İnsülin direnci, insülinin kendisine duyarlı dokulardaki karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasını düzenleme yeteneğinin bozulmasına denir. İnsülin direnci bireysel farklılık gösterir. İnsülin direnci olan bireylerde, belirli bir biyolojik fonksiyonun yerine getirilebilmesi için ihtiyaç duyulan insülin miktarı artmıştır (65).
İnsülin, pankreas adacıklarının beta hücrelerinde sentezlenir. İlk olarak tek zincirli, 86 aminoasitlik prekürsör polipeptid olan preproinsülin sentezlenir. Daha sonra aminoterminal sinyal peptidi proteolitik olarak kaldırılır ve proinsülin oluşturulmuş olur. Proinsülin yapısal olarak insülin reseptörüne zayıf olarak bağlanan IGF-I ve IGF-II’ye benzer. Proinsülinin iç yapısındaki 31 aminoasitlik kısım çıkartılarak C peptid ve birbirlerine disülfid bağları ile bağlı insülinin A (21 aminoasit) ve B (30 aminoasit) zincirleri oluşturulur. İnsülin molekülüyle C peptid beraber depolanır ve beta hücrelerindeki sekretuar granüllerden beraber sekrete edilirler. C peptid karaciğerdeki yıkılıma insülinden daha dayanıklı olduğu için insülin sekresyonunun kullanışlı bir belirtecidir ve endojen-eksojen insülinin ayırımında önemlidir (66).
Pankreatik beta hücresinden insülin sekresyonunda glukoz anahtar düzenleyicidir. Ayrıca aminoasitler (özellikle arginin), glukagon, büyüme hormonu, glukokortikoidler, prolaktin, plasental laktojen, ketonlar, parasempatomimetikler, gastrointestinal peptidler (sekretin, gastrin, vazoaktif intestinal peptit, kolesistokinin) ve besinler insülin sekresyonunu etkilerler. Glukoz 70 mg/ dl’nin üzerine çıktığında insülin salınımı uyarılır. Hipertiroidi beta
hücrelerinin glikoza duyarlılığını arttırır. Parathormon düşük dozlarda beta hücresini uyarırken yüksek dozlarda inhibe eder. Somatostatin ve epinefrin insülin sekresyonunu inhibe ederler. İnsülinin salınımı pulsatildir. Yaklaşık 10 dakikada bir küçük sekretuar artışlar ve her 80 ile 150 dakikada bir ise daha büyük artışlar şeklinde salınır. Yemek ve diğer major uyarıcılar insülin düzeyini bazal seviyenin 4-5 katına çıkarırlar. İnsülinin bu pulsatil
salınımında bozulma diabetteki beta hücre bozukluğunun en erken belirtilerinden biridir (67,68).
İnsülinin biyolojik etkisini gösterebilmesi için mutlaka kendi insülin reseptörüne bağlanması gerekir. İnsülin reseptörü, tirozin kinaz reseptör (RTK) ailesindendir. 2 alt
üniteden oluşur. Bu iki alt ünite birbirlerine disülfit bağlı ile bağlanarak α2β2 heterotetramerik kompleks oluştururlar. Alfa subünitesi 130 bin dalton ağırlığındadır ve hücre dışına oturur. İnsülini bağlayan kısımdır. Beta subünitesi ise 90 bin dalton ağırlığında olup, sitoplazmada yerleşir. Beta ünitesi insüline duyarlı protein kinaz aktivitesine sahiptir. İnsülin alfa
subünitesine bağlandığında beta subünitesi aktive olur ve otofosforilasyona uğrar (69). İnsülinin reseptör yapısı Şekil 2’de gösterilmiştir.
Şelik 2. İnsülin reseptörünün yapısı
İnsülinin glukoz metabolizması üzerine etkileri özellikle üç dokuda belirginleşir;
karaciğer, kas ve yağ dokusu. Karaciğerde glikoneogenez ve glikojen yıkımını inhibe ederek, glukoz üretimini azaltır. Kas ve karaciğerde glikojen sentezini arttırır. Kas ve yağ dokusunda hücre membranlarındaki glukoz taşıyıcılarını arttırarak, glukoz alımını çoğaltır. İnsülin verilmesinden birkaç dakika sonra, yağ dokusundan yağ asidi salınmasında belirgin düşme görülür. İnsülin, yağ dokusunda hormon duyarlı lipazın aktivitesini inhibe ederek dolaşımdaki yağ asitlerini azaltır. Çoğu dokuda aminoasitlerin hücre içine girişini ve protein sentezini uyarır (70).
İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya
kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glukoz, insülin salınımını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynaklı glukoz yapımı artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır. Sonuçta normoglisemi sağlanırken, insülin düzeylerinde de 1.5-2.0 kat, hatta bazen daha yüksek bir seviye oluşur. İnsüline yanıt olarak glukoz alımının olmaması, geçmişte Sendrom X, günümüzde ise Metabolik Sendrom olarak adlandırılan sendromun önemli bir komponentidir. Metabolik Sendrom, insülin rezistansına ek olarak hipertansiyon, hipertrigliseridemi, abdominal obezite ve hiperglisemi ile karakterizedir (7).
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle
postreseptör düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar (69).
Prereseptör düzeyde insülin direnci:
1. Anormal düzeyde beta hücresi salgı ürünleri: İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anormalliğe bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç gelişir. 2.Dolaşan insülin antagonistleri: Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon,
katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti-insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir.
3. İskelet kası kan akımında ve kapiller endotel hücrelerinde bozukluklar
Reseptör düzeyinde insülin direnci, insülinin bağlanma defekti olup, bundan iki bozukluk sorumludur.
1. Reseptör sayısının azalması 2. Reseptör mutasyonları
Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en büyük katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir. Bunlar;
1. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması 2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler 3. Glukoz transportunda azalma
4. Glukoz fosforilasyonunda azalma 5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma 6. Glikolizis/glukoz oksidasyonunda defektler
İnsülin direnci anatomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır.
İnsülin direncinin anatomo-patalojik sınıflaması:
1- İskelet Kasında İnsülin Direnci: Sağlıklı insanlarda glukoz kullanımının %75-80’inden iskelet kasının sorumlu olduğu gösterilmiştir. Yapılan birçok çalışmada Tip 2 diyabette insülin ile uyarılmış glukoz kullanımındaki defektin en yoğun görüldüğü dokunun iskelet kası olduğu gösterilmiştir. Özellikle beslenme sonrasında insülin direncinin primer yeridir. İskelet kasında insüline bağlı glukoz kullanımında defekt Tip 2 diyabetikler dışında
nondiyabetiklerde de görülmektedir (71).
2- Yağ Dokusunda İnsülin Direnci:Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserole parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik etkisine karşı direnç gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır. Büyük miktarlarda artan plazma esterleşmemiş yağ asidi
konsantrasyonları insülin ile uyarılmış glukoz tutulumunu azaltmaktadır. Üstelik kronik olarak yükselmiş bu esterleşmemiş yağ asidi düzeyleri beta hücresinin insülin salgılama kapasitesi üzerine olumsuz etkide bulunmaktadır (69).
3. Karaciğerde İnsülin Direnci: Karaciğer açlık durumunda insülin direncinin primer bölgesidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Genel olarak, tip 2 DM’de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber
hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz konusudur (69).
İnsülin başta karaciğer, böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere yağ dokusu, monosit, eritrosit, granülosit ve plasentada yıkılır. Pankreastan salındıktan sonra yaklaşık %50’si hepatositlerde yıkılır. Böbreklerde glomerüllerden süzülür ve proksimal tubulusta
reabsorbsiyona uğrar, tubulus hücrelerinde kısmen yıkılır. İnsülinin hücre içinde yıkımında birçok enzim rol alır, bunların en önemlisi “glutation insülin transhidrojenaz”dır (72). İnsülin rezistansı mevcut olan hastalarda klinik bulgular hedef dokudaki insülin rezistansının pankreas tarafından kompanse edilip edilemediğine göre değişmektedir. Başlangıçta kompansasyon etkin olup tek metabolik anormallik hiperinsülinemidir. Birçok hastada pankreasın beta hücresi sonunda bu tempoya cevap verememekte, insülin
düzeylerindeki azalma önce glukoz toleransında bozulmaya yol açmakta, daha sonra tip 2 insüline bağımlı olmayan diabet gelişmektedir. PCOS’lu kadınlarda beta hücrelerindeki disfonksiyon glukoz intoleransı gelişmeden de belirlenebilmektedir (73).
Plazma insülin düzeyleri ile kan basıncı arasında doğrudan bir ilişki mevcut olduğundan bu kompensatuar hiperinsülinemi hipertansiyona ve koroner kalp hastalığı riskinde artışa yol açar. İnsülin direnci ile birlikte trigliseritler yükselmekte, HDL kolesterol düzeyleri
azalmakta, bu da koroner kalp hastalığına güçlü bir zemin hazırlamaktadır. PCOS’lu kadınlarda olumsuz lipit ve lipoprotein tablosu mevcut iken genellikle ileri yaşlara kadar hipertansiyon görülmez. Hiperinsülinemi ve polikistik overler ile birlikte plasminojen inhibitör tip1 ( PAI-1) sentezi de artar. Fibrinolizisteki bozulma damar hastalığına neden olabileceği gibi PAI-1 düzeyindeki artışta koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır (7). İnsülin direncinin çok geniş bir klinik spektrumu vardır. Glukoz dengesi tamamen normal olabilir veya hiperglisemi görülebilir. Hatta bazı hastalarda hipoglisemi olabilir. İnsülin rezistansı cinsiyet farkı gözetmez, her yaşta ortaya çıkabilir. Ciddi insülin rezistansı olan bir çok hastada aşikar diyabet görülmez. Fakat çoğunda akantosis nigrikans, alopesi, otoimmün hastalık bulguları, over kaynaklı hiperandrojenizm, amenore, hirsutizm, büyüme gelişme bozuklukları, obezite, hipertrigliseridemi, lipoatrofi, psödoakromegali görülebilir (74).
İnsülin resistansı, sık ve bazı nadir klinik sendromların komponenti olabilir. İnsülin rezistansı obesitede olduğu gibi göreceli olarak hafif olabildiği gibi polikistik over
sendromunda veya insüline bağlı olmayan diabetes mellitusta olduğu gibi daha ciddi olabilir. Bazı konjenital sendromlarda dramatik oranlarda insülin rezistansı görülebilir. İnsülin
parsiyel lipodistrofi, insülin-reseptör geninde mutasyon olan İnsülin Rezistansı TipA Sendromu, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall Sendromu gibi fenotipler oluşur. Bu hastaların çoğunda hiperglisemiyi kontrol etmek çok zordur çünkü insülin etki göstermemektedir(75).
İnsülin rezistans sendromunun tanısı klinik şüpheye dayanır. Eğer hastanın birinci derece akrabalarında tip2 diyabet varsa, kendisinde gestasyonel diyabet, polikistik over sendromu, bozulmuş glukoz toleransı, obezite mevcutsa insülin direncinden şüphelenilmelidir.
İnsülin direncinin tedavisi, yaşam tarzı değişikliklerini içerir. Bunlar, egzersiz, düşük kalorili diyet ve kilo verilmesidir. Kalori kısıtlanmasından kısa bir süre sonra kilo kaybı olmasa bile insülin sensitivitesi artar (76). Metformin ve tiazolidinedion grubu ilaçar insülin direncini azaltırlar. Fakat Amerikan Diyabet Cemiyeti eğer diyabet yoksa insülin direnci için farmakoterapi önermemektedir (77).