili olup, tıbbi ya da spontan olarak gerçekleĢen abortun da artmıĢ meme kanseri ile bir iliĢkisi henüz gösterilememiĢtir (181, 182).

3.4.3.2.2. Endojen Hormonlar

Östrojenler: Kadınlarda endojen östrojen hormonunun %75‟i,

ovaryumlarda bulunan graaf foliküllerinin granuloza hücrelerinden sentezlenirken geri kalan kısmı ise plesanta, korpus luteum, periferal yağ dokusunda sentezlenmektedir. Erkeklerde ise endojen östrojen hormonun esas kaynağı testis dokusudur. Östrojen hormonları; embriyonik ve fötal geliĢimde, kadınların sekonder seksüel karakterlerinin Ģekillenmesinde, üreme döngüsü, fertilite ve gebeliğin devamlılığında, endometrial hücre büyümesi ve farklılaĢmasında, kemik yoğunluğunun korunmasında ve çeĢitli metabolik olaylarda görev alırlar (183). Endojen olarak oluĢan östrojenler, kolesterolden türeyen C18 steroid yapısında olup, östron (E1), 17β-östradiol (E2) ve östriol (E3) olmak üzere üç tiptir.

68

Kadınlarda bulunan bu hormonlar arasında en baskın olanı östradiol, en zayıf etkili olanı ise östrondur (184). MenarĢ ile menopoz arası dönemde, ovarial kaynaklı östrojen hormonlarının (özellikle östradiol) düzeyleri, kanda en yoğun konsantrasyonlarda iken gebelikte ve menopozdan sonra ise yerini adrenal bezlerden salgılanan dehidroepiandrosteronun (DHEA) aromatizasyonu almaktadır (özellikle östron düzeyi artmaktadır) (185).

Östrojenler, meme dokusundaki normal ve neoplastik hücrelerin büyümesini uyarırlar. Ayrıca tümör hücrelerinden büyüme faktörlerinin salgılanmasına, mitotik aktivitenin indüklenmesine sebep olarak meme dokusuna genotoksik etki gösterebilirler (186).

Endojen östrojenlere maruz kalınan süredeki artıĢın meme kanseri görülme riskindeki artıĢla iliĢkili olduğu, bu sürenin azalmasının ise koruyucu olduğu düĢünülmektedir. Anovulatör dönemleri kısa süren (gerek erken yaĢlarda menarj olan, gerekse menstrüel siklusu geç sonlanan) kadınlarda meme kanserinin geliĢim riskinin, kısa süre östrojen hormonuna maruz kalan kadınlara göre yüksek olması, memede ki artan duktal doku hücrelerinin proliferasyonu ve artan DNA hasarı (mutasyonu) ile iliĢkilendirilmektedir (187).

Androjenler: BaĢlıca androjenler; dehidroepiandrosteron (DHEA),

dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS), androstenediol, androstenedion ve testosterondur. Bu hormonlar da östrojen hormonları gibi steroid yapıda olup kolesterolden sentezlenmektedir. Testis baĢta olmak üzere (testosteron üretiminin %95‟i, leyding hücreleri), vücutta üretilen androjenlerin yarısından fazlası adrenal korteks kaynaklıdır. Erkeklerde seks karakterlerinin geliĢimi ve sürdürülmesi, spermatogenezin baĢlatılması ve devamı gibi üreme fonksiyonlarının yanında

69

çeĢitli metabolik olaylarda görev alırlar (188). Meme, over, testis, plasenta, beyin ve adipoz doku gibi hedef hücrelerde bulunan aromataz enzimleri sayesinde özellikle testosteron ve androstenedion tek basamakta östrodiol ve östron gibi çeĢitli östrojen hormonlarına dönüĢerek post menopozal kadınlarda en önemli endojen östrojen kaynağını oluĢturmaktadır. Bu nedenle androjenler meme kanseri için bir risk faktörü haline gelir. Ayrıca postmenopozal meme kanserli olgularda androjen düzeyinin yüksek olduğu bildirilmiĢtir (189).

3.4.3.2.3. Ekzojen Hormonlar

Oral Kontraseptif (OKS) Kullanımı: Meme kanseri geliĢiminde bir risk

faktörü olduğu ifade edilen ekzojen seks steroidlerine maruziyetin OKS‟yi kullanan kadınlarda, meme kanseri geliĢme riskinin arttığı bildirilmektedir. Ġlk gebeliğinden 10 yıl önce OKS kullanmıĢ genç kadınlarda bu riskin daha da arttığı ve yaklaĢık %30-40 arasında olduğu rapor edilmiĢtir Ayrıca OKS kullanımına bağlı meme kanseri tanısı alan kadınlarda tümörün daha az agresif seyrettiği ve tedavi Ģansının daha fazla olduğu bildirilmiĢtir (178, 190). Son zamanlarda içeriğinde yüksek dozda bulunan östrojen ve progesteron gibi çeĢitli steroid hormonların dozu azaltılarak, yeni OKS preparatları piyasaya sürülmüĢtür (191). Asıl amacı ovulasyonu baskılayarak istenmeyen gebeliğin önlenmesi olan OKS kullanımının meme hücrelerinde stimulan etki göstererek meme kanseri geliĢim riskini artırdıkları görüĢü hala netlik kazanmamıĢtır (192).

Hormon Replasman Tedavisi (HRT): HRT genellikle kadınların yaĢamlarının peri/postmenopozal dönemlerinde vuku bulan klimakterik bulguların düzenlenmesi ve bu süreçte daha konforlu bir yaĢam idame etmeleri için tek

70

östrojen ya da östrojen-progesteron kombinasyonlarından oluĢan çeĢitli tip formulasyonlar halinde uygulanırlar (193).

Tek baĢına östrojen hormonu ile yapılan replasman tedavisinin uzun süre kullanımına (10‟ yıldan fazla) bağlı olarak meme kanseri geliĢme riskinin çok düĢük olduğu, replasman tedavisinin bitiminden 5 yıl sonra ise var olan bu düĢük riskinde ortadan kalktığı rapor edilmiĢtir (194). Son yapılan bir araĢtırmaya göre östrojen-progesteron kombinasyonu hormon replasman tedavisinin sadece östrojen replasman tedavisine göre meme kanseri geliĢimi riskinin yaklaĢık olarak 2 kat daha yüksek olduğu bildirilmiĢtir (195).