Akut viral ensefalitlerde başlıca klinik bulgular baş ağrısı, ateş yüksekliği ve bilinç değişikliğidir. Bu duruma sıklıkla fokal nörolojik yetmezlik bulguları da eklenmektedir (9). En sık karşılaşılan fokal nörolojik bulgular, hemiparezi, afazi, ataksi, kraniyal sinir felci, miyoklonus ve nöbettir (62).
28
Etiyolojik etkene göre farklı klinik tablolar karşımıza çıkabilmektedir. Bradikinezi, rijidite, istirahat sırasında tremor gibi parkinsonizm bulguları flavivirüs ensefalitlerini (Batı Nil, St. Louis, Japon ensefaliti virüsleri) düşündürmektedir. Afazi, hafıza kayıpları, kişilik değişikliği gibi temporofrontal lob bulguları limbik ensefaliti akla getirir ve bu durum enfeksiyöz etken olarak HSV ve HHV6’yı, enfeksiyöz olmayan patolojilerden de neoplastik ve otoimmün hastalıkları düşündürmektedir. Nöbet, genellikle bazal gangliyonlar ve talamus gibi derin gri cevher katmanlarının tutulumu ile ilişkili olup, en sık HSV ensefalitlerinde ve daha az sıklıkla flavivirüs enfeksiyonlarında karşımıza çıkabilir. Serebellit, EBV, VZV, kabakulak ve flavivirüs enfeksiyonlarında görülebilir. Flavivirüs, enterovirüs 71 ve polio virüs enfeksiyonları medulla spinalisin ön boynuzunu tutar ve bu olgularda akut flask paralizi de gelişebilir (56,62).
2.3.4.Tanı Yöntemleri
BOS’un Değerlendirilmesi
Beyin omurilik sıvısının değerlendirilmesi ensefalit tanısının temelini oluşturmaktadır ve kontrendikasyonun olmadığı tüm hastalara uygulanmalıdır (9). Tipik BOS bulguları, lenfosit hakimiyetinde pleositoz, normal BOS glukozu ve artmış BOS proteinidir. Lökosit sayısı genellikle 50-500 hücre/mm3 arasındadır. Flavivirüs, özellikle de Batı Nil virüsü enfeksiyonlarında, nötrofil hakimiyeti görülebilir. Nötrofil hakimiyeti Batı Nil virüsü enfeksiyonlarında %37 oranında görülürken, bu oran HSV ensefalitlerinde %5-24 arasındadır (56).
Bazı nöroinvaziv virüslerin tanısında PZR yüksek duyarlılık ve etkinlikte kullanılabilmektedir (63). HSV için duyarlılık %98, özgüllük %94 olarak bulunmuştur (57,64). Antiviral tedavi başlanan ve geç dönemde örnekleme yapılan olgularda
29
PZR’nin duyarlılığı azalmaktadır (64). PZR’nin VZV DNA’yı saptamadaki özgüllüğü %95’ten fazla iken, duyarlılığı %30 civarındadır (65). EBV’nin PZR ile değerlendirilmesi fayda sağlayabilirse de, elde edilen pozitif sonuçlar klinik, serolojik ve görüntüleme yöntemleri ile birlikte değerlendirilmelidir. Çünkü etken latent olarak mononükleer hücrelerde de bulunabilir ve bu durum yanlış pozitifliklere neden olabilir. Aynı durum HIV ve HHV6 ensefalitleri için de geçerlidir (56).
Kraniyal Görüntüleme
Kontrendikasyon yoksa ensefalit şüphesi olan tüm hastalara kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) uygulanmalıdır. Kraniyal görüntülemedeki farklı anormalliklerin hangi spesifik ensefalit formuna ait olduğu henüz tam olarak tanımlanamamıştır. Ancak bazı farklı ensefalit formlarında MRG bulguları olası etkenler hakkında ipucu sağlayabilir. Temporal ve limbik lob anormallikleri HSV ve HHV6 ensefalitlerinde, subepandimal tutulum ise CMV ventrikülitinde görülür. VZV vaskülopatilerinde MRG’de birçok alanda hemorajik enfarktlar ve demiyelizan lezyonlar saptanır (66). PZR ile HSV pozitifliği saptanan ensefalit olgularının %90’ında MRG’de temporal lob patolojisi, %36’sında ek olarak frontal lob patolojisi vardır. Olguların yarısından fazlasında bulgular tek taraflıdır. Olguların sadece %9’unda frontotemporal bölge dışında patoloji saptanır (67).
Batı Nil virüsü ensefalitlerinde bilgisayarlı tomografi (BT) hemen her zaman normaldir, MRG’de ise patolojik bulgu görülme oranı HSV’ye göre daha azdır ve olguların yaklaşık 1/3’ünde MRG normal olarak değerlendirilir. Tutulum genellikle bazal gangliyonlar, talamus ve beyin sapındadır. Japon ensefaliti olgularında MRG bulguları Batı Nil virüsü ensefalitleri ile benzerdir. Enterovis 71 ensefalitlerinde orta beyin, pons ve medullada patolojik tutulum görülür (56).
30 Elektroensefalografi (EEG)
Viral ensefalitli olguların EEG bulguları genellikle anormaldir; fakat mevcut bulgularla özgül etiyolojik tanı nadirdir. EEG’de en sık anormal bulgu yaygın yavaşlamadır (68). EEG’de fokal anormallikler özellikle HSV ensefalitli olgularda görülür ve HSV ensefalitlerinde anormalliklerin %75-80’i temporal lobtadır. Batı Nil virüsü ensefalitlerinde EEG anormallikleri %60-90 oranında görülür ve en sık bulgu yaygın ve düzensiz yavaş dalgalardır (56).
2.3.5.Tedavi
Etiyolojide çok sayıda virüs tanımlanmasına rağmen özgül tedavi herpesvirüslerle ve özellikle HSV ile sınırlıdır. Ancak ensefalit şüphesi olan tüm olgularda tanı testleri tamamlanana kadar ampirik tedavi olarak asiklovir başlanmalıdır. Olguların çoğunda tedavinin temeli destek tedavisidir (9).
HSV ensefalitli olgularda tedavide tercih edilecek ilaç asiklovirdir (10mg/kg 8 saatte bir, 14-21 gün süreyle). Fakat tedaviye rağmen mortalite oranları yüksektir (18 aylık izlemde %28) (9). Herpes enfeksiyonu tanılı hastalarda prognozu kötüleştiren durumlar, yaş (>30 olması), bilinç durumu (Glasgow koma skorunun <6 olması), semptomların başlangıcı ile asiklovir tedavisi arasında geçen süredir (>4 gün) (69). Yeterli süre boyunca damar içi asiklovir kullanıldıktan sonra tedaviye oral asiklovir ile devam edilmesinin faydası gösterilememiştir (70). HSV ensefalitlerinde eş zamanlı kortikosteroit tedavisinin yararı henüz kanıtlanamamıştır (71). Buna rağmen, randomize olmayan bir çalışmada, kortikosteroit tedavisi alanlar ile plasebo grubu karşılaştırılmış ve steroit kullanan hastalarda daha iyi sonuçlar elde edildiği belirtilmiştir (72).
VZV ensefalitlerinde antiviral tedavinin etkinliğini gösteren çalışma bulunmamaktadır. Asiklovir 10-15mg/kg 8 saatte bir 10-14 gün süreyle kullanılır.
31
Tedavi seçiminin temeli, olgu sunumlarına ve kısa olgu serilerine dayanmaktadır (73). VZV ensefalitli bazı olgularda gansiklovirin etkinliği gösterilmiştir ve alternatif tedavide kullanılabileceği belirtilmiştir (74). Bağışıklık yetmezliği olmayıp yaygın VZV ensefaliti ve vaskülopatisi olan olgularda kortikosteroit tedavisi kullanımı önerilmektedir ancak bu konuda yeterli çalışma bulunmamaktadır (73,75).
CMV ensefalitlerinde optimal antiviral tedavi tam olarak tanımlanamamıştır. Gansiklovir 5mg/kg 12 saatte bir, 2-3 hafta süreyle tedavide kullanılabilirse de bu rejim ile tedavi başarısızlıkları yaygındır. Gansiklovir ve foskarnet tedavisinin üç hafta süreyle kullanımı önerilmektedir. Sidofovirin kan beyin bariyerini geçişi ile ilgili yeterli çalışma yoktur ve alternatif tedavide nu ilaç önerilmemektedir (9).
İn vitro çalışmalarda, asiklovirin EBV replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir, ancak mononükleoz ve MSS enfeksiyonlarının tedavisinde belirgin yarar sağladığı gösterilemediğinden kullanımı önerilmemektedir (9).
Primer veya tekrarlayan HHV6 enfeksiyonlarında, antiviral tedavilerin etkinliğinin gösterildiği randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Kemik iliği transplantasyonu yapılan olgularda, HHV6 ile ilişkili ensefalitlerin foskarnet veya gansiklovir ile başarıyla tedavi edildiğini gösteren olgu sunumları bulunmaktadır; fakat bu ilaçlarla antiviral profilaksi uygulanması sırasında reaktivasyon gelişebildiği bildirilmiştir. Bağışıklık yetmezliği olmayan olgularda antiviral tedavinin etkinliği hakkında veri bulunmamaktadır (9).
Herpes virüs B ensefalitlerinde asiklovir 12,5-15mg/kg, 8 saatte bir kullanımı önerilir. Bu tedavi ile tamamen iyileşen olgular bildirilmiştir; ancak tedavinin etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Valasiklovir ve gansiklovir de önerilen ilaçlardandır (76).
32
Ensefalit etkeni olan diğer virüslerle ilgili antiviral tedavinin etkinliği konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Sağlıklı erişkinlerde gelişen kızamık virüsü ensefalitlerinde ribavirin tedavisi ile bulguların süresininin ve ciddiyetinin azaldığı bildirilmiştir. Ancak şu an için bu ilacın tedavide kullanımı önerilmemektedir (9). Batı Nil virüs ensefalitlerinde ribavirin tedavisi denenmiş ancak yararı gösterilememiştir (77,78). Çocuk hasta grubunda, influenza-B ensefalitlerinde oseltamivir tedavisi denenmiş ancak iyileşmeye etkisi net olarak değerlendirilememiştir (79).
33 3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1.Çalışma planı
- Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ve Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalları ile görüşülerek çok merkezli yürütülecek olan çalışmanın alt yapısı planlandı. Çalışma kapsamında Ege Üniversitesi Pediyatrik Enfeksiyon Hastalıkları BD, Ege Üniversitesi Nöroloji AD, Atatürk Eğitim Araştırma Hastanesi (EAH) Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Tepecik EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir EAH Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Celal Bayar Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Dr Behçet Uz Çocuk EAH, Dokuz Eylül Üniversitesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD ve Çocuk Hastalıkları AD ile çalışmanın alt yapısı hakkında görüşüldü ve çalışmaya katılım konusunda onamları alındı.
- Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Etik Kurulu’ndan onay alındı.
- Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Şube Müdürlüğü’ne çalışmaya mali destek sağlanması amacıyla başvuruldu.
- Etik kurul başvurusu sırasında ayrıntılı olarak hazırlanmış olan “bilgilendirilmiş gönüllü olur formu”, hasta ve hasta yakını bilgilendirildikten sonra, hastalar ya da birinci derece yakınları tarafından dolduruldu. ( EK:1 )
- Çalışmaya alınan her hasta için tarafımızca, demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar bulguları gibi bilgilerin yer aldığı ve takiplerinin yapıldığı “olgu rapor formu” dolduruldu. ( EK:2 )
34
- Çalışmaya alınan hastaların BOS ve kan örneklerinin biyokimyasal, bakteriyolojik ve serolojik sonuçlarının takibi yapıldı.
- Alınan örnekler çalışma gününe dek -80 ˚C’de saklandı.
- Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Şube Müdürlüğü’ne başvurularak tez çalışmasında kullanılacak tüm malzemelerin rektörlük projesi kapsamında satın alma işlemleri yapıldı.
- Tüm örneklere bakteriyolojik ve virolojik açıdan nükleik asit arama testleri yapıldı.
- Proje hakkında Ege Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Şube Müdürlüğü’ne düzenli olarak rapor verildi.
3.2.Hastalar
Nisan 2012-Şubat 2014 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Atatürk EAH, Tepecik EAH, Celal Bayar Üniversitesi ve Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi’ne merkezi sinir sistemi enfeksiyonu bulguları ile başvuran ve klinik/fizik bakı/radyolojik/laboratuvar bulgularıyla merkezi sinir sistemi enfeksiyonu olduğu düşünülen ve yatırılarak takip veya tedavi kararı verilen toplam 103 hasta çalışmaya alındı.
Çalışmaya alınma ölçütleri:
- Akut menenjit ya da ensefalit kliniği olan ve beyin omurilik sıvılarından örnek vermeyi kabul eden hastaların tümü çalışmaya alınmıştır.
Çalışmaya alınmama ölçütleri:
35 - Hastane kaynaklı akut menenjit tanılı hastalar
- Mantar menenjiti saptanan hastalar
- Kronik menenjit tanısı alan ya da etkeni saptanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.