Marka Farkındalığı

A farmacoterapia do DM2 busca melhorar as alterações metabólicas relacionadas à hiperglicemia que são: à resistência a insulina, a falência progressiva das células β, a gliconeogênese hepática, bem como, melhorar os demais transtornos metabólicos associados (dislipidemia e inflamação vascular) e prevenir as repercussões micro e macrovasculares que acompanham a história natural do DM2. Assim, sendo, a meta principal é a normoglicemia, devendo dispor de boas estratégias para sua manutenção em longo prazo. Na prática clínica, “normoglicemia”, significa níveis glicêmicos tão próximos da normalidade quanto é possível alcançar, sem aumentar desnecessariamente o risco de hipoglicemias.

A indicação do tratamento farmacológico no DM2 é iniciada quando as metas laboratoriais (HbA1c, GJ, GPP) e domiciliares (glicemia capilar) estão acima dos requeridos (IDF, 2005; SBD, 2009a; NCCCC, 2008).

Até 1995, tínhamos somente duas opções farmacológicas para o tratamento de indivíduos com DM2: a insulina e as sulfoniluréias. Desde 1995, novas opções foram lançadas, entre elas: agentes orais, injetáveis e insulinas análogas (TRIPLITT et.al., 2008).

Atualmente estão aprovadas para o tratamento do DM2 sete classes farmacológicas: 1. Insulinas; 2. Sulfoniluréias; 3. Biguanidas; 4. Metiglinidas; 5. Inibidores de α-glicosidase; 6. Tiazolinedionas; 7. Gliptinas.

As classes farmacológicas apresentam diversos mecanismos de ação sobre a redução da glicemia como mostra a Tabela 7.

De acordo como o mecanismo de ação principal os agentes antidiabéticos podem ser subdivididos de várias maneiras. Neste trabalho adotaremos a classificação proposta por BAZOTTE, 2010, adaptada, que classifica os fármacos disponíveis em:

• Insulinérgicos de ação direta:

• Insulinas humanas: Neutral Protamine Hagerdorn (NPH) e regular • Análogos de insulina humana: lispro, aspart, glulisina e detemir • Insulinérgicos de ação indireta:

• Reduz a resistência à insulina: Biguanidas (metformina) e Glitazonas (pioglitazona)

• Secretagogos de insulina: sulfoniluréias e metiglinidas

• Secretagogos de insulina e redutores da secreção de glucagon: incretinomiméticos

• Retardador da absorção de carboidratos: acarbose

Tabela 7. Classes Farmacológicas e seus mecanismos de ações

2.6.5.1. Insulinérgicos de ação direta – insulinas

A necessidade de insulinização é reconhecida como resultado natural do processo de declínio progressivo da função das células β que ocorre no DM2.

O uso da insulina no DM2 se apóia em alguns algoritmos terapêuticos desenvolvidos por sociedades de DM, como os da ADA (2009b), os da NCCC (2008) e os da SBD (2009b).

As insulinas disponíveis para o tratamento do DM e seus perfis farmacocinéticos estão apresentadas na Tabela 8 (TRIPLITT et.al., 2008; WELLS et.al., 2009; MORETO et.al., 2010).

“Desde que novos tipos de insulina com perfis de ação distintos, tornaram-se disponíveis, há a preocupação de que o modo de início da terapêutica insulínica nos indivíduos com DM2 venha se tornar muito complexo e, por isso, ainda mais postergado na prática clínica. Embora os novos análogos ofereçam maiores possibilidades terapêuticas, é

Classe farmacológica Ação farmacológica Melhora a secreção de insulina Diminui a resistência a insulina Diminui a produção hepática de glicose Insulinérgicos de ação direta Retardador da absorção de carboidratos Insulinas ₊ Sulfoniluréias + Biguanidas _{+ +} Metiglinidas ₊ Inibidores de α-glicosidase + Tiazolinedionas (glitazonas) + + Incretinomiméticos ou Gliptinas + +

necessário que a escolha de novas estratégias não traga dificuldades para aqueles profissionais menos experientes no manejo dessas novas insulinas” (SBD, 2009a).

“É importante ressaltar que se pode iniciar a insulinoterapia em etapas precoces do tratamento do DM2, quando somente modificações no estilo de vida associadas à metformina forem insuficientes para obter controle glicêmico adequado após três meses de início da terapia. Nessa situação, pode-se considerar a associação de insulina basal ao esquema terapêutico, especialmente quando existem restrições os uso de outros fármacos” (SBD, 2009a).

Tabela 8. Farmacocinéticas das insulinas humanas e dos análogos de insulina humana, aplicadas no subcutâneo de adultos com DM

2.6.5.2. Insulinérgicos de ação indireta 2.6.5.2.1. Biguanidas – Metformina

A classe das biguanidas foi a primeira a ser descoberta e utilizada para reduzir a resistência a insulina. Segundo BAZOTTE, 2010, sua história é um bom exemplo de como podemos evoluir da planta ao medicamento.

A metformina atua como sensibilizador dos tecidos à ação da insulina sem afetar diretamente a secreção de insulina.

Recentemente foi estabelecido que a metformina ativa a enzima proteína quinase ativada pelo AMP (AMPK). A AMPK é uma enzima que atua como um sensibilizador energético celular, sendo ativada pelo aumento da razão AMP/ATP, pelo exercício físico (que promove aumento da razão AMP/ATP) e também por restrição calórica. Entretanto, os

mecanismos pelos quais a metformina ativa a AMPK permanecem obscuros, particularmente a seqüência de eventos que culminam com a ativação da AMPK (BAZOTTE, 2010).

As ações da metformina que favorecem a redução da glicemia são: Inibição da glicogenólise;

Inibição da gliconeogênese;

Discreta redução da ingestão alimentar e do peso corporal; Ativação da glicogênese hepática;

Redução da absorção intestinal da glicose;

Melhora da função endotelial e da pressão arterial;

Melhora do perfil lipídico, principalmente da hipertrigliceridemia. A Tabela 9 apresenta as principais características da metformina.

Tabela 9. Principais características da metformina.

2.6.5.2.2. Glitazonas – Pioglitazona

Atualmente a única glitazona disponível é pioglitazona. A pioglitazona atua predominantemente na insulinoresistência periférica, no âmbito muscular, adipócito e hepatócito, sensibilizando a ação da insulina produzida pelo próprio paciente (SBD, 2009 a).

A glitazona atua como agonista de receptores nucleares conhecidos como PPARγ (receptores ativados por proliferadores de peroxissoma gama), cuja ativação aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina, os quais regulam o metabolismo de carboidratos e lipídios.

O principal efeito das glitazonas é favorecer a síntese e translocação dos transportadores de glicose GLUT-4 no músculo esquelético e no tecido adiposo.

A Tabela 10 apresenta as principais características da pioglitazona.

Tabela 10. Principais características da pioglitazona.

2.6.5.2.3. Secretagogos de insulina – Sulfoniluréias e Metiglinidas

Os secretagogos de insulina são os fármacos que estimulam a secreção de insulina e compreendem as sulfoniluréias, que desenvolvem ação hipoglicemiante mais prolongada durante todo do dia; e as metiglinidas ou glinidas, com tempo menor de ação, abrangendo principalmente o período pós-prandial. As sulfoniluréias disponíveis para o tratamento do DM2 são a clorpropamida, a glibenclamida, a glicazida, a glipizida e a glimepirida; e as glinidas são a nateglinida e a repaglinida (TRIPLITT et.al., 2008; WELLS et.al., 2009; BAZOTTE, 2010).

A ação dos secretagogos é em receptores específicos da membrana da célula β pancreática, onde se ligam, bloqueiam canais de K+, promovendo assim, a despolarização de membrana. Esta despolarização de membrana ativa e abre canais de Ca2+ voltagem-sensível, promovendo rápido acúmulo de Ca2+ no citosol da célula β favorece a ativação de proteínas do citoesqueleto envolvidas na exocitose dos grânulos de insulina.

A Tabela 11 e Tabela 12 apresentam as principais características das sulfoniluréias e glinidas, respectivamente.

Tabela 11. Principais características das sulfoniluréias.

Tabela 12. Principais características das glinidas.

2.6.5.2.4. Incretinomiméticos - Secretagogos de insulina e redutores da secreção

de glucagon

Nos anos 60 foi demonstrado que a glicose oral acarreta maior secreção de insulina que a glicose endovenosa, explica BAZOTTE, 2010. A partir dessa observação, postulou-se que a glicose presente no trato gastrointestinal promoveria um incremento na secreção de insulina. Posteriormente, demonstrou-se que a principal substância envolvida nesse efeito seria o GLP-1 (glucagon like-peptide 1) e que sua secreção encontrava-se diminuída em indivíduos com pré-diabetes e ainda mais reduzida no DM2.

As principais ações do GLP-1 são:

Potencializa o efeito secretor de insulina estimulado pela glicose, aumentando a concentração de insulina na circulação;

Inibe da secreção de glucagon;

Diminui a produção de glicose pelo fígado;

Promove aumento da captação e armazenamento de glicose; Diminui o esvaziamento gástrico e aumenta a saciedade; Diminui o apetite;

Estimula a proliferação celular; Inibe a apoptose de células β;

Atualmente encontra-se disponível para o tratamento do DM2 um análogo de GLP-1 e inibidores não específicos de enzimas que degradam GLP-1, a DPP-4. O análogo de GLP-1 disponível é a exenatida, e os inibidores DPP-4 são a sitagliptina, vidagliptina e a saxagliptina.

A Tabela 13 e a Tabela 14 apresentam as principais características do análogo de GLP-1 e dos inibidores de DPP-4, respectivamente.

Tabela 14. Principais características dos inibidores de DPP-4 – sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina.

2.6.5.2.5. Retardador da absorção de carboidratos – acarbose

O fármaco que retarda absorção de carboidrato é representado pelo inibidor de α- glicosidase, a acarbose. A inibição dessa enzima intestinal promoverá uma absorção mais lenta da glicose, evitando assim a elevação abrupta da glicemia no período pós-prandial (WELLS et.al., 2009; BAZOTTE, 2010).

A Tabela 15 apresenta as principais características da acarbose.

Após apresentar as metas laboratoriais, bem como o arsernal farmacológico e não- farmacológico para o tratamento adequado do DM2 iremos apresentar um modelo de algoritmo adotado para orientar as condutas médicas.