T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI
TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI OLAN
OLGULARDA İNSÜLİN DİRENCİNİN
ARAŞTIRILMASI
(UZMANLIK TEZİ)
TEZ DANIŞMANI: YRD. DOÇ. DR. MEHMET SIDDIK EVSEN
DR. NAZAN ÇELİK
DİYARBAKIR
İÇİNDEKİLER
1.
KISALTMALAR ……… 2
2.
ÖNSÖZ ……… 5
3.
ÖZET ………... 6
4.
SUMMARY ……….... 7
5. GİRİŞ VE AMAÇ ……….... 8
6.
GENEL BİLGİLER ………... 10
7.
MATERYAL VE METOD …………...………. 40
8.
BULGULAR ….………... 42
9.
TARTIŞMA .………. 56
10. SONUÇ……… 61
11.
KAYNAKLAR ……… 62
KISALTMALAR
hCG: Human koryonik gonodotropin DES: Dietilstilbestrol
PCOS: Polikistik Over Sendromu FV: Faktör 5
MTHFR: Metilentetrahidroflat redüktaz APAS: Antifosfolipit Antikor Sendromu Β2G1: Beta 2 glikoprotein 1
OD: Otozomal dominant USG: Ultrasonografi HSG: Histerosalpingografi L/S: Laparoskopi
TVUSG: Transvaginal ultrasonografi DM: Diabetes mellitus
LFD: Luteal faz defekti
PAI: Plasminojen aktivatör inhibitör LH: Luteinizan hormon
DVT: Derin ven trombozu
APCR: Aktive protein C rezistansı CMV: Sitomegalovirüs
HSV: Herpes simplex virüsü
BV: Bakteriyel vaginozis ANA: Antinükleer antikor aPL: Antifosfolipit antikor
IUGR: İntrauterin gelişme geriliği Ig: immünglobulin
IVIG: İntravenöz immünglobulin
MHC: Major histokompotibilite kompleks HLA: Human lökosit antijen
TLX: Trofoblastik-lenfosit cross-reaktif antijen NK: Naturel killer
FSH: Folliküler stimulan hormon TH: T helper
aPTT: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı PGT: Preimplantasyon genetik tanı
DMAH: Düşük moleküler ağırlıklı heparin IGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü RTK: Reseptör tirozin kinaz
NEFA: Esterleşmemiş yağ asidi
HDL: Yüksek moleküler ağırlıklı lipoprotein OGTT: Oral glukoz tolerans testi
İV: İntravenöz
HOMA-IR: Homeostazis model assesment-insülin rezistansı CIGMA: Glukozun sürekli infüzyon modeli
HECT: Hiperinsülinemik öglisemik klemp tekniği GDR: Glukoz kullanım hızı
BMI: Body mass indeksi VKİ: Vücut kitle indeksi PTZ: Protrombin zamanı IFA: Immünfloresan antikor TSH: Tiroid stimülan hormon FT3-4: Serbest tiroid hormonu 3-4 PCR: Polimeraz zincir reaksiyonu HCT: Hemotokrit
HGB: Hemoglobin PLT: Platelet
WBC: White blood cell DNA: Deoksiribonükleik asit LAC: Lupus antikoagülan
ART: Asiste reprodüktif teknoloji
Tekrarlayan gebelik kayıpları, hasta ve hekim için can sıkıcı olan, etyolojisinde birçok faktörün suçlandığı, bununla birlikte yaklaşık yarısında sebebin bulunamadığı, tanı ve tedaviye yönelik çalışmaların hala devam ettiği önemli problemlerden biridir. Biz bu çalışmada, tekrarlayan gebelik kayıpları olan olgularda, etyolojiye yönelik olarak insülin direncini araştırdık.
Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden sürekli yararlandığım değerli hocalarım Prof. Dr. Umur Kuyumcuoğlu, Prof. Dr. Talip Gül, Doç. Dr. Ahmet Yalınkaya, Yrd. Doç. Dr. Nurten Akdeniz, Yrd. Doç. Dr. Mahmut Erdemoğlu, Yrd. Doç. Dr. Ahmet Kale ve tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Mehmet Sıdık Evsen’e ayrı ayrı teşekkür ederim. Ayrıca tüm asistan ve çalışma arkadaşlarıma, tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen hemşire Bahar Yıldızhan’a, tezimin istatistik çalışmalarını yapan Doç. Dr. Günay Saka’ya ve emeği geçen herkese teşekkür ederim.
AMAÇ: Tekrarlayan gebelik kaybı olgularında insülin direncini araştırmak KURGU: Tek merkezli, vaka- kontrollü, prospektif çalışma
MATERYAL VE METOD: : Bu çalışma, 1 Mayıs 2009 ve 1 Ekim 2009 tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine başvuran 20 haftanın altında en az ardışık 2 düşük öyküsü olan, gebe olmayan, non-diabetik 64 hasta grubu ve tekrarlayan düşük öyküsü olmayan, gebe olmayan, non-diabetik ve en az bir yaşayan çocuğu olan 64 kontrol grubu ile yapılmıştır. İki grup yaş, gravida, parite, abortus, yaşayan sayısı ve BMI indeksi açısından karşılaştırıldı. İnsülin direncini değerlendirmek için de açlık glukoz, açlık insülin, C-peptit, açlık glukoz/açlık insülin ve HOMA-IR değerleri açısından karşılaştırıldı.
BULGULAR: Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş ve BMI indexi açısından anlamlı fark yoktu (p>0,05). Abortus sayısı çalışma grubunda ort. 3,04 kontrol grubunda 0,2 (p<0,001), parite çalışma grubunda ort. 1,26 kontrol grubunda 3,32 (p<0,001), yaşayan çocuk sayısı çalışma grubunda ort. 1,15 kontrol grubunda 3,09 (p<0,001) olup, istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Çalışma grubunda açlık glukoz değeri ort. 100,84, kontrol grubunda 89,67 (p<0,001) açlık insülin değeri çalışma grubunda ort. 15,51 kontrol grubunda 7,17 ( p=0,001), çalışma grubunda C-peptit ort. 3,0 kontrol grubunda 2,18 (p=0,002) olup, istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. Glukoz/insülin oranı çalışma grubunda ort. 12,24 kontrol grubunda 28,27 (p=0,017), HOMA-IR değeri çalışma grubunda ort. 4,16 kontrol grubunda 1,62 (p=0,002) olarak hesaplandı ve istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi.
SONUÇ: Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında tekrarlayan gebelik kaybı olan olgularda istatistiksel olarak anlamlı oranda insülin direnci vardır.
SUMMARY
OBJECTİVE: To investigate insulin resistance in patients with recurrent pregnancy loss.
DESİGN: Single center, case-controlled, prospective study.
SUBJECTS AND METHODS: This study was performed with 64 patients group; before 20 weeks gestation at least 2 consecutive miscarriages, non-pregnant, non-diabetic and 64 control group; without history of recurrent miscarriages, non-pregnant, non-diabetic and at least one child living who has admitted to the Obstetrics and Gynecology Clinic of Dicle University Medical Faculty between 1st May 2009 and 1st October 2009. Both group were compared according to age, gravida, parity, number abortus, number living child and BMI index. Both groups were compared with fasting glucose, fasting insülin, C-peptit, fasting glucose/fasting insulin and HOMA-IR values to asses insulin resistance.
RESULTS: There was no significant difference with respect to age and BMI index between the study and control patients (p>0,005). Number of abortions in the study group mean. 3,04 in the control group 0.2 (p <0.001), mean parity in the study group 1,26 in the control group 3.32 (p<0.001), number of children living in the study group mean. 1,15 in the control group 3.09 (p <0.001) and statistically significant differences were detected. In the study group mean fasting glucose value.100,84 in the control group 89.67 (p <0.001), mean fasting insulin value in the study group15,51 in the control group 7.17 (p = 0.001), in the study group mean C-peptide.3,0 in the control group 2.18 (p = 0.002) and statistically significant
difference found. Glucose / insulin ratio in the study group mean.12,24 in the control group 28.27 (p = 0.017), HOMA-IR value in the study group mean. 4,16 in the control group 1,62 (p = 0.002) was calculated and statistically significant differences were detected.
CONCLUSİON: Compared with the control group, in patients with recurrent pregnancy loss insulin resistance is statistically significant.
Key words: Recurrent miscarriage, ethiology, insulin resistance
GİRİŞ VE AMAÇ
Spontan gebelik kaybı gebeliğin en sık görülen komplikasyonudur. İnsan gebeliklerinin yaklaşık %70’i canlılık kazanamaz ve tahminen %50’si geciken ilk menstruasyondan önce kaybedilir. Klinik olarak fark edilen gebeliklerin de %15’i 20 haftadan önce kayıpla
sonuçlanır.(1). Erken gebelik kaybı doktor ve hasta için moral bozucu ve korkuya neden olan bir olaydır. Plazma veya idrarda günlük hCG monitorizasyonu ile tüm gebeliklerin %39’unun implantasyon sonrası kaybedildiği gösterilmiştir (2).
Tekrarlayan gebelik kayıpları, kadınların %1-2’ini etkileyen, etyolojisinde birçok faktörün suçlandığı, bununla birlikte %40-50 oranında sebebin bulunamadığı önemli jinekolojik problemlerden biridir . Tekrarlayan gebelik kayıpları, birbirini takip eden 3 ya da daha fazla gebeliğin 20 haftadan önce, 500 gr fetal ağırlığa ulaşmadan kendiliğinden sonlanmasıdır. Ektopik ve molar gebelikler bu gruba alınmazlar(2,3).Tüm gebeliklerin abortus ile sonlanması primer, gebeliğin bir kez başarılı olarak sonlanmasından sonra tekrarlayan abortuslar olması ise sekonder olarak adlandırılır (4).
Matematiksel olarak 3 düşüğün ardarda olma ihtimali %0,34’dür. Beklenene göre tekrarlayan gebelik kaybı insidansının daha fazla olması nedeniyle, bu çiftlerin bir kısmında gebeliklerini kaybetmenin belli sürekli bir nedeni vardır. Tedavi edilebilen olası faktörlerin dikkatli incelemesinin yapılması gereklidir. Hemen tüm klinisyenler 3 kez düşük yapmış kişilerde çiftlerin tanısal araştırmasının yapılması konusunda aynı düşüncededirler. Bununla birlikte kimi klinisyenler (yaklaşık %50), aynı nedenin bulunabileceğinden dolayı 2 gebelik kaybı halinde de araştırma yapılmasından yanadırlar . Bir başka düşünce de, 2 kez gebelik kaybı olan bir çiftin testler yapılmadan 3. bir travma ile karşılaştırılmamasıdır. Buna karşılık, bu çiftlerin çoğunluğu (%80), stresli ve pahalı bir araştırmaya gitmeden sağlıklı bir gebelik elde edebilmektedir(5,6).
Verilen belli bir insülin miktarına karşı, alınan normal glukoz cevabının azalması şeklinde tanımlanan insülin direncinin tekrarlayan gebelik kayıplarıyla ilişkisi bazı yayınlarda
araştırılmıştır(7-10). İnsülin duyarlaştırıcı ajan olan metforminin tekrarlayan gebelik kayıpları olan olgularda düşük riskini azalttığına dair yayınlar, bu olgularda insülin direncinin
etyolojide önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir (11- 16). Kronik anovulasyon veya oligoovulasyon, hiperandrojenizm, menstrüel düzensizlikler, obezite ve insülin direnci(%40) ile karakterize olan polikistik over sendromu (PCOS) %21-56 oranında tekrarlayan gebelik kayıplarıyla ilişkilendirilmiştir (8).
Bu çalışmanın amacı; tekrarlayan gebelik kaybı olgularında tedavi edilebilir bir durum olan insülin direncini araştırmak ve etyolojisi büyük oranda (%40-50) bilinmeyen bu olguların tanı ve tedavisine katkı sağlamaktır.
,
ABORTUSLAR
Spontan abortus, son menstrüel periyodun ilk günü temel alınarak 20. gebelik
haftasından önce, 500 gramdan daha az embriyo veya fetüs ve eklerinin tamamının ya da bir kısmının, mekanik ya da farmakolojik bir girişim olmaksızın uterus kavitesi dışına atılması olayına denilmektedir (17). Spontan abortus sık gözlenen bir durumdur. Son menstrüasyon tarihinden itibaren, klinik olarak tespit edilen gebeliklerin %15’i abortusla sonuçlanır. Gebelik kayıplarının çoğunluğu klinik olarak tanımlanamaz(1).
Erken gebelik kayıplarının birçoğunda olay beklenen adetten önce ya da adet sırasında olduğu için annenin fark etmesi mümkün olmaz. Fark edilen gebeliklerin de %15-20 kadarı spontan abortus ya da ektopik gebelik gibi tanılarla kaybedilir. Gebelik isteyen çiftlerin yaklaşık %5’i 2 ardışık gebelik kaybı yaşarken, 3 ya da daha fazla kayıp yaşayan ailelerin oranı %1 civarındadır(2). Wilcox ve arkadaşları tarafından 1988 yılında yapılan 221 kadının toplam 707 menstrüel siklus boyunca izlemi sonucunda; toplam 198 gebelik elde edilmiş, bunlardan 43’ü (%22) mens zamanından önce kaybedilmiş, 20 gebelik ise (%10) klinik olarak saptanan kayıplarla sonlanmıştır. Bu çalışmada tekrarlayan gebelik kaybı %3-5 olarak
bulunmuştur (18).
Gebelik kaybı riskini önceki obstetrik öykü etkilemektedir. Her düşük, bir sonraki gebeliğin de düşükle sonlanma olasılığını artırmaktadır. Bir spontan düşük sonrası başka bir spontan düşük olma riski %15 civarındadır. Ancak eğer iki spontan düşük olduysa bu risk %25’e çıkmaktadır. Üç düşük sonrasında tekrar bir gebelik kaybı olma riski %30-45 olarak hesaplanmıştır (19).
Düşük yapma riskinin ilerleyen maternal ve paternal yaşla birlikte arttığı gösterilmiştir (Tablo 2). Ancak tekrarlayan gebelik kayıpları açısından rekürrens riski, genç ve ileri yaş bayanlarda farklılık göstermemektedir (2).
Maternal yaş Düşük hızı (%) Paternal yaş Düşük hızı (%) <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 12.2 14.3 13.7 15.5 18.7 25.5 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 12.0 11.8 15.7 13.1 15.8 19.5 ABORTUSLARDA SINIFLAMA:
Abortuslar oluş zamanlarına göre 3 gruba ayrılır.
1)Belirlenemeyen (subklinik) abortus: Henüz klinik ya da görüntüleme teknikleriyle gebelik tanısı yokken sadece gebelik testinin pozitif olduğu durumlarda oluşan abortuslar bu gruba girer. Bu aşamadaki kayıpların birçoğu gamet bozukluğuna bağlıdır (2).
2)Erken abortuslar:12. Gebelik haftasının sonuna kadar olan abortuslar bu gruba girer. Abortusların %80’inden fazlası 12 hafta içinde olur ve bu oran bundan sonra hızla düşer. Bu erken abortusların en azından yarısına kromozomal anomaliler neden olur (17).
3)Geç abortuslar: 13-20. haftalar arasında oluşan abortuslar.
Gebelik kayıpları, preembriyonik (<5 hafta), embriyonik (5–10 hafta) ve fetal (>10 hafta) kayıp şeklinde de sınıflandırılabilir (20).
Oluş şekillerine göre abortuslar 2 gruba ayrılır.
1)Spontan abortus: 20. gebelik haftasından önce herhangi bir mekanik ya da farmakolojik girişim olmaksızın kendiliğinden oluşan abortuslar.
2) İndüklenmiş abortuslar: Mekanik ya da farmakolojik girişimle oluşan abortuslar bu gruba girer. İndüklenmiş abortuslar 2 gruba ayrılır.
a)Terapotik abortuslar: Tıbbi endikasyonlar nedeniyle ( Maternal sistemik bir hastalık veya fetal anomali) gerçekleştirilen abortuslar.
b)İstemli abortuslar: Anne ve bebek açısından hiçbir tıbbi sorun yokken istenmeyen bir gebeliğin sonlandırılmasıdır. 10. gebelik haftasına kadar istenmeyen gebelikler yasal olarak sonlandırılabilir.
Abortuslar sonlanma şekillerine göre 2 gruba ayrılır.
1)Komplet abortus: Fetüs ve eklerinin tamamının uterin kavite dışına atılmasıdır.
2)İnkomplet abortus: Fetüs ve eklerinin tamamının atılamadığı, bir kısmının uterin kavite içinde kaldığı abortuslar. Uterin kavite içinde kalan yapılar küretajla çıkarılmalıdır.10 haftalık gebelikten önce plasenta ve fetüs genellikle birlikte atılır ancak daha sonra bunlar çoğunlukla ayrı olarak atılır (17).
Abortuslar klinik şekillerine göre de 5 gruba ayrılır.
1)Abortus imminens: 20. Gebelik haftasından önce vaginal kanama olmasıdır. Tüm
gebeliklerin yaklaşık %30-40’nda görülür. Kanama çoğunlukla az miktardadır ve alt batında hafif ya da kramp tarzında bir ağrıyla birlikte olabilir. Bu hastaların ayırıcı tanısında vaginal kanama yapan diğer durumlar ekarte edilmelidir. Fizik muayenede karın genellikle hassas değildir ve servix kapalıdır. Hastaların çoğunda kanama 8-10. Gebelik haftasında olsa da gerçek kayıp sıklıkla 8. Gebelik haftasından önce olur. Hastaların sadece %3.2 ‘nde gebelik kaybı 8. haftadan sonra olur (1). 7 haftalık gebelikte fetal kardiak aktiviteyle birlikte fetal pole görülebilir. Gestasyonel kese izlendiğinde ileride hastaların %11.5’ nde gebelik kaybı oluşur. Eğer yolk sac varsa bu kayıp oranı %8.5, 5 mm’lik embriyo varsa kayıp oranı %7.2, 6-10 mm arasında embriyo varsa kayıp oranı %3.2, embriyo 10 mm ise kayıp oranı sadece %0.5’dir. 14 haftalık gestasyondan sonra kayıp oranı yaklaşık %2’ dir. Görünür bir yolk sac olmadan ortalama kese çapının 13 mm veya daha fazla olması veya embriyo olmadan ortalama kese çapının 17 mm’den fazla olması tüm olgularda nonviabiliteyi gösterir (21).
Abortus imminens olgularına izlem şeklinde yaklaşılır. Şayet kanama hafif ve ağrı yoksa gebeliğin devam edeceği düşünülmelidir. Kanaması olan gebeliklerin %50’den fazlası devam eder. Kanama 10. gebelik haftasında ise %90, şayet 13. gebelik haftasında ise %99 olasılıkla gebelik devam eder (5).
2)Abortus insipiens (kaçınılmaz düşük): Abortus imminens semptomları olan gebede internal servikal osun dilate olmasıdır. Kanama fazladır. Ammnion zarı yırtılmıştır ve pelvik ağrı vardır (22).
3)Missed abortus: İntrauterin fetal viabilite kaybının olduğu ancak diğer abortus tiplerinde görülen kanama, servikal dilatasyon gibi bulguların olmadığı durumdur. Ultrasonografide fetal viabilite saptanmaz ve takiplerde B-hCG artmaz. Eğer ölü fetüsün uterin kavitede kalışı uzun sürerse ciddi koagülasyon bozuklukları ortaya çıkabilir ancak bu, daha çok gestasyonun fetüsün ölümünden sonra 2. trimestera ulaşması durumunda görülür. Tedavi fetüs ve eklerinin uterin kaviteden boşaltılmasıdır (23).
4)Septik abortus: Genellikle kontamine yabancı cisimle düşük yaptırma
girişimini (Kriminal abortus) takiben ortaya çıkar. Daha çok yasa dışı abortuslarla ilişkilendirilmiştir. Metrit olağan bir sonuçtur ancak parametrit, peritonit, endokardit ve septisemi de oluşabilir. Septik abortuslar sonrası yapılan kan kültürlerinde 1/4 oranında pozitif kan kültürü saptanmıştır. Bunlarında 2/3’ünü anaerobik bakteriler
oluşturmuştur.Tedavisi, gebelik ürünlerinin uterin kaviteden hızla boşaltılması ve iv. geniş spektrumlu antibiyoterapiyi içerir (17).
5)Habituel abortus: 20. gebelik haftasından önce ardışık 3 veya daha fazla gebelik kaybı oluşmasıdır. Ortaya çıktığında etyolojinin aydınlatılması ve tedavisi hem doktor hem de hasta açısından önemli bir problem oluşturur. Tekrarlayan gebelik kayıpları heterojendir ve altında birden fazla neden yatar. Etyolojide anatomik bozukluklar, genetik, endokrin, immünolojik faktörler, enfeksiyonlar ve sistemik hastalıklar rol oynamaktadır. Bununla birlikte %40-50 oranında spesifik etyolojik faktör saptanamamaktadır (3). Habituel abortuslardaki etyolojik faktörler Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo2. Habituel abortuslarda etyolojik faktörler (1)
Genetik faktörler: 1. Kromozomal
2. Tek gen defektleri 3. Multifaktöryel Anatomik faktörler: 1. Mülleryen anomaliler 2. DES maruziyeti 3. Servikal yetmezlik 4. Asherman sendromu 5. Leimyomlar 6. Adenomyozis Endokrin faktörler:
1. Luteal faz yetmezliği
2. PCOS, insülin rezistansı, hiperandrojenizm 3. DM
4. Tiroid hastalıkları 5. Prolaktin bozuklukları
Enfeksiyöz faktörler: Bakteriler, virüsler, mantarlar, parazitler İmmunolojik faktörler:
a)Hümoral immün mekanizmalar 1. Antifosfolipit antikorlar 2. Antitiroid antikorlar 3. Antisperm antikorlar 4. Antitrofoblast antikorlar 5. Bloke edici antikor eksikliği b)Hücresel immün mekanizmalar 1. Trombofililer:
1. Kalıtsal trombofililer;
a) Tek gen defektleri ( FV Leiden mut. ,MTHFR, Protrombin gen mut., faktör eksiklikleri)
b) Antikor aracılı trombozlar (APAS, anti-β2G1) 2. Diğer faktörler:
1)Uterin reseptivitenin değişimi (integrinler, adhezyon molekülleri) 2) Çevresel faktörler ( toksinler, alkol, sigara, kafein, yasak ilaçlar) Açıklanamayan nedenler
Habituel abortuslarda rol oynayan etyolojik faktörler görülme sıklığına göre Grafik 1’de gösterilmiştir.
Grafik 1. Tekrarlayan gebelik kayıplarında etyolojik faktörler (3)
1.Genetik faktörler:
Habituel abortusların etyolojisinde hem perental hem de embriyonik kromozomal anomaliler ilişkili bulunmuştur.
a)Sayısal kromozomal anomaliler
Klinik olarak tanımlanmış abortuslarda major sebep genetiktir. İlk trimester spontan abortuslarının en az %50’nde 2. trimester kayıplarının %5-10’unda ve canlı doğumların %1’nde sitogenetik anormallikler mevcuttur (24). Bunlar sıklık sırasına göre otozomal trizomiler, poliploidi ve Monozomi X dir. Spontan abortuslardaki kromozom anomalilerinin %30’unda triploidi ve tetraploidiler rapor edilmiştir. Triploidiler ( 69XXX, 69 XXY), genellikle haploid bir ovumun 2 sperm hücresi tarafından fertilize olması sonucu oluşur. Tetraploidilerde nadiren gebelik 4 ve 5. haftaya kadar devam edebilir. Monozomi X tüm abortusların %15-20’nde görülür. Tek başına habituel abortuslarda en sık gözlenen
kromozomal anomalidir. Trizomiler çoğunlukla ileri maternal yaşla birlikte ortaya çıkan non-disjunction ve artmış translokasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. 36 yaşından daha genç habituel abortuslu olgularda kromozomal anomaliler daha az görülür. Abortuslarda en sık trizomi 16 ve 22 görülür. (25).
Habituel abortuslarda en sık görülen parental kromozomal anomali dengeli resiprokal veya Robertsonion translokasyonudur. Resiprokal translokasyonlarda 2 kromozomun kırılmaya uzak olan segmentleri değişmiştir. Robertsonian translokasyonlarda, iki akrosentrik
kromozom, kısa kol kaybı olan sentromerik bölgede birleşirler. Habituel abortuslu çiftlerin %3-5’inde görülür. Kromozom inversiyonu tekrarlayan düşüklere daha nadir neden olan bir kromozom anomalisidir. Tekrarlayan düşükleri olan çiftlerin %0,2’inde rapor edilmiştir (5).
c)Mendelyan ve poligenik faktörler
Tek gen veya poligenik faktörler reprodüktif süreçte nadiren tespit edilirler. Ancak tekrarlayan öploid kayıplara neden olabilirler. Skewed X inaktivasyonu spesifik parental bir allelde %90 inaktivasyon olarak tanımlanır. Habituel abortuslu olgularda kontrol gruplarına göre daha yüksek oranda bulunmuştur(26).
Tekrarlayan düşüklerle ilişkisi kanıtlanan tek gen bozukluklarının en iyi örneği yüksek geçişli otozomal dominant (OD) bir hastalık olan myotonik distrofidir. Fetusu etkileyen ve abortusa yol açan diğer OD bozukluklar tanotoforik displazi ve tip 2 osteogenezis imperfekta gibi ölümcül iskelet displazileridir. Bu ailelerdeki nadiren görülen rekürrenslerin ebeveynlerin over ya da testislerindeki gonadal mozaisizme bağlı olduğu düşünülmektedir. Artmış gebelik kayıplarına yol açan anneye bağlı diğer hastalıklar; Marfan Sendromu, Ehler Danlos
Sendromu, homosistinüri ve psödoksantoma elastikum gibi bağ dokusu hastalıklarıdır. Sickle Cell Anemi hastası olan kadınlar muhtemelen plasental yatakta oluşan mikroinfarktlara bağlı olarak daha yüksek abortus oranlarına sahiptirler (2).
2.Anatomik sebepler
Konjenital ya da akkiz uterin anatomik nedenler tekrarlayan abortuslara neden olabilir. Konjenital uterin anomaliler Şekil 1’de gösterilmiştir.
Konjenital nedenler: Mülleryen anomaliler kadınların %7-8’nde görülür. Habituel abortuslu olgularda yaklaşık %10-15 oranında görülür. En sık görülen uterin anomaliler bikornuat uterus, uterus septus ve uterus didelfustur (27). Uterin anomalilerin abortuslara yol açma mekanizmaları; uterin septumun kanlanmasının zayıf olması ve malforme uterustaki steroid reseptör eksikliğinin implantasyon zayıflığına yol açmasıdır. Yine anormal uterin
kontraksiyonlar abortuslara yol açar (28). Unikornuat uteruslarda fetal hayatta kalma oranı %40’dır. Bu anomaliye %65 oranında uterin horn eşlik eder. Unikornuat uterusa bağlı servikal yetmezlik ve vasküler anomaliler oluşabilir. Rudimenter hornda eğer hematometra
veya gebelik mevcutsa extirpe edilmelidir. Çünkü bu durumda %90 rüptür riksi vardır. Servikal yetmezlik eşlik etmişse servikal serklaj yapılabilir (29). Uterus didelfus mülleryen anomaliler içinde gebelik sonuçları en iyi olan anomalidir. Fetal hayatta kalma oranı %64’dür. Bikornuat uteruslarda yüksek oranda prematürite ve anormal prezentasyon riski vardır. Fetal hayatta kalma oranı%57’dir. Uterus septusta septumun kanlanmasının az olması ve uterin kavitedeki distorsiyon nedeniyle yüksek gebelik kaybı oranları vardır. Fetal hayatta kalma oranı %15-28’dir.(29,30). Mülleryen anomalilerin tanısı transvaginal USG, HSG, histeroskopi ve L/S ile konulabilir. Mülleryen anomalilerin tedavisinde histereskopik cerrahi postop adhezyonlar ve infertilite riski nedeniyle uterin cerrahiye tercih edilir(31).
Şekil 1. Uterin anomaliler
Kazanılmış uterin defektler: Leimyomlar, uterin sineşiler, DES maruziyeti, endometriozis, ve endometrial polipler sayılabilir.Uterin leiomyomlar kadınların yaklaşık %30’nda görülür. Erken gebelik kayıplarına yol açma mekanizmaları çok net değildir. Ancak literatürde özellikle submukozal ve intramural myomların invitro fertilizasyon sonrasında implantasyon başarısızlığına yol açtığı rapor edilmiştir (32). Abortus veya postpartum küretaj sonrası gelişen Asherman sendromunda başarılı gebelik elde etme oranı %30’dur. Histereskopik adhezyolizis sonrası term gebelik oranı %79’dur (33). İntrauterin DES’e maruz kalan
kadınlarda uterin kavitedeki yapısal düzensizliğe bağlı tekrarlayan düşükler gerçekleşebilir. Tedavisi olmayan bu uterin anomalide düşük oranı %48’dir (34).
Servikal yetmezlik tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda %8-15 oranında tespit edilmiştir. Klasik öykü, ağrısız servikal dilatasyon ve membran prolapsusu sonrası gelişen 2. trimester gebelik kayıplarıdır. HSG’de gebe olmayan bir kadında servikal kanal huni şeklinde, 6mm veya daha geniştir. Gebe kadında TVUSG’de servix 2,5 cm‘den daha kısadır (35).
3.Endokrin nedenler
DM, hipotiroidizm, luteal faz defektleri, hiperprolaktinemi, obesite, PCOS ve insülin direnci habituel abortusla ilişkili endokrin problemlerdir. Habituel abortuslu olguların %17-%20’si ile ilişkilidir (36). Ovulasyondan gebeliğin 7-9. haftasına kadar olan dönemde gebeliğin devamı korpus luteum tarafından progesteron üretimine bağlıdır. Gebeliğin 10. haftasından önce olan gebelik kayıpları progesteronun üretimi ya da kullanımı ile ilgili sorunlardan kaynaklanıyor olabilir. 7-9. haftadan sonra progesteron üretimi plasentaya kayar. Luteoplasental kaymanın olduğu dönemde korpus luteum fonksiyonları kaybolurken
trofoblastlar biyolojik aktif progesteron salgılayamazlarsa gebelik kaybı oluşabilir (1).Luteal faz defekti (LFD) korpus luteum tarafından progesteronun yetersiz salınımı ve plasentasyon için gerekli olan endometrial maturasyonun yetersiz olmasıdır. Yapılan endometrial
biyopside menstrüal siklusa göre 2 günden daha fazla gecikme vardır ancak günümüzde tekrarlayan düşüklerin tanısı için endometrial biyopsi nadiren gereklidir(3).
Kontrolsüz DM ve tedavi edilmemiş hipotiroidizm tekrarlayan düşüklerle ilişkili bulunmuştur. Bazı yayınlarda antitiroid antikorların tekrarlayan düşüklerle ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Ancak bu durumun kabul edilmiş bir tedavisi yoktur(27). Ovulasyon ve endometrial maturasyonla ilişkili olan prolaktinin fazla salınımı tekrarlayan düşüklerle ilişkili bulunmuştur. Hiperprolaktineminin bromokriptin ile tedavisinin terarlayan düşükleri anlamlı düzeyde azalttığı rapor edilmiştir (37).
Günümüzde dikkatler PCOS ve insülin direnci ile tekrarlayan gebelikler arasındaki ilişkiye odaklanmıştır. İnsülin resistansı artan düşüklerle ilişkili bulunmuştur ve tekrarlayan gebelik kaybı olan olgularda yaygın olarak tespit edilmiştir. İnsülin rezistansının tekrarlayan düşüklere ol açma mekanizması bilinmemektedir. Bir hipoteze göre, insülin rezistansı
kontrolsüz diabetteki gibi bir ortam yaratarak artmış ilk trimester düşüklerine yol açar. İkinci görüş, artmış insülinin plasminojen aktivatör inhibitör (PAI) seviyelerini artırmasıdır (8). Bu
olay embriyonun implantasyonu ve doku remodelliginde önemli olan fibrinolitik cevapta yetersizliğe neden olur. Plazma fibrin konsantrasyonu PAI1 geninin promotor bölgesindeki 4G/5G polimorfizminden etkilenir. Homozigot 4G/5G poliforfizmi hipofibrinolizis ile ilişkilidir. PAI1 geninin promotor bölgesinde insülin cevap elementi vardır. Bu da hiperinsülineminin yetersiz fibrinolizisle olan ilişkisi hipotezine katkı sağlar (38). PCOS komplike olmayan reprodüktif hikayesi olan kadınlara oranla (%22), tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda anlamlı oranda daha fazla (%40) görülür. İnsülin duyarlaştırıcı ilaç
(metformin ) kullanan hastalarda tekrarlayan düşüklerin oranında azalma olması PCOS ve insülin resistansının habituel abortus etyolojisinde rol oynadığını kanıtlar(39).
Artan LH düzeyleri ve hiperandrojenizm tekrarlayan düşüklerle ilişkili bulunmuştur. Bu iki durum da PCOS ile ilişkilidir. LH’nın artmış serum konsantrasyonları prematüre oosit matürasyonu ve luteinizasyonu indükler. Habituel abortuslu kadınların %8’nde midfolliküler faz LH düzeyi yüksek (≥10) bulunmuştur (35).
4.Trombofililer
Gebelikte koagülasyon faktörlerinin konsantrasyonunun artması, antikoagülan
düzeylerinin ve fibrinolitik kapasitenin azalmasına bağlı kazanılmış bir hiperkoagülabilite durumu vardır. Gebelikteki bu artmış hiperkoagülabilite DVT, pulmoner emboli gibi venöz tromboembolik durumlar ve tekrarlayan düşükler, intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi ve ablatio plasenta gibi gestasyonel vasküler komplikasyonlara predizpozisyon oluşturur. Bu gebelik komplikasyonları gebeliklerin %15’ini etkiler. Fetal ve maternal morbidite ve mortaliteye sebep olur. Gestasyonel vasküler komplikasyonların sıklıkla maternal kalıtsal ya da kazanılmış trombofilik risk faktörleriyle ilişkili olduğu belirtilmiştir (40,41).
Birçok koagülasyon bozukluğu ile ilgili hastalık trombofili içinde gruplandırılır. Bunlar aktive protein C rezistansı (APCR), protein S eksikliği, protein C eksikliği, protrombin gen mutasyonu, antitrombin 3 eksikliği ve hiperhomosisteinemi (MTHFR mutasyonu, C677T MTHFR)dir. Bu koagülasyon bozuklukları plasental yetmezlik ve sonrasında gebelik kayıplarına yol açar (42). Histolojik çalışmalarda tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda plasental damarlarda mikrotrombüsler tespit edilmiştir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda koagülasyon anormallikleri ve geç gebelik
komplikasyonları artmıştır. Aktive protein C rezistansı tomboembolizmin en yaygın genetik sebebi olarak ortaya çıkmıştır. APCR olgularının %95’nde FV leiden mutasyonu saptanmıştır.
FV leiden mutasyonu heterozigot taşıyıcılarda tromboz riski normal populasyona göre 5-10 kat, homozigot taşıyıcılarda 100 kat artmıştır(42,43).
Maternal folat eksikliği, maternal hiperhomosisteinemi, MTHFR C677T polimorfizmi tekrarlayan düşüklerle ilişkili bulunmuştur. Hiperhomosisteineminin tekrarlayan düşüklere yol açma mekanizmalarıyla ilgili birçok hipotez öne sürülmüştür. Homosistein embriyotoksik olabilir veya hemostatik genetik mekanizmalarla etkileşerek trombojenik potansiyeli
artırabilir. S-adenosyl methionin (SAM)/S-adenosyl homosistein oranını değiştirebilir veya DNA mutasyonları, kromozomal kırılmalara ve mikronükleus formasyonuna yol açabilir. MTHFR C677T mutasyonu veya potrombin gen mutasyonu(G20210A mutasyonu) obstetrik komplikasyonları olan kadınlarda %52, normal gebelerde %17 oranında bulunmuştur. Bu mutasyonlar preeklampside %53, ablatio plasentada %60, İUGR’de %50, ölü doğumlarda %42 oranında tespit edilmiştir(43,44).
6.Enfeksiyonlar:
Tekrarlayan gebelik kayıpları içinde enfeksiyonların rolü çok sınırlıdır. Spontan abortuslarda suçlanan mikroorganizmalar;
Bakteriler; Listeria Monositogenez, Clamidya Trachomatis, Üreoplazma Ürealiticum, Mikoplazma Hominis, Bakteriyel Vaginozis
Virüsler; CMV, Rubella,HSV, HIV, Parvovirüs
Parazitler; Toksoplazma Gondi, Plazmodium Falciparum Spiroketler; Treponema Pallidum
Enfeksiyöz ajanların abortusa yol açma mekanizmaları ile ilgili öne sürülen teoriler: 1. Toksik metabolik ürünler, endotoxin, ekzotoxin ya da sitokinler uterus veya fetoplasental yapıyı etkileyebilir.
2.Fetüsün enfeksiyonu organ hasarı ya da fetal ölüme yol açarak gebeliği sonlandırabilir. 3.Plasentanın enfeksiyonu plasental yetmezlik ve fetal ölümle sonuçlanabilir.
4.Enfeksiyon ajanlarının asendan yolla endometriuma ulaşması ve endometriumun kronik enfeksiyonu ( Mikoplazma Hominis, Klamidya, Üroplazma Üreolitikum) implantasyonu bozabilir.
5.İlk trimesterda oluşan amnionitis 3. trimesterdeki koryoamnionitis ile aynı şekilde erken doğum eylemine yol açabilir (2)
Bakteriyel vaginozis (BV); polimikrobiyal olan vaginal floradaki laktobasillerin azalması ve mix anaeropların aşırı artması sonucu oluşan dengesizliğe bağlı oluşur. BV’nin 2. trimester kayıpları ve preterm doğumlarla ilişkili olduğu belirtilmiştir. Erken gebelikte BV tespit edilen kadınlarda midtrimester gebelik kayıplarında risk 5 kat artmıştır (42).
BV tanısında vaginal sıvıdan gram boyama yapılabilir ya da Amsel kriterlerinden 3’ü mevcutsa tanı konulabilir.
Amsel kriterleri:
1. İnce, beyaz, homojen bir vaginal akıntı 2. Vaginal pH ≥ 4.5 olması
3. Vaginal akıntıya %10’luk potasyum hidroksit eklendiğinde balık kokusu oluşması 4. Mikroskopta clue cell görülmesi (45).
6.İmmün nedenler
Uygunsuz hümoral ve hücresel immün cevap tekrarlayan düşüklere yol açabilir. a)Hümoral cevap anomalileri
Gebeliğe özgü antijenlere karşı hümoral cevap oluşur ve tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda endometrium antijenlerine karşı değişmiş hümoral immün cevap oluşabilir. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda birçok otoantikor
saptanmıştır. Bunlar arasında antifosfolipit antikorlar ve tiroid otoantikorlar sayılabilir. Tiroid otoantikorlarıyla ilgili literatürde tartışmalı yayınlar vardır. Günümüzde tiroid
otoantikorlarının prognostik önemiyle ilgili yapılan prospektif çalışmalarda bu otoantikorların mevcudiyetinin tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda sonraki gebeliğin sonuçlarını
etkilemediği belirtilmiştir (35). Antifosfolipit Antikor Sendromu
Antifosfolipit antikorlarla tromobotik komplikasyonlar arasındaki ilişkiye antifosfolipit antikor sendromu (APAS) denir. Antifosfolipit antikor sendromu spesifik lupus antikoagülan, antikardiolipin ve nonspesifik antinükleer antikor (ANA) pozitif olan geniş ve heterojen bir hastalık grubudur. Bu sendromun 2. ve 3. trimester gebelik komplikasyonları ve fetal
kayıplarla ilişkisi kanıtlanmıştır. %7-25 oranında tekrarlayan düşüklere yol açtığı
bulunmuştur (46). APAS tanısı tromboembolizm öyküsü veya aPL (anti-fosfolipit antikor) ile ilgili gebelik komplikasyonları olan kadınlarda yüksek titrede antikardiolipin IgG ve/ veya lupus antikoagülan testlerinin pozitif olmasıyla konur. APAS’lı kadınlardaki gebelik kaybı patolojisi, anormal plasental fonksiyona bağlı (plasental tromboz ve infarkt) gelişen
uteroplasental sirkülasyonun bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir (27). aPL’ler sinyal trandüksiyon mekanizmalarını engelleyerek edometriumun desidualizasyonunda defektlere yol açar. Endometriumun desidualizasyonundaki defektler aPL’nin gebelik kayıplarına yol açmasındaki altta yatan sebep olabilir çünkü aPL’li gebelik kayıplarında en yaygın histolojik bulgu desiduada trofoblast invazyonunun defektif olmasıdır. Bu zayıf trofoblast invazyonu aPL ‘li gebelerdeki geç dönem 2. trimester ve 3. trimesterda artmış preeklampsi ve IUGR riskini açıklayabilir. (43).
APAS tanısı için 1998 yılında Japonya’da yapılan 8. Antifosfolipit Antikor
sempozyumunda tanı kriterleri yeniden değerlendirilmiştir ve Sapporo kriterleri ortaya çıkmıştır. Bir hastanın APAS tanısı alması için klinik bulgulardan bir veya daha fazlasına ve laboratuvar bulgularından bir veya daha fazlasına sahip olması gerekir(47).
Klinik bulgular:
1.Kesinlik kazanmış herhangi bir tipteki damar trombozu olayı Venöz
Arteryel Küçük damar 2.Gebelik komplikasyonları
10. Gebelik haftasından küçük 3 veya daha fazla ardışık spontan gebelik kaybı 10. Gebelik haftasından sonra bir veya daha fazla fetal ölüm
Ağır preeklampsi veya plasental yetmezliğe ikincil olarak 34. gebelik haftasından önce bir veya daha fazla preterm doğum
Laboratuvar:
1.IgG veya IgM izotipindeki antikardiolipin antikorlarının plazma düzeylerinin orta veya yüksek seviyelerde pozitif olması
2.Lupus antikoagülan plazma seviyelerinin pozitif olması
Testler 6 hafta veya daha uzun arayla yapılan 2 veya daha fazla ölçümde pozitif olmalıdır. Aspirin, steroidler, intravenöz immünglobulin (IVIG) ve heparin gibi farklı tedaviler APAS’lı kadınların gebelik sonuçlarını iyileştirmek için kullanılmıştır. Bir metaanalizde aspirin ve heparinin tek başına veya kombine kullanımının tekrarlayan düşükleri olan ve APAS’lı kadınlarda canlı doğum oranını anlamlı derecede arttırdığı gösterilmiştir (48). Bu tedavi gebelik sonuçlarını %54 oranında iyileştirir, canlı doğum oranlarını %70’e kadar çıkarabilir (32). Tekrarlayan düşükleri olan ve persistan antifosfolipit antikor (aPL) değerleri pozitif olan tedavi edilmemiş kadınlarda canlı doğum oranı %10’dur. Randomize kotrollü bir çalışmada aPL pozitif olan tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda günlük 75 mg düşük doz aspirin tedavisiyle canlı doğum oranları %40’a çıkmıştır. Aspirin tedavisine düşük doz heparin eklendiğinde bu oran %70’e çıkmıştır (43)
β2 glikoproteine karşı oluşmuş özgül antikor seviyelerinin, tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların gebelik sonuçlarını tahmin etmedeki prognostik değeri bir sonuca
bağlanamamıştır. Yine antisperm ve antitrofoblast antikorlarının tekrarlayan gebelik
kayıplarıyla minimum ilişkisi gösterilmiştir. Ancak bu konuda henüz yeterli çalışma mevcut değildir ve ileri araştırmalar gerekmektedir (1).
b)Hücresel cevap anomalileri
6. kromozom üzerinde bulunan ve immün cevabı kontrol eden major histokompatibilite kompleks (MHC) genleri klas I ve klas II MHC genlerini kodlarlar. Klas I antijenleri HLA (human leukocyte antigen) A,B,C, klas II antijenleri ise HLA-DR, DP, DQ’dur. Klas I antijenleri vücuttaki hemen hemen tüm hücreler üzerinde bulunur ve kişinin immünolojik kimliğini gösterir. HLA antijenleri spermatozoa, oosit, morula ile blastokist evresindeki erken embriyo üzerinde bulunmazlar (2).
Trofoblastların klasik HLA antijenleri taşımadıkları halde bir çeşit klas I antijeni olan HLA-G antijenini taşıdığı bulunmuştur. Bu antijenin trofoblasta ait diğer antijenlerin
tanınmasını engelleyerek maternal immün cevaba engel olduğu düşünülmektedir.
Trofoblastlar ayrıca TLX (trofoblast –lenfosit cross- reaktif antijen) antijenleri taşırlar. Bu antijenlerin annenin immün sisteminin konseptusu bir şekilde tanıyarak, embriyonun annenin ürettiği bloke edici faktörler aracılığı ile korunmasını sağladığı ileri sürülmüştür. Bu hipoteze göre, bu antijenlerin anne tarafından baba ile benzer antijenlere sahip olunması nedeniyle tanınmaması, bloke edici faktörlerin yokluğuna bu da düşüğe yol açmaktadır (2,49). Bloke edici faktörlerin anti-fetal hücresel immün cevabı engelleyici etkisini savunan gruplar, bu faktörlerin eksikliğini saptadıkları hastalara çeşitli immünoterapik yöntemler önermişlerdir. Üç tip antijen, bloke edici antikor veya antipaternal lenfositotoksik antikor oluşumunu stimüle etmek amacıyla kullanılmıştır. Bu antijenler, paternal veya bir
başkasından alınan lökositler, plasental sinsityotrofoblat mebmranı ile immünglobulinlerdir. Bu tedavi yöntemlerinin etkinliği ve güvenliği ispatlanmamıştır. Bu tedavileri içeren
çalışmalardan sadece ilkinde istatistiksel olarak önemli derecede bir yarar tespit edilmiştir (50). Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında, bloke edici faktörler ile antipaternal lenfositotoksik antikorların rölünü niceleyen bir immünoterapi çalışmasında, immünizasyon öncesi ve sonrası elde edilen bloke edici faktör düzeyleri ile sonraki gebeliğin prognozu arasında bir korelasyon gösterilememiştir(51).
İmplantasyon zamanında tüm endometrium lenfosit topluluğunun %70-80’ini tek bir hücre tipi oluşturmaktadır. Bu hücre tipinin desidual granüler lenfosit, büyük granüler lenfosit ve desidual naturel killer (NK) hücreleri olarak farklı isimleri vardır. Her ne kadar birçoğu bu hücrenin bir NK hücresi çeşidi olduğuna inansa da, bu isim çeşitliliği, bu hücrenin periferden ayrıştırılan benzer hücrelerden farklı olduğunu vurgulamaktadır. Bunların bir NK hücresi olduğu varsayılırsa, implantasyon bölgesi insanlarda hastalıkta ve sağlıktaki en yoğun NK hücresi toplanma alanını oluşturur. Son zamanlarda bu NK hücrelerinin gebelik kayıplarında rol oynadığı hayvan modellerinde gösterilmiştir (52).
7.Diğer faktörler:
Tekrarlayan gebelik kaybı, gelişen plasentada damar endotelindeki büyüme faktörlerinin desiduadaki reseptörleri ile ilişkilendirilmiştir. Hücresel ve hücre dışı matrix yapışma
özellikleri bu iletişimde etkili olabilir. Son zamanlarda uterusun kabullenebilmesi olgusu, Lesley tarafından özellikle integrinlerin önemine ve implantasyonda integrin değişiminin
zamanlamasına vurgu yapılarak gözden geçirilmiştir. Bazı yayınlar tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan kadınlarda endometrium müsin salgısındaki azalmayı ve endometriumun
çözünebilir hücreler arası adhezyon molekülü salgısının azalmasını rapor etmişlerdir. Apoptoz normal plasenta gelişimi için yaşamsal bir rol oynayabilir. Fas-fas bağı ve bcl2 gibi iki önemli apoptoz yolu da tekrarlayan gebelik kaybı ve kötü gebelik sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir (1). Çevresel faktörler:
Birçok çevresel faktör tekrarlayan gebelik kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Kafein, gastrointestinal traktan kolayca emilir ve tüm vücuda dağılır, plasentaya da geçer. Gebelik sırasında kafein alımı düşüklerle ilişkilendirilmiştir(29). Kafeinin gebeliğin ilk trimesterinde tüketiminin güvenli alt sınırı konusunda oluşmuş bir konsensus yoktur. Ancak günlük 3-5 fincan kahve tüketiminin artmış spontan abortusla ilişkili olduğu belirtilmiştir. Maternal alkolizm, yüksek oranda gebelik kaybıyla ilişkilidir. İlk trimesterde haftada 3’ ten fazla veya tüm gebelik boyunca haftada 5 defadan fazla alkol alımının gebelik kaybı riskini artırdığı belirtilmiştir. Nikotin güçlü bir vazokonstriktör ajandır. Uterin ve plasental kan akımını azaltır. Ancak sigara içmeyle gebelik kaybı arasındaki ilişki tartışmalıdır (3).
Bazı ilaçlara (antiprogesteronlar, antineoplastik ajanlar, solunan anestetikler), iyonizan radyasyona, organik çözücülere ve özellikle ağır metaller gibi çevresel zehirlere maruz kalma gebelik kaybıyla ilişkilendirilmiştir (53).
TANI
Gebelik öncesi değerlendirme Öykü
Tüm önceki gebelikleri ve sıralarını tanımlamak, düşük dokularında histolojik veya karyotip değerlendirmenin yapılıp yapılmadığını saptamak öykünün önemli kısımlarıdır. Tekrarlayan gebelik kaybı yaşayan kadınların çoğunun takip eden gebeliğindeki düşüğü hemen hemen aynı gebelik haftasında oluşur. Ancak son menstrüel tarihe göre hesaplanan gebelik kaybı çok bilgi verici olmayabilir çünkü çoğunlukla fetüsün ölümü ve düşüğün belirtileri arasında 2 veya 3 haftalık bir gecikme vardır (54).
Tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftler arasında herhangi bir infertilite veya subfertilite öyküsünün olup olmadığının sorulması gerekir. Çiftlerin %15’i bu kritere uyarken habituel abortuslu olgularda bu oran %33’e çıkar. Hastalara menstrüel siklus öyküsü sorularak
oligo-anovulasyon veya diğer ilişkili endokrin anormallikler hakkında bilgi sağlanabilir. Kişinin kendisinde veya ailesinde trombotik olayların veya renal anormalliklerin olup olmadığı yine ailede gebelik kaybı ve obstetrik komplikasyonlar üzerinde durulmalıdır. İlaç ve diğer çevresel ajanlara maruziyet sorgulanmalıdır (1).
Fizik muayene
Genel bir fizik muayene PCOS’u içeren metabolik hastalıkların, diabetin,
hiperandrojeneminin, tiroid veya prolaktin bozukluklarının bulgularını tanımak amacıyla yapılmalıdır. Pelvik muayene sırasında enfeksiyon bulguları, DES maruziyeti, veya daha önceki travmaların izleri aranmalıdır. Servikal ve vaginal anatomi, uterus boyut ve şekli de değerlendirilmelidir.
Laboratuvar
Tekrarlayan gebelik kaybı olan çiftlerin laboratuvar değerlendirmesi şunları içermelidir.
1. Ebeveynlerden karyotipleme tayini yapılması
2. İntrauterin kavitenin HSG veya histereskopi ile değerlendirilmesi
3. Siklusun 24. gününden sonra iyi zamanlanmış endometrial biyopsi (günümüzde pek yapılmamaktadır).
4. Tiroid hormon testleri 5. Trombosit değerlendirmesi
6. Antikardiolipin ve lupus antikoagülan testleri
Geçerliliği veya kullanımının yararları kanıtlanmamış testler: 1. Over rezervinin siklusun 3. günü FSH veya klomifen sitrat testi ile değerlendirilmesi. 2. LH veya androjen seviyeleri kullanılarak PCOS’un tanımlanması.
4. aPTT kullanılarak hiperkoagülabilitenin araştırılması veya kalıtsal trombofililerin araştırılması.
5. Antitiroid antikorların araştırılması tartışmalıdır.
6. Lupus antikoagülanı ve antikardolipin antikoru dışındaki çeşitli otoantikorların (antifosfatidilserin, anti-β2 glikoprotein 1) araştırılması tartışmalıdır.
7. Kalıtsal veya akkiz homosistein metabolizma bozukluklarının araştırılıması 8. Mikoplazma, Üreoplazma ve Klamidya için servikal kültürlerin alınması (1).
Gebelik sonrası değerlendirme
Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan hastalarda gebeliğin oluşmasından sonra
psikolojik destek, gebeliğin canlı ve intrauterin olduğunun kanıtlanması açısından yakın takip önerilir. Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olanlarda ektopik gebelik insidansı ve komplet molar gebelik olasılığı artmıştır (55). Ultrason değerlendirmesi yapılana kadar serum β-hCG seviyelerinin takibi erken gebeliğin değerlendirilmesinde yararlı olabilir. Erken gebeliğin değerlendirilmesinde en iyi yöntem ultrasonografidir. Eğer kullanılacaksa seri serum β-hCG ölçümüne son geciken menstrüasyon tarihinden, ultrasonografinin uygulanıp kan
örneklemesine son verilebilecek olan 1500 mlU/ml seviyelerine kadar devam edilebilir. Takiben, daha önceki gebeliklerin düştüğü gebelik haftasına kadar iki haftada bir ultrason yapılır (56).
Menstrüel ve ultrasonografik zamanlama ile gebeliğin 6-7 hafta olduğu kanıtlandıysa ancak, fetal kardiak aktivite gösterilemediyse gebeliği sonlandırmak ve karyotipleme için doku örneği elde etmek amacıyla girişim yapılmalıdır. Tekrarlayan gebelik kaybına maruz kalan hastalarda fetüs öldükten sonra dahi karypotipleme için doku örneklemesinin önemi gözardı edilemez. Sonuçlar ebeveyndeki bir karyotip anormalliğini düşündürebilir.
Anöploidinin tanınması önemli prognostik sonuçlar doğurabilir ve gelecekteki girişimlere yön verebilir (57).
TEDAVİ
Tekrarlayan gebelik kaybı olan hastaların tedavisindeki gelişmeler maalesef çok yavaş olmuştur. Yapılan epidemiyolojik çalışmalar aslında tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan hastaların çoğunun bir daha ki gebeliklerinin başarılı olacağını bulmuştur. Bazı istisnalar dışında tekrarlayan gebelik kaybı için uygulanan tedavilerin çoğunluğu deneysel kabul edilmelidir.
Genetik Anormallikler
Tekrarlayan düşüğe sebep olma ihtimali olan ebeveyn kromozom bozukluklarını doğrudan hedef alan tedaviler henüz yoktur. Genetik anormallik nedeniyle tekrarlayan düşükleri olan olgularda, implantasyon öncesi genetik tanı (PGT) dahil olmak üzere tüm yardımcı üreme tekniklerinin kullanılma endikasyonu oluşabilir. PGT laboratuvar ortamında olgunlaştırılmış embriyodan tek bir hücrenin alınmasını içerir. Bu hücre üzerinde bariz bir kromozom
bozukluğu veya veya özel bir genetik hastalığın varlığı açısından genetik testler uygulanabilir. Genetik anormallik tanısı alan embriyoların uterus kavitesine yerleştirilmesi tercih edilmez. Genetik olarak normal olanların uterus içine transferinin uygun olduğuna karar verilir (58). Homolog kromozomlarında Robertsonion translokasyonu içeren hastalardaki genetik anormallik hemen her zaman aneuploid embriyoyla sonuçlanır. Bu yüzden etkilenen çifte göre oosit veya sperm bağışının kullanılması tavsiye edilir (59).
Anatomik Anormallikler
Histereskopik septum rezeksiyonu, intrauterin adhezyonların histereskopik lizisi, endometrial polip ve submüköz myomların histereskopik olarak çıkarılması anatomik bozukluğa bağlı tekrarlayan düşükleri olan kadınlarda yapılan operasyonlardır. Bicornuat uterus ve uterus didelfusta bu cerrahi prosedürler yapılmaz. Bunlarda servikal serklaj yapılabilir.Uterin kaviteyi distorsiyone eden büyük myomlar çıkarılmalıdır (46). Servikal yetmezliğe bağlı ikincil gebelik kaybı hikayesi olanlarda servikal serklaj endikasyonu vardır. Bu işlem genellikle 2. trimesterin erken döneminde fetüsün canlı olduğundan emin olduktan sonra yapılır. DES’e bağlı uterin anormalliği olan kadınlarda servikal serklaj ilk seçenek olmalıdır. Eğer ilk tanısal değerlendirme sırasında endometriozis saptanırsa tedavi edilmelidir (1).
Endokrin Bozukluklar
Progesteronun postovulatuar yada erken gebelik döneminde yetersiz salınımı düşüklerle ilişkili bulunmuştur. Bu olgularda gebeliğin erken dönemlerinde progestasyonal ajanlar kullanılabilir. Bir metaanalizde sporadik düşükleri olan kadınlarda progesteron kullanımının düşük oranını azaltmadığı belirtilmiştir. Ancak bazı yayınlarada tekrarlayan gebelik kayıpları olan hastalarda progesteron kullanımının yararlı etkileri gösterilmiştir. Progesteron TH1 ve TH2 sitokin cevabını değiştirerek immün modülatör etki de gösterir. Yararlı etkileri bundan kaynaklanıyor olabilir (32). Metformin gibi insülin duyarlaştırıcı ajanlar hiperinsülinemiyi azaltır. Birçok çalışmada gebelik sırasında metformin kullanımın düşük oranlarını azalttığı rapor edilmiştir (11-16).
Enfeksiyonlar
Eğer bağışıklık bozukluğu veya kanıtlanmış bir enfeksiyonu yoksa, tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda ayrıntılı enfeksiyon etkeni araştırılması veya enfeksiyon tedavisi uygun değildir. Enfeksiyon ajanı bulunmuş olgularda ise uygun antibiyotiklerle her iki çiftin de tedavisi ve gebe kalmaya çalışmadan önce, tedavi sonrası kültürlerde etkenin yok edildiğinin kanıtlanması gerekir (60).
İmmünoterapi
İmmün disfonksiyon nedeniyle tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda babanın veya başka birinin lökositleri üzerine yerleştirilen alloantijenleri kullanarak annenin bağışıklık sisteminin uyarılması yöntemi geliştirilmiştir. Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kaybı hastalarında lökosit bağışıklamasını araştıran en geniş deneme, Tekrarlayan Düşük (REMIS) çalışmasının bir parçasıdır. Bu araştırma her tedavi kolunda 90 hasta içeren geniş bir çalışma olup,
prospektif, plasebo kontrollü, rastgele ve çift kördü. Bu tip tedavinin yararı kanıtlanmamış ve etkinliği konusunda çelişkili raporlar yayınlanmış olmakla birlikte, hastaların herhangi bir tedavi başlanmasını istemesi üzerine baba lökositlerinin transfüzyonu yapılmıştır. Bu tip bir tedaviden fayda görebilecek kişilerin ayırt edilmesine yararlı olabilecek bir klinik veya laboratuvar yöntemi yoktu. Ayrıca lökosit bağışıklaması hem anne hem de fetüste ciddi bir risk oluşturmaktadır (61).
Düşüğün antifosfolipit antikorlara veya implante olan fetüse karşı oluşan uygunsuz hücresel bağışıklığa bağlı olduğuna inanılan olgularda, bağışıklığı baskılayıcı tedaviler önerilmiştir (62).
İntravenöz immunglobulin: Açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında IVIG kullanımın yararlı olabileceğini gösteren bir kanıt yoktur. Ancak, antifosfolipit antikor sendromu ile ilşkili otoimmün nedenli gebelik kaybı olan hastalarda IVIG tedavisi sonrası gebelik sonuçlarında iyileşme görülebilir. Bu yöntem, pahalı, invaziv ve gebelik boyunca birkaç iv. infüzyona gereksinim gösteren zaman alıcı bir yöntemdir (62).
Progesteron: Bağışıklığı baskılayıcı etkileri vardır. İnvitro hücre sistemlerinde yapılan çalışmalar progesteronun ya TH1 bağışıklığını baskıladığı ya da TH1‘den TH2 tipi cevaba doğru kaymaya yol açtığını göstermiştir. Vaginal uygulama ile sağlanan lokal, intrauterin progesteron konsantrasyonu artışının, sistemik uygulamadan iyi olduğu düşünülmüştür. Progesteronun T hücre kontrol bozukluğuna bağlı gelişen veya açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarındaki etkinliği tam olarak araştırılmamıştır (1).
Kortikosteroidler: Prednizon gibi kortikosteroidlerle genel bir bağışıklık baskılanması tekrarlayan kayıp ve APAS’ı olan hastaların tedavisinde önerilmiştir. Kortikosteroidlerin kullanımı umut vermişse de maternal ve fetal yan etkileri ve alternatif tedavilerin varlığı kullanımını sınırlamıştır (63).
Antitrombotik Tedavi
Günümüzde APAS veya tromboza eğilim yaratan diğer bozukluklarla ilişkili tekrarlayan gebelik kayıplarının tedavisi antitrombotik ilaçlara kaymıştır. Düşük doz aspirin (75-80 mg/gün) ve subkutan heparin (5000 Ü, günde iki kez) kombinasyonunun gebelikte kullanımı en iyi APAS hastalarında çalışılmış ve etkili bulunmuştur (1). Düşük moleküler ağırlıklı heparinin (DMAH), birçok pıhtılaşma bozukluğunun tedavisinde fraksiyone olmayan heparinden üstün olduğu gösterilmiştir. DMAH fraksiyone olmayan heparinle
karşılaştırıldığında artmış antitrombotik oranı avantajına sahiptir. Bu, pıhtılaşma
bozukluklarının daha iyi tedavisine ve kanama yan etkisinin daha az olmasına neden olur. Trombositopeni ve osteoporoz insidansında azalmaya yol açar. Yarı ömrü daha uzun, daha az doz ve takip ihtiyacı gösterdiği için hasta uyumunu artırır. APAS ile ilişkili tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda düşük doz aspirinle birlikte kullanımı etkili bulunmuştur (64).
İNSÜLİN DİRENCİ
İnsülin direnci, insülinin kendisine duyarlı dokulardaki karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasını düzenleme yeteneğinin bozulmasına denir. İnsülin direnci bireysel farklılık gösterir. İnsülin direnci olan bireylerde, belirli bir biyolojik fonksiyonun yerine getirilebilmesi için ihtiyaç duyulan insülin miktarı artmıştır (65).
İnsülin, pankreas adacıklarının beta hücrelerinde sentezlenir. İlk olarak tek zincirli, 86 aminoasitlik prekürsör polipeptid olan preproinsülin sentezlenir. Daha sonra aminoterminal sinyal peptidi proteolitik olarak kaldırılır ve proinsülin oluşturulmuş olur. Proinsülin yapısal olarak insülin reseptörüne zayıf olarak bağlanan IGF-I ve IGF-II’ye benzer. Proinsülinin iç yapısındaki 31 aminoasitlik kısım çıkartılarak C peptid ve birbirlerine disülfid bağları ile bağlı insülinin A (21 aminoasit) ve B (30 aminoasit) zincirleri oluşturulur. İnsülin molekülüyle C peptid beraber depolanır ve beta hücrelerindeki sekretuar granüllerden beraber sekrete edilirler. C peptid karaciğerdeki yıkılıma insülinden daha dayanıklı olduğu için insülin sekresyonunun kullanışlı bir belirtecidir ve endojen-eksojen insülinin ayırımında önemlidir (66).
Pankreatik beta hücresinden insülin sekresyonunda glukoz anahtar düzenleyicidir. Ayrıca aminoasitler (özellikle arginin), glukagon, büyüme hormonu, glukokortikoidler, prolaktin, plasental laktojen, ketonlar, parasempatomimetikler, gastrointestinal peptidler (sekretin, gastrin, vazoaktif intestinal peptit, kolesistokinin) ve besinler insülin sekresyonunu etkilerler. Glukoz 70 mg/ dl’nin üzerine çıktığında insülin salınımı uyarılır. Hipertiroidi beta
hücrelerinin glikoza duyarlılığını arttırır. Parathormon düşük dozlarda beta hücresini uyarırken yüksek dozlarda inhibe eder. Somatostatin ve epinefrin insülin sekresyonunu inhibe ederler. İnsülinin salınımı pulsatildir. Yaklaşık 10 dakikada bir küçük sekretuar artışlar ve her 80 ile 150 dakikada bir ise daha büyük artışlar şeklinde salınır. Yemek ve diğer major uyarıcılar insülin düzeyini bazal seviyenin 4-5 katına çıkarırlar. İnsülinin bu pulsatil
salınımında bozulma diabetteki beta hücre bozukluğunun en erken belirtilerinden biridir (67,68).
İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için mutlaka kendi insülin reseptörüne bağlanması gerekir. İnsülin reseptörü, tirozin kinaz reseptör (RTK) ailesindendir. 2 alt
üniteden oluşur. Bu iki alt ünite birbirlerine disülfit bağlı ile bağlanarak α2β2 heterotetramerik kompleks oluştururlar. Alfa subünitesi 130 bin dalton ağırlığındadır ve hücre dışına oturur. İnsülini bağlayan kısımdır. Beta subünitesi ise 90 bin dalton ağırlığında olup, sitoplazmada yerleşir. Beta ünitesi insüline duyarlı protein kinaz aktivitesine sahiptir. İnsülin alfa
subünitesine bağlandığında beta subünitesi aktive olur ve otofosforilasyona uğrar (69). İnsülinin reseptör yapısı Şekil 2’de gösterilmiştir.
Şelik 2. İnsülin reseptörünün yapısı
İnsülinin glukoz metabolizması üzerine etkileri özellikle üç dokuda belirginleşir;
karaciğer, kas ve yağ dokusu. Karaciğerde glikoneogenez ve glikojen yıkımını inhibe ederek, glukoz üretimini azaltır. Kas ve karaciğerde glikojen sentezini arttırır. Kas ve yağ dokusunda hücre membranlarındaki glukoz taşıyıcılarını arttırarak, glukoz alımını çoğaltır. İnsülin verilmesinden birkaç dakika sonra, yağ dokusundan yağ asidi salınmasında belirgin düşme görülür. İnsülin, yağ dokusunda hormon duyarlı lipazın aktivitesini inhibe ederek dolaşımdaki yağ asitlerini azaltır. Çoğu dokuda aminoasitlerin hücre içine girişini ve protein sentezini uyarır (70).
İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya
kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glukoz, insülin salınımını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynaklı glukoz yapımı artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır. Sonuçta normoglisemi sağlanırken, insülin düzeylerinde de 1.5-2.0 kat, hatta bazen daha yüksek bir seviye oluşur. İnsüline yanıt olarak glukoz alımının olmaması, geçmişte Sendrom X, günümüzde ise Metabolik Sendrom olarak adlandırılan sendromun önemli bir komponentidir. Metabolik Sendrom, insülin rezistansına ek olarak hipertansiyon, hipertrigliseridemi, abdominal obezite ve hiperglisemi ile karakterizedir (7).
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle
postreseptör düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar (69).
Prereseptör düzeyde insülin direnci:
1. Anormal düzeyde beta hücresi salgı ürünleri: İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anormalliğe bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç gelişir. 2.Dolaşan insülin antagonistleri: Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon,
katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti-insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir.
3. İskelet kası kan akımında ve kapiller endotel hücrelerinde bozukluklar
Reseptör düzeyinde insülin direnci, insülinin bağlanma defekti olup, bundan iki bozukluk sorumludur.
1. Reseptör sayısının azalması 2. Reseptör mutasyonları
Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en büyük katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. Bunlar;
1. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması 2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler 3. Glukoz transportunda azalma
4. Glukoz fosforilasyonunda azalma 5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma 6. Glikolizis/glukoz oksidasyonunda defektler
İnsülin direnci anatomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır.
İnsülin direncinin anatomo-patalojik sınıflaması:
1- İskelet Kasında İnsülin Direnci: Sağlıklı insanlarda glukoz kullanımının %75-80’inden iskelet kasının sorumlu olduğu gösterilmiştir. Yapılan birçok çalışmada Tip 2 diyabette insülin ile uyarılmış glukoz kullanımındaki defektin en yoğun görüldüğü dokunun iskelet kası olduğu gösterilmiştir. Özellikle beslenme sonrasında insülin direncinin primer yeridir. İskelet kasında insüline bağlı glukoz kullanımında defekt Tip 2 diyabetikler dışında
nondiyabetiklerde de görülmektedir (71).
2- Yağ Dokusunda İnsülin Direnci:Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserole parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik etkisine karşı direnç gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır. Büyük miktarlarda artan plazma esterleşmemiş yağ asidi
konsantrasyonları insülin ile uyarılmış glukoz tutulumunu azaltmaktadır. Üstelik kronik olarak yükselmiş bu esterleşmemiş yağ asidi düzeyleri beta hücresinin insülin salgılama kapasitesi üzerine olumsuz etkide bulunmaktadır (69).
3. Karaciğerde İnsülin Direnci: Karaciğer açlık durumunda insülin direncinin primer bölgesidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Genel olarak, tip 2 DM’de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber
hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz konusudur (69).
İnsülin başta karaciğer, böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere yağ dokusu, monosit, eritrosit, granülosit ve plasentada yıkılır. Pankreastan salındıktan sonra yaklaşık %50’si hepatositlerde yıkılır. Böbreklerde glomerüllerden süzülür ve proksimal tubulusta
reabsorbsiyona uğrar, tubulus hücrelerinde kısmen yıkılır. İnsülinin hücre içinde yıkımında birçok enzim rol alır, bunların en önemlisi “glutation insülin transhidrojenaz”dır (72). İnsülin rezistansı mevcut olan hastalarda klinik bulgular hedef dokudaki insülin rezistansının pankreas tarafından kompanse edilip edilemediğine göre değişmektedir. Başlangıçta kompansasyon etkin olup tek metabolik anormallik hiperinsülinemidir. Birçok hastada pankreasın beta hücresi sonunda bu tempoya cevap verememekte, insülin
düzeylerindeki azalma önce glukoz toleransında bozulmaya yol açmakta, daha sonra tip 2 insüline bağımlı olmayan diabet gelişmektedir. PCOS’lu kadınlarda beta hücrelerindeki disfonksiyon glukoz intoleransı gelişmeden de belirlenebilmektedir (73).
Plazma insülin düzeyleri ile kan basıncı arasında doğrudan bir ilişki mevcut olduğundan bu kompensatuar hiperinsülinemi hipertansiyona ve koroner kalp hastalığı riskinde artışa yol açar. İnsülin direnci ile birlikte trigliseritler yükselmekte, HDL kolesterol düzeyleri
azalmakta, bu da koroner kalp hastalığına güçlü bir zemin hazırlamaktadır. PCOS’lu kadınlarda olumsuz lipit ve lipoprotein tablosu mevcut iken genellikle ileri yaşlara kadar hipertansiyon görülmez. Hiperinsülinemi ve polikistik overler ile birlikte plasminojen inhibitör tip1 ( PAI-1) sentezi de artar. Fibrinolizisteki bozulma damar hastalığına neden olabileceği gibi PAI-1 düzeyindeki artışta koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır (7). İnsülin direncinin çok geniş bir klinik spektrumu vardır. Glukoz dengesi tamamen normal olabilir veya hiperglisemi görülebilir. Hatta bazı hastalarda hipoglisemi olabilir. İnsülin rezistansı cinsiyet farkı gözetmez, her yaşta ortaya çıkabilir. Ciddi insülin rezistansı olan bir çok hastada aşikar diyabet görülmez. Fakat çoğunda akantosis nigrikans, alopesi, otoimmün hastalık bulguları, over kaynaklı hiperandrojenizm, amenore, hirsutizm, büyüme gelişme bozuklukları, obezite, hipertrigliseridemi, lipoatrofi, psödoakromegali görülebilir (74).
İnsülin resistansı, sık ve bazı nadir klinik sendromların komponenti olabilir. İnsülin rezistansı obesitede olduğu gibi göreceli olarak hafif olabildiği gibi polikistik over
sendromunda veya insüline bağlı olmayan diabetes mellitusta olduğu gibi daha ciddi olabilir. Bazı konjenital sendromlarda dramatik oranlarda insülin rezistansı görülebilir. İnsülin
parsiyel lipodistrofi, insülin-reseptör geninde mutasyon olan İnsülin Rezistansı TipA Sendromu, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall Sendromu gibi fenotipler oluşur. Bu hastaların çoğunda hiperglisemiyi kontrol etmek çok zordur çünkü insülin etki göstermemektedir(75).
İnsülin rezistans sendromunun tanısı klinik şüpheye dayanır. Eğer hastanın birinci derece akrabalarında tip2 diyabet varsa, kendisinde gestasyonel diyabet, polikistik over sendromu, bozulmuş glukoz toleransı, obezite mevcutsa insülin direncinden şüphelenilmelidir.
İnsülin direncinin tedavisi, yaşam tarzı değişikliklerini içerir. Bunlar, egzersiz, düşük kalorili diyet ve kilo verilmesidir. Kalori kısıtlanmasından kısa bir süre sonra kilo kaybı olmasa bile insülin sensitivitesi artar (76). Metformin ve tiazolidinedion grubu ilaçar insülin direncini azaltırlar. Fakat Amerikan Diyabet Cemiyeti eğer diyabet yoksa insülin direnci için farmakoterapi önermemektedir (77).
İNSÜLİN DİRENCİ ÖLÇÜM METODLARI
A-İndirekt Metodlar (İnsülin direncinin kalitatif değerlendirilmesi) l- Açlık insülin düzeyi
2- Açlık insülin/glukoz oranı ve açlık insülin/C-peptid oranı 3- OGTT'de 1. saat insülin düzeyi
4- OGTT'de 1. saat insülin/glukoz oranı
B- Direkt Metodlar (İnsülin direncinin kantitatif değerlendirilmesi)
a) İnsülin direncini ve sekresyonunu birlikte ölçen metodlar (HOMA dışındakiler ekzojen glukoza karşı insülin cevabının ölçümüne dayanır)
1- Homeostasis model assesment (HOMA) 2- Glukozun sürekli infüzyon modeli (CIGMA) 3- Minimal model (sık aralıklı IVGTT)
4- Hiperglisemik klemp tekniği
b) Sadece insüin direncini ölçen metodlar
1- Öglisemik herinsülinemik klemp tekniği (HECT) 2- İnsülin tolerans testi
Açlık İnsülin Düzeyleri: Normal glukoz toleranslı bireylerde açlık insülin düzeyi ≥13mU/ml olanların %74'ünde, ≥18mU/ml olanlarında tümünde insülin direnci saptanmıştır (69)
İnsülin, Glukoz ve C-peptid Oranlarına Göre İnsülin Direnci: Pratik günlük kullanımda, geniş vaka gruplarını içeren populasyon çalışmalarında hastadan elde edilen açlık insülin, C-peptid ve glukoz değerlerini birbirleriyle oranlayarak insülin direnci varlığı hakkında fikir edinilebilir. Oranlar, periferik insülin direnci ölçümünde ''altın standart'' olan hiperinsülinemik öglisemik klemp testi ile karşılaştırıldıklarında güçlü bir korelasyon gösterir.
İnsülin (mmol) / glukoz oranı (mmol) > 22 Glıkoz (mg/dl) / insülin oranı (mU/ml) < 6
İnsülin (mmol) / C-peptid (mmol) oranı > 0,1 bulunması hastada periferik insülin direnci varlığını gösterecektir (78).
OGTT'de l. Saat İnsülin Düzeyi: Normal bireylerde OGTT'de75 gr glukoz verilmesinden bir saat sonra insulin düzeyi 80mU/ml altındadır. Bunun üzerindeki değerler insülin direncini gösterir.
Homeostasis Model Assessment (HOMA)
Bireyden alınan glukoz ve insulin değerlerinin kullanımı ile beta hücre sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen özellikle geniş hasta populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayan bir testtir. 10 saat mutlak açlık sonrası 5 dakika ara ile alınan 3'er kan örneğinin ortalaması glukoz mmol / l, insülin mU/ml, C-peptid mmol / l birimlerine dönüştürülerek yapılan hesaplamalarda beta hücre fonksiyonlarında azalma, insülin direnci hakkında bilgi verir. HOMA, HECT ile güçlü korelasyon
gösterir (78).
HOMA-IR=Açl ı k insülin (mU/ml) X Açl ı k glukoz(mmol/l)
22,5 veya
HOMA-IR= Açlık insülin ( μU /ml) X Açlık glukozu(mg/dL) 405
