1 Mayıs 2009 ve 1 Ekim 2009 tarihleri arasında, Dicle Üniversitesi Tıp fakültesi
Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine tekrarlayan gebelik kayıpları nedeniyle başvuran ( en az ardışık 2 düşük öyküsü), gebe olmayan, non-diabetik 64 hasta çalışmaya alındı. Aynı dönemde başka nedenlerle Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine başvuran, gebe olmayan, nondiabetik ve sistemik bir hastalığı olmayan 64 hasta kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubundaki hastalar, en az bir yaşayan çocuğu olan ve tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olmayan hastalardan seçildi.
Hastaların adı, soyadı, yaşı, gravida, parite, abortus ve yaşayan çocuk sayıları, abortus ayları kaydedildi. Mevcut hastalıkları ve geçirilmiş operasyonları sorgulandı. Ailede DM ve abortus öyküsü olup olmadığı sorgulandı ve kaydedildi. Tüm hastaların boy ve kiloları ölçüldü. Vücut ağırlığı (kg) / boy² (m) formülü ile body mass indexi (BMI)=vücut kitle indexi (VKİ) hesaplandı. BMI <25 arasında olanlar normal kilolu, 25-30 ( ≥25, <30) arasında olanlar fazla kilolu, ≥30 olanlar obez olarak sınıflandırıldı. Çalışma grubundaki hastalar hiç başarılı gebeliği olmayanlar ( canlı doğum öyküsü olmayan), primer habituel abortus ve en az bir canlı doğum öyküsü olanlar, sekonder habituel abortus olarak iki gruba ayırıldı.
Her iki gruptaki hastalardan, 8-12 saat açlığı takiben sabah saat 08.00 ve 10.00 arasında iki adet biyokimya tüpüne venöz kan alındı. DÜTF merkez laboratuvarı biyokimya
bölümünde C16000 kiti ile açlık glukoz ve hormon bölümünde cobas kiti ile insülin ve C- peptit değerleri çalışıldı. İnsülin direncini ölçmek için indirekt metotlardan açlık insülin uU/ml, açlık glukoz / açlık insülin ve direkt metotlardan açlık insülin(uU/ml)x açlık glukoz(mgr/dl)/405 fomülü ile HOMA-IR indexi hesaplandı. Açlık insülin düzeyi 13-18 (≥13, <18) uU/ml arasında olanlar hafif düzeyde insülin direnci, ≥18uU/ml olanlar belirgin insülin direnci olarak, HOMA-IR değeri 2-4 arasında olanlar hafif, ≥4 olanlar belirgin insülin direnci olarak gruplandırıldı. Açlık glukoz/açlık insülin düzeyi <6 olanlar insülin direnci var, ≥6 olanlarda insülin direnci yok şeklinde gruplandırıldı.
Çalışma grubundaki hastalara ayrıca diğer etyolojik sebepleri araştırmak için rutin tam kan ve biyokimya dışında tiroit hormon paneli, trombofili paneli ve otoantikorlar çalışıldı. Biyokimyasal tetkikler son düşükten en erken 6 hafta sonra yapıldı. Tüm hastalara USG bakıldı. USG ya da HSG’de anatomik patoloji tespit edilen ve tekrarlayan 2. trimester kaybı olup, servikal yetmezlik düşünülen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Karyotip analizinde yapısal ve sayısal anomali saptanan hastalar çalışmaya alınmadı. DÜTF merkez laboratuvarında,
PTZ, INR, aPTT, antitrombin 3, Protein C, Protein S, lupus antikoagülan Na-sitratlı tüplerde hemosil kiti ile, antikardiolipin IgG ve IgM Elisa yöntemi ile ve Alegra cihazında organtek kiti ile, antitiroglobulin ve antimikrozomal antikor, anti dsDNA, ANA, immün floresan (IFA) yöntemiyle biyositen kitiyle, TSH, FT3,FT4 cobas kiti ile çalışıldı. Hematoloji laboratuarında EDTA’lı tüplere alınan venöz kan, FV Leiden, protrombin ve MTHFR gen mutasyonlarının tespiti için, Reel Time PCR yöntemi ile Light cycler cihazında çalışıldı. Tüm bulgular kaydedildi.
İstatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) Windows 10.0 programı kullanıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra çoklu grupların karşılaştırmasında tek yönlü varyans analizi, ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi ve Pearson Correlation testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanıldı ve p değeri <0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Çalışma ve kontrol grubundaki hastalar, yaş, gravida, parite, abortus sayısı, yaşayan çocuk sayısı ve BMI indexi açısından karşılaştırıldı.
Tablo3. Çalışma ve kontrol grubunun demografik özelliklerine göre karşılaştırılması(* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05).
Çalışma grubu n=64 Kontrol grubu n=64 p değeri t değeri Max. Min. Ortalama Max. Min. Ortalama
Yaş 46 18 29,53 ± 6,0 42 18 30,68 ± 6,04 0,28 -1,08 Gravida 14 2 4,26 ± 2,18 12 1 3,56 ± 2,56 0,97 1,67 Parite 6 0 1,26 ± 1,61 11 1 2,44 ± 1,61 <0,001* -5,63 Abortus 8 2 3,04 ± 0,99 1 0 0,2 ± 0,4 <0,001* 21,1 Yaşayan 6 0 1,15 ± 1,44 8 1 3,09 ± 2,03 <0,001* -6,19 BMI 37 19 25,67 ± 4,33 37 17 24,85 ± 4,18 0,28 1,07
Çalışma grubunda yaş ortalaması 29,5 kontrol grubunda 30,6 olup, yaşlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Parite ortalaması çalışma grubunda 1,26 kontrol grubunda 3,32 idi ve istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu ( p<0,001). Ortalama abortus sayısı çalışma grubunda 3,04 kontrol grubunda 0,2 ( p <0,001) yine yaşayan çocuk sayısı çalışma grubunda 1,15 kontrol grubunda 3,09 ( p<0,001) olup, istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. BMI çalışma ve kontrol grubu arasında benzerdi (ort. 25,6-24,85).
Grafik 2.Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş ve BMI indexinin karşılaştırılması. BMI: Body mass index= Vücut kitle indexi
Grafik 3. Çalışma ve kontrol grubunun gravida, parite, abortus ve yaşayan sayılarının karşılaştırılması. G:Gravida, P:Parite, A:Abortus, Y:Yaşayan
Tablo 4. Çalışma ve kontrol grubunun açlık glukoz, açlık insülin, C-peptit, açlık glukoz/açlık insülin ve HOMA-IR değerleri yönünden karşılaştırılması. (* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05).
Çalışma grubu n=64 Kontrol grubu n=64
p değeri t değeri
Max. Min. Ortalama Max. Min. Ortalama
Açlık glukoz 155 82 100,84 ± 12,83 123 54 89,67 ± 15,08 <0,001* 4,51 Açlık insülin 116 1,03 15,51 ± 19,66 24,7 0,2 7,17±5,87 0,001* 4,51 C- peptit 12,7 1,4 3,0 ± 1,81 4,49 0,67 2,18±0,87 0,002* 3,24 Glukoz/insülin 108 1,51 12,24 ± 13,5 370 3,67 28,27±51,38 0,017* -2,41 HOMA-IR 39 0,73 4,16 ± 6,29 6,17 0,03 1,62±1,61 0,002* 3,13
Çalışma grubunda açlık glukoz değeri ort. 100,84 kontrol grubunda 89,67 olup, istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,001) . Çalışma grubunda açlık insülin değeri ortalaması 15,51 kontrol grubunda 7,17 ( p=0,001), yine çalışma grubunda C-peptit değeri ortalaması 3,0 kontrol grubunda 2,18 (p=0,002) olup, istatistiksel olarak anlamlı fark
bulundu. Glukoz/insülin oranı çalışma grubunda ort. 12,24 kontrol grubunda 28,27 (p=0,017), HOMA-IR değeri çalışma grubunda ort. 4,16 kontrol grubunda 1,62 ( p=0,002) olarak hesaplandı ve istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu.
Grafik 4: Çalışma ve kontrol grubu arasında açlık glukoz, açlık insülin ve C-peptit değerlerinin karşılaştırılması
Grafik 5. Çalışma ve kontrol grubunun açlık glukoz/açlık insülin ve HOMA-IR değerleri açısından karşılaştırılması. HOMA-IR: Homeostasis model assesment-insülin rezistansı Tablo 5. Çalışma ve kontrol grubunun BMI açısından karşılaştırılması
Normal kilolu BMI <25 Fazla kilolu BMI 25-30 Obez BMI≥ 30 n % n % n % Çalışma grubu 27 %42,2 27 %42,2 10 %15,6 Kontrol grubu 33 %51,6 21 %32,8 10 %15,6 Total 60 %46,9 48 %37,5 20 %15,6 p değeri 0,509 0,508 0,467
Çalışma ve kontrol gruplarında BMI indexine göre normal kilolu, fazla kilolu ve obez hasta sayısı benzerdi.
Grafik 6. Çalışma ve kontrol grubunun BMI değerlerine göre karşılaştırılması.
Tablo 6. Ailede DM öyküsü ve habituel abortus öyküsü açısından çalışma ve kontrol grubunun karşılaştırılması
Ailede DM öyküsü yok
Ailede DM öyküsü var
Ailede habituel abortus öyküsü yok
Ailede habituel abortus öyküsü var
n % n % n % n %
Çalışma grubu 36 %56,3 28 %43,8 49 %76,6 15 %23,4 Kontrol grubu 44 %68,8 20 %31,3 55 %85,9 9 %14,1
Total 80 %62,5 48 %37,5 104 %81,3 24 %18,8
p değeri 0,144 0,143 0,174 0,172
Çalışma ve kontrol grubundaki hastalar ailede DM öyküsü ve habituel abortus öyküsü açısından karşılaştırıldığında, çalışma grubunda DM öyküsü daha fazla sayıda (%43,8 - %31,3) idi ancak istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı ( p=0,143). Yine habituel abortus öyküsü çalışma grubunda fazlaydı (%23,4 - %14,1) ancak bu da istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,172).
Tablo 7. HOMA-IR değerlerine göre çalışma ve kontrol grubunun karşılaştırılması (* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05).
n % n % n % Çalışma grubu 26 %40,6 22 %34,4 16 %25,0 Kontrol grubu 48 %75,0 10 %15,6 6 %9,4 Total 74 %57,8 32 %25,0 22 %17,2 p değeri <0,001* <0,001* < 0,001*
Kontrol grubunda %75 oranında normal (HOMA-IR<2) olan HOMA-IR değerine karşılık, çalışma grubunda bu oran %40,6 idi. Hafif düzeyde insülin direnci (HOMA-IR 2-4) çalışma grubunda %34,4 kontrol grubunda %25, belirgin insülin direnci (HOMA-IR ≥ 4) oranı, çalışma grubunda %25 kontrol grubunda ise %9,4 olup, her 3 parametrede de iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p<0,05).
Tablo 8. Açlık insülin düzeyi oranlarına göre çalışma ve kontrol grubunun karşılaştırılması (* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05)
Açlık insülin <13 Açlık insülin 13-18 Açlık insülin ≥18
Çalışma grubu 44 %68,8 5 %7,8 15 %23,4
Kontrol grubu 56 %87,5 3 %4,7 5 %7,8
Total 100 %78,1 8 %6,3 20 %15,6
p değeri 0,031* 0,028* 0,009*
Açlık insülin düzeyine göre çalışma ve kontrol grubu karşılaştırıldığında, kontrol
grubundaki %87,5 olan normal insülin düzeyine (Açlık insülin <13) karşılık çalışma grubunda bu oran %68,8 olarak belirlendi. Hafif insülin direnci (Açlık insülin 13-18), çalışma grubunda %7,8 kontrol grubunda %4,7 idi. Belirgin insülin direnci (Açlık insülin ≥18) çalışma
grubunda %23,4, kontrol grubunda ise %7,8 tespit edildi ve 3 değerde de iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı ( p<0,05 ).
Tablo 9. Açlık glukoz/açlık insülin oranlarına göre çalışma ve kontrol gruplarının karşılaştırılması (* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05).
Açlık glukoz/açlık insülin≥6 Açlık glukoz/açlık insülin<6 n % n %
Çalışma grubu 48 %75 16 %25
Kontrol grubu 57 %89,1 7 %10,9
Total 105 %82 23 %18
Açlık glukoz/açlık insülin oranına göre çalışma ve kontrol grubu karşılaştırıldığında, çalışma grubunda %25 hastada insülin direnci (açlık insülin<6) tespit edilirken, kontrol grubunda bu oran %7 idi ve istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p=0,038).
Tablo 10.Açlık glukoz/açlık insülin oranına ile ailede DM öyküsü ilişkisinin karşılaştırılması. (* işaretli değerler istatistiksel olarak anlamlıdır p<0.05).
Tablo
11. Açlık
glukoz/açlık insülin oranları ile ailede habituel abortus ilşkisinin araştırılması
Glukoz/insülin<6 Glukoz/insülin≥6
n % n %
Ailede abortus öyküsü yok 19 %18,3 85 %81,7 Ailede abortus öyküsü var 4 %16, 7 20 %83,3
p değeri 0,85 0,85
Ailede DM öyküsü olan hastaların %29,2’nde insülin direncini gösteren glukoz/insülin oranı<6 iken, ailede DM öyküsü olmayan hastalarda bu oran %11,3’dü ve istatistiksel olarak
Glukoz/insülin<6 Glukoz/insülin>6
n % n %
Ailede DM öyküsü yok 9 %11,3 71 %88,8
Ailede DM öyküsü var 14 %29,2 34 % 70,8
anlamlı fark saptandı (p=0,011). Ailesinde abortus öyküsü olan hastaların %16,7’nde, abortus öyküsü olmayan hastaların %18,3’nde bu oran <6 idi ve istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
Tablo 12. Abort sayısı ile açlık glukoz/ açlık insülin oranlarının karşılaştırılması
Glukoz/insülin<6 Glukoz/insülin≥6 Total n % n %
Abort sayısı 2-3 19 %17,4 90 %82,6 109
Abort sayısı ≥4 4 %21,1 15 %78,9 19
Total 23 %18 105 %78,9 128
p değeri 0,7 0,7
Abort sayısı 2-3 olan grupta %17,4 oranında glukoz/insülin oranı <6 iken, abort sayısı ≥4 olanlarda bu oran %21,1’di. Abortus sayısı fazla olanlarda insülin direnci oranı daha fazlaydı ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Pearson correlation testi ile yaş ve insülin direnci arasındaki ilişki karşılaştırıldı. Yaş ile açlık insülin düzeyi arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı ( p=0,664). Yaş ve açlık glukoz/ açlık insülin ilişkisi ( p değeri 0,051), yaş ve HOMA-IR ilişkisi ( p=0,71) araştırıldı ancak istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı.
BMI indexi ile insülin direnci ilişkisi araştırıldı. BMI- açlık insülin düzeyi ( p=0,28) ilişkisi, BMI- glukoz/insülin (p=0,32) ve BMI-HOMA-IR ilişkisi ( p=0,28) araştırıldı. Anlamlı bir bağlantı bulunamadı.
Primer habituel abortus n=30
Sekonder habituel abortus n=34
p değeri t değeri
Açlık insülin 14,6 ± 20,37 16,2 ± 19,28 0,75 -0,31 Glukoz/insülin 14,2 ± 18,86 10,5 ± 5,34 0,27 1,09
HOMA-IR 3,7 ± 5,7 4,5 ± 6,84 0,64 -0,46
Primer habituel abortuslu hastalarla, sekonder habituel abortuslu hastalar insülin direnci açısından karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p<0,05).
Habituel abortus grubu, başka etyolojik faktörler açısından da değerlendirildi.
Tablo 14. Çalışma grubundaki diğer parametrelerin analizi
Minumum Maximum Ortalama Std. Deviasyon
Hct. 29 45 38,2 3,67 Hgb. 10 16 13,1 1,5 Wbc. 4 11 7,4 1,56 Plt. 180000 398000 255000 48,66 PTZ 10 14 11,9 1,04 INR 0,8 1,35 0,98 0,11 aPTT 27 38,1 32,01 2,94 Antitrombin 3 39 134 97,21 17,4
Protein C 71 161 111,5 19,7
Protein S 38 123 82,6 15,7
Lac screen/lac confirm 0,04 27.11 1,49 3,25
TSH 0,52 18,1 2,63 2,52
Ft3 0,21 0,51 0,33 0,2
Ft4 0,7 11,03 1,43 1,23
Çalışma grubundaki hastalarda en düşük hct. 29, hgb. 10 olup, hiçbir hastada ciddi bir anemi tablosu yoktu. En düşük trombosit değeri 180000 idi ve trombositopenili hasta
izlenmedi. PTZ, INR ve aPTT değerleri, bütün hastalarda normal sınırlar içindeydi. 8 hastada antitrombin 3 düzeyi laboratuarımız için alt sınır olan 84’ün altındaydı ve en düşük değer 39’du. Hiçbir hastada protein C eksikliği saptanmadı. 7 hastada protein S eksikliği saptandı (<64). 1 hastada antitrombin 3 ve protein S eksikliği vardı. 2 hastada LAC yüksekliği (LAC Screen/LAC Confirm >1,3) mevcuttu. 6 hastada hipotiroidi ( 3’ü hafif, 3’ü belirgin) tespit edildi.
Tablo 15. Çalışma grubundaki hastalarda otoantikor parametreleri
Negatif Pozitif n % n % Antikardiolipin IgG 59 %92,18 5 %7,8 Antikardilipin IgM 62 %96,87 2 %3,12 Anti dsDNA 64 %100 0 %0 ANA 56 %87.5 8 %12,5
Antimikrozomal antikor 36 %56,25 28 %43,75
Antitiroglobulin 48 %75 18 %25
Çalışma grubundaki hastalardan sadece 5 tanesinde antikardilipin IgG, 2 tanesinde IgM (+) tespit edildi. Hiçbir hastada her ikisi (+) değildi. Hiçbir hastada anti dsDNA (+)’liği saptanmadı. 8 hastada (%12,5) ANA(+)’liği mevcuttu. %43,75 oranında antimikrozomal antikor, %25 oranında antitiroglobulin (+) bulundu. 10 hastada iki tiroid otoantikoru da (+) bulundu.
Tablo 16. Çalışma grubundaki hastalarda trombofili gen mutasyonları sonuçları
Negatif Heterozigot (+) Homozigot (+)
n % n % n % FV Leiden mut. 62 %96,87 2 %3,12 0 %0
FII mut. 62 %96,87 2 %3,12 0 %0
MTHFR C677T 36 %56,25 26 %40,62 2 %3,12 MTHFR A1298C 19 %29,68 43 %67,18 2 %3,12
64 tane tekrarlayan düşükleri olan hastadan sadece 2 hastada FV Leiden ve yine 2 hastada FII mutasyonu heterozigot (+) saptandı. 26 hastada (%40,62) MTHFR C677T, 43 hastada (%67,18) MTHFR A1298C heterozigot (+) tespit edildi. 2 hastada homozigot
MTHFR C677T mutasyonu, yine 2 hastada MTHFR A1298C homozigot (+) tespit edildi. 16 hastada her iki MTHFR geni heterozigot (+) saptandı. Toplamda MTHFR C677T %43,75 MTHFR A1298C %70,31 hastada (+) saptandı.
TARTIŞMA:
Tekrarlayan gebelik kayıpları, etyolojsinde birçok faktörün rol oynadığı, çoğu zaman multifaktöriyel sebeplerin bulunduğu ve %40-50 oranında nedenin tespit edilemediği önemli jinekolojik problemlerden biridir (3). Çalışmamızda tekrarlayan gebelik kaybı olgularında insülin direnci araştırıldı. Bununla birlikte multifaktöryel sebeplerin etyolojide rol
oynayabileceği düşünülerek trombofili, otoimmünite ve endokrin sebeplere yönelik parametreler çalışıldı.
İnsülin rezistansının değerlendirilmesinde gold standart klamp tekniğidir. Ancak bu teknik çoğu klinisyen için oldukça ayrıntı gerektiren, zaman alan ve komplex bir yöntemdir. Açlık glukoz/açlık insülin oranı, insülin rezistansı için tamamen sensitif bir yöntem olarak
tanımlanmıştır. Bunun yanında HOMA yönteminin klamp tekniği ile korele olduğu rapor edilmiştir. Bu yöntem klinik pratikte insülin rezistansının değerlendirilmesi için iyi bir seçenek sağlar. Günümüzde yapılan çalışmalarda insülin rezistansının kantitatif
değerlendirilmesinde oldukça güvenli olan açlık glukoz/açlık insülin ve HOMA-IR indexi kullanılmaktadır. (9). Biz çalışmamızda, insülin direncinin araştırılmasında hasta ve hekim için yapılması kolay ve özel ekipman gerektirmeyen açlık insülin, açlık glukoz/açlık insülin ve HOMA değerlerini kullandık.
Literatürde insülin direncinin tekrarlayan gebelik kayıplarıyla ilişkili olduğunu belirten yayınların yanı sıra tersini savunan çalışmalar da mevcuttur. Craig ve arkadaşlarının habituel abortus ve insülin direnci ilişkisi ile ilgili yaptıkları çalışmada, 74 habituel abortus öyküsü olan, non-diabetik, gebe olmayan hasta grubu ve yine 74 fertil, non-diabetik, gebe olmayan ve en az bir canlı doğum öyküsü olan kontrol grubu karşılaştırılmış. Çalışma grubundaki 74
hastanın 20’nde (%27,0), kontrol grubundaki 74 hastanın 7’nde (%9,5) insülin resistansı saptanmış (açlık insülin≥20) . Her iki grupta, yaş, BMI ve etnik köken benzer bulunmuş(8). Çalışmamızda, habituel abortus ve kontrol grubu arasında yaş ve BMI indexleri benzer bulundu. İki grup arasında açlık glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklıydı (ort. 100,84 ± 12,83 - 89,67 ± 15,08 p<0,001). Açlık insülin (ort.15,57 ± 19,66 - 7,17±5,87 (p=0,01) ve C-peptit düzeyi (3,0 ± 1,81 - 2,18 ± 0,87 p=0,02) iki grup arasında anlamlı farklı bulundu. Yine açlık glukoz/açlık insülin oranları (ort. 12,24 ± 13,5 – 28,27±51,38 p=0,017) çalışma grubunda anlamlı olarak daha düşük bulundu. HOMA-IR indexi (ort. 4,16± 6,29 -1,62±1,61 p=0,02) çalışma grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Çalışmamızda çalışma grubundaki 64 hastanın 13’nde (%20,31), kontrol grubunda sadece 3 hastada (%4,6) açlık insülin düzeyi ≥20 bulundu. Çalışmamızda açlık insülin düzeyi ≥18 belirgin insülin direnci,13-18 hafif insülin direnci olarak belirlendi.
Diejomaoh ve arkadaşlarının etyoloji bilinmeyen, gebe olmayan habituel abortuslu 35 hasta ile gebe olmayan, habituel abortus öyküsü olmayan fertil 30 kontrol grubunu
karşılaştırdıkları çalışmalarında, 2 grup arasında yaş, BMI ve etnik köken benzer bulunmuş. Parite ve abort sayılarında iki grup arasında anlamlı fark tespit edilmiş. Açlık glukoz ve açlık insülin düzeyleri benzer bulunmuş.Açlıkglukoz/açlık insülin ve HOMA-IR değerlerine göre insülin resistansında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamış (9). Çalışmamızda da iki grup arasında parite (1,26 ± 1,61 - 2,44 ± 1,61 p değeri<0,001) ve abort sayısı (3,04 ± 0,99 - 0,2 ± 0,4 p değeri <0,001) anlamlı farklıydı. Ancak, açlık glukoz, açlık insülin, açlık glukoz/açlık insülin oranları ve HOMA-IR indexi iki grup arasında anlamlı farklıydı. Kontrol grubuna oranla habituel abortus grubunda istatistiksel olarak anlamlı oranda insülin direnci tespit edildi.
İnsülin direnci birçok metabolik durumla ilşkilidir. Bunlar, androjen fazlalığı, glukoz intoleransı, dolaşımda artmış PA-I ve intravasküler fibrinolizisin inhibisyonudur. PCOS’lu hastaların %40’nda insülin resistansı vardır. PCOS’lu hastaların, infertilite ve menstrüel düzensizlik gibi birçok reprodüktif problemleri vardır. PCOS gebelik kayıplarıyla ilişkilidir. Ancak son zamanlarda gebelik kayıplarının, insülin rezistansıyla ilişkisi gösterilmiştir (8). Tian ve arkadaşları infertilite tedavisi sonrası ilk gebeliği gerçekleşen 107 hastayı, HOMA-IR indexi kullanarak, insülin direnci olan ve olmayan şeklinde iki gruba ayırmış. İnsülin direnci olan grupta istatistiksel olarak anlamlı oranda (%17,8) gebelik kaybı tespit
edilmiş. PCOS ve obezite açısından anlamlı fark bulunmamış. İnsülin rezistansının bağımsız bir risk faktörü olduğu, obezite ve PCOS’taki artmış gebelik kaybı oranının insülin
rezistansına bağlı olduğu bildirilmiş (10). Çalışmamızda hastalarda PCOS araştırılmadı ancak gebelik kaybı ile obezite arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Çalışmamızda da insülin direnci tekrarlayan gebelik kayıplarıyla ilişkili bulundu.
Literatürde insülin duyarlaştırıcı ilaç olan metforminin, tekrarlayan gebelik kayıplarını önlediği yönünde birçok çalışma vardır. Gebelik kategorisi B olan metforminin gebelikte kullanımıyla ilgili yayınlar vardır. Zolghadri ve arkadaşları tekrarlayan düşük öyküsü ( 3 sbontan düşük) olan 164 hasta ile en az 2 term gebelik öyküsü olan 74 kontrol grubunu karşılaştırmışlar. Çalışma grubundaki 29 hastaya karşılık kontrol grubunda sadece 4 hastada anormal glukoz toleransı tespit edilmiş. Bu hastalara metformin ve plasebo verilmiş. PCOS’u olmayan bu hastalarda, plaseboya oranla metformin tedavisi verilen grupta, düşük oranları anlamlı oranda ( %15 - %55) azalmış (11).
Glueck ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, gebe PCOS’lu hastaların %44’nde ilk trimester gebelik kaybının oluştuğu saptanmış. Takip eden çalışmalarda, PCOS’lu kadınların gebe kalmadan önce metformin ile tedavisinin gebelik kayıplarını azalttığı rapor edilmiş(12). Thatcher ve arkadaşları tarafından 188 PCOS’lu hastanın 237 gebeliği takip edilmiş ve 124’üne konsepsiyon öncesi metformin verilmiş. Metforminin sbontan düşük oranını azalttığı, konjenital anomali oranını arttırmadığı rapor edilmiş (13).
Jakubowicz ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, PCOS tanısı olan 65 hastaya gebelikleri sırasında metformin tedavisi, 31 hastaya ise hiçbir tedavi verilmemiş. Metformin alan grupta düşük oranı %8,8 iken, diğer grupta bu oran 41,9 olarak bulunmuş ve istatistiksel olarak anlamlı fark (p=0,001) tespit edilmiş(14).
Çalışmamızda hasta grubuna metformin tedavisi verilmedi ancak hasta grubunda insülin rezistansı oranı anlamlı olarak fazla olduğu için, bu hastaların metformin ile tedavisinin abortus oranlarını azaltacağı kanısındayız. Çünkü literatürdeki birçok yayında metformin tedavisinin abortus oranını anlamlı düzeyde azalttığı rapor edilmiştir.
İnsülin rezistansının sebeplerinden biri olarak görülen obezitenin, tekrarlayan düşüklere yol açtığı bazı yayınlarda belirtilmiş, bazı yayınlarda ise obezitedeki artan düşük oranının insülin rezistansına bağlı olduğu, tek başına obezitenin düşük oranını arttırmadığı bildirilmiş.
Winter ve ark, ART ile gebe kalan 1196 olgu ile yaptıkları çalışmada normal kilolu ve obez olgular arasında erken gebelik kaybı oranlarını benzer olarak bulmuşlar (82). Nardo ve arkadaşları 344 tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadında yaptıkları araştırmada LH düzeyinin ve BMI’nin gebelik sonuçlarıyla ilişkisinin istatistiksel olarak anlamlı olmadığı sonucuna varmışlar(83). Çalışmamızda da BMI’nde çalışma ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık yoktu. Tekrarlayan düşüklerin obeziteye değil insülin direncine bağlı olduğunu düşünmekteyiz. Çünkü zayıf hastalarda da insülin direnci tespit edildi.
Bellver ve arkadaşları ovum donasyonu yaptıkları 712 hastayı zayıf (BMI<20), normal kilolu (BMI 20-25), fazla kilolu(BMI 25-30) ve obez (BMI>30) şeklinde 4 gruba ayırmışlar. Abortus oranlarında obez (%38,1), normal kilolu (%13,3) ve fazla kilolu (%15,5) gruplar arasında anlamlı fark bulunmuş(84).
Fedorcsak ve arkadaşları IVF ve ICSI yaptıkları 383 hastayı obez (BMI>25) ve zayıf (BMI<25) olarak iki gruba ayırmışlar. Obez grubunda daha az sayıda oosit toplandığı ve oluşan gebeliklerde ilk 6 haftada zayıf gruba oranla gebelik kaybının daha fazla (%22 - %12) olduğunu bildirmişler(85). Çalışmamızda BMI ve insülin direnci ilişkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Bu, grubumuzda obez hasta sayısının az olmasından (%15,6)
kaynaklanıyor olabilir. Yine çalışma grubumuzdaki hastalar, infertilite tedavisi gören hastalar olmayıp, sbontan gebe kalan ve tekrarlayan gebelik kayıpları olan kişilerden oluşmaktadır. Metwally ve arkadaşlarının 491 hastanın 844 gebeliğini takip ettikleri çalışmalarında, BMI’nde hafif bir artışın düşük riskini artırmadığı, ancak obez ve fazla kilolu grupta sonraki gebeliklerinde anlamlı oranda düşük riskinin arttığı bildirilmiş (86).
Literatürde tekrarlayan gebelik kaybı ve trombofili ilşkisini araştıran çok sayıda yayın mevcuttur. Çalışmamızda, hasta grubunda trombofiliye yöneklik FV leiden, FII(protromin G20210),MTHFR C6777, MTHFR A1298C, AT3, Protein C ve protein S parametreleri çalışıldı. Glueck ve arkadaşları en az bir düşüğü olan 92 kadın ve hiç düşüğü olmayan 380 kontrol grubunu karşılaştırmışlar. FV Leiden mutasyonu, çalışma grubunda 12 hastada