Kartal (Semrük-Bürküt) Ana

O quadro III foi construído com base na soma e na média dos estudos incluídos nesta meta-análise. Pode-se verificar que a nossa amostra ficou constituída por um total de 13216 indivíduos, dos quais 6542 pertencem ao grupo sem SAS e 6674 ao grupo com SAS. A percentagem de homens (59,4%) é superior à percentagem de mulheres (40,6%). Quando analisamos esta relação por grupos, verificamos que a maioria dos doentes com SAS é do género masculino (70,6%). No que respeita à percentagem de

HTA, diabetes, e doenças cardiovasculares, também verificamos que estas são superiores no grupo com SAS. Quanto ao tempo de follow-up e aos valores médios do IMC e da ESS, estes foram semelhantes nos dois grupos. Quanto ao IAH/RDI, este teve um valor médio de 4,3±3,1 eventos/hora para o grupo sem SAS e para o grupo com SAS, o valor médio foi de 29,8±4,6 eventos/hora. Note-se que estes valores vão ao encontro dos valores de referência (IAH/RDI <5 eventos/hora – sem SAS).

No que respeita ao Outcomes deste estudo, verifica-se que no grupo sem SAS, dos 6542 participantes, 11% morreram por qualquer causa, 0,68% sofreram uma morte cardiovascular, 0,74% morreram por outras causas, 0,67% estiveram hospitalizados e 1% dos participantes sofreram eventos cardiovasculares não fatais. Quanto ao grupo com SAS, dos 6674 participantes, 12% morreram por qualquer causa, 1,6% tiveram uma morte cardiovascular, 0,76% faleceram por outras causas, 0,92% estiveram hospitalizados e 2,5% sofreram eventos cardiovasculares não fatais.

Já se analisarmos os eventos no global, constata-se que a mortalidade global foi de 12%, que a morte cardiovascular foi de 1,6%, que as mortes por outras causas foram de 0,76%, que 0,96% dos participantes estiveram hospitalizados e que 2,5% dos participantes sofreram eventos cardiovasculares não fatais.

Quadro III. Somatório de todos os estudos incluídos na meta-análise

Total por grupos

_Total

Sem SAS Com SAS

Amostra (n) 6542 6674 13216 Média Idade M/σ 60,9±8,8 63,9±8,4 62,4±8,6 Mulheres (n/%) 3406 (52,1%) 1960 (29,4%) 5366 (40,6%) Homens (n/%) 3136 (47,9%) 4714 (70,6%) 7850 (59,4%) HTA (n/%) 2679 (41,0%) 3424 (51,3%) 6103 (46,2%) Diabetes (n/%) 532 (8,1%) 959 (14,4%) 1491 (11,3%) Doenças CV (n/%) 946 (14,5%) 1239 (18,6%) 2185 (16,5%) Follow Up (anos) 6,5 6,5 6,5 Média de IMC M/σ 27,5±4,0 29,8±4,6 28,7±4,3 Média IAH/RDI M/σ 4,3±3,1 29,7±10,2 17,0±6,7 Escala de Epword M/σ 7,3±3,2 8,6±3,0 7,9±3,1 Mortalidade Global 711 (11%) 896 (13%) 1607 (12%) Morte CV 45 (0,68%) 172 (2,6%) 217 (1,6%)

Morte por outras causas 49 (0,74%) 52 (0,78%) 101 (0,76%)

Hospitalizações 44 (0,67%) 78 (1,2%) 122 (0,92%)

III – Resultados

De seguida, apresentam-se os resultados fundamentais decorrentes da análise para os diversos outcomes definidos.

Quando os dados de todos os estudos que avaliavam a mortalidade total foram agrupados usando o modelo de análise fixa (figura 3), verificou-se um efeito global significativo, com o grupo com SAS a expressar um maior risco de morte por qualquer causa (OR=1.66; IC:1.48–1.86; p<0.00001). Pela análise da heterogenia verificamos porém que a amostra é heterogénea, pois o valor de I2=41%, apesar de o valor de p=0,08 para o teste Q.

Figura 3. Outcome Mortalidade – Análise Fixa (Odds Ratio)

Legenda. Turkington, et al., 2004; Yaggy, et al., 2005; Hader, et al, 2006; Marshal, et al., 2008; Sahlin, et al., 2008; Young, et al., 2008; Valham, et al., 2008; Punjabi, et al., 2009; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009; Masuda, et al., 2011.

Para minimizar o efeito desta heterogenia realizamos uma análise de efeitos aleatórios (Figura 4). Como se pode verificar, nesta análise o grupo com SAS mantém maior associação com a ocorrência de morte por qualquer causa, com um OR de 1.94 (IC: 1.52 – 2.47; p<0.00001).

Figura 4. Outcome Mortalidade – Análise Aleatória (Odds Ratio)

Legenda. Turkington, et al., 2004; Yaggy, et al., 2005; Hader, et al., 2006; Marshal, et al., 2008; Sahlin, et al., 2008; Young, et al., 2008; Valham, et al., 2008; Punjabi, et al., 2009; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009; Masuda, et al., 2011.

Já no que respeita à distribuição da amostra, a análise do funnel plot permitiu identificar uma assimetria importante (Figura 5), explicada por dois estudos que estão claramente dissociados do padrão geral.

Observando o IC dos estudos MASUDA e SAHLIN (Sahlin, et al., 2008; Masuda, et al., 2011) (figura 4), verificamos que seu valor é superior ao valor do IC estimado (MASUDA – IC: 1.97 – 15.78; SAHLIN – IC: 1.56 – 95.34; IC estimado: 1.52 – 2.47), o que pode levar a um viés de publicação, pelo que optamos por realizar uma análise complementar de sensibilidade. Para tal, replicamos a meta-análise após exclusão destes dois estudos (MASUDA e SAHLIN), tendo-se mantido a associação significativa da SAS com a morte por todas as causas, com um valor de OR de 1.61 (IC: 1.43 – 1.81; p<0,00001), acompanhado pela ausência de heterogénica, conforme atestado pela análise do teste Q ( p=0,44) e do I2=0% (Figura 6).

Figura 6. Análise de Sensibilidade – Análise Fixa

Legenda. Turkington, et al., 2004; Yaggyet al., 2005; Hader, et al., 2006; Marshal, et al., 2008; Sahlin, et al., 2008; Young, et al., 2008; Valham, et al., 2008; Punjabi, et al., 2009; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009; Masuda, et al., 2011.

Quanto à distribuição da amostra, o funnel plot identificou uma simetria na distribuição dos estudos (cf. figura 7), traduzindo uma legitimação suplementar para a associação significativa encontrada na análise preconizada.

Figura 7. Funel Plot – Análise de Sensibilidade

A análise relativa ao outcome “mortes CV” permitiu identificar uma associação significativa da SAS com a ocorrência do evento (cf. figura 8), traduzindo-se num OR de 2.56 (IC: 1.78 – 3.70; p<0.00001). A análise de heterogenia permitiu verificar uma homogenia clara, com o valor de p=0,68 e o valor de I2=0%. No que respeita à simetria da amostra, a análise do funnel plot indicou uma simetria nos estudos incluídos, reforçando a validade da estimativa de associação extraída desta análise.

Figura 8. Outcome Mortalidade Cardiovascular – Análise Fixa (Odds Ratio)

Legenda. Marin, et al., 2005; Young, et al., 2008; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009; Shah, et al., 2010; Masuda, et al., 2011.

Para avaliar a morte por outras causas (causas não cardiovasculares), consideraram- se todos os estudos com informação relativa ao outcome em questão, e procedeu-se a uma análise de efeitos, representada na figura 9. Como se pode verificar, o grupo com SAS manifestou um maior risco, relativamente ao grupo sem SAS, traduzindo um risco 68% maior de morte por outras causas nos doentes com SAS (OR=1.68; IC: 1.08 – 2.61; p=0.02). Não se verificou heterogenia significativa na amostra incluída para esta análise (p=0.50 e I2= 0%; cf. figura 10). O funnel plot não identificou nenhum desvio importante ao padrão geral da amostra incluída.

Figura 9. Outcome Morte por outras Causas – Análise Fixa (Odds Ratio)

Legenda. Young, et al., 2008; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009; Shah, et al., 2010; Masuda, et al., 2011.

A análise relativa ao outcome “número médio de dias de hospitalização”

representa-se na figura 10. O modelo de análise de efeitos fixos aplicado aos valores médios de dias de internamento, comparativamente nos doentes com e sem SAS, permitiu identificar tempos de internamento mais longos nos doentes com SAS, com uma diferença média de 18.09 dias (IC: 13.34 – 22.84; p<0.00001); ou seja, em média, os internamentos em doentes com SAS são 18.09 dias mais longos do que os internamentos em doentes sem SAS. Em termos de heterogenia e simetria da distribuição, encontrou-se um p=0.55 para o teste Q, e um I2=0%, bem como uma simetria gráfica no funnel plot.

Figura 10. Outcome Hospitalizações (Dias) – Análise Fixa (Calculo de Médias)

Legenda. Turkington, et al., 2004; Hader, et al., 2006.

Para o outcome Eventos CV não fatais, procedeu-se a uma análise de efeitos fixos (figura 11), onde se verificou uma associação significativa da SAS com o risco de eventos cardiovasculares não fatais, com os doentes com SAS a manifestaram um risco cerca de 2.46 vezes superior comparativamente aos doentes sem SAS (OR= 2.46; IC: 1.80 – 3.36; p<0.00001). Não se verificou heterogenia significativa (I2=0%), e o funnel plot assinalou uma distribuição simétrica na amostra.

Figura 11. Outcome Eventos Cardiovasculares Não Fatais – Análise Fixa (Odds Ratio)

Legenda. Marin, et al., 2005; Yaggy, et al., 2005; Valham, et al., 2008; Masuda, et al., 2011

IV – Discussão e Conclusões

Os distúrbios respiratórios do sono têm elevada prevalência na população, encontrando-se ainda bastante sub-diagnosticados. Contudo, os métodos de diagnóstico estão bem desenvolvidos e têm provado ser eficazes na identificação da SAS. Atualmente, existem diversas opções terapêuticas, ajustáveis às condições clínicas particulares dos doentes e com eficácia demonstrada.

Um dos principais problemas desta doença continua a ser a identificação da população afetada. Este aspeto é de enorme relevância clínica, na medida em que o tratamento efetivo da SAS se poderá traduzir numa redução de comorbilidades, nomeadamente cardiovasculares aspeto que advém em grande medida da partilha dos principais fatores de risco cardiovascular nesta doença em concreto (Chung, Barnes, Allen, Angus, Corris, Knox, Miles, Morice, O'Reilly, & Richardson, 2002; Millerona, Rémy, Foucherb, Roquefeuila, Aegerter, Jondeau, Raffestin, & Dubourg, 2004; Parra, Arboix, Montserrat, Quinto, Bechich, & García-Eroles, 2004; Turkington, et al., 2004; Campos-Rodrigues, Peña-Griñan, Reyes-Nuñez, Cruz-Moron, Perz-Ronchel, Vega- Gallardo, & Fernandez-Palacin, 2005; Doherty, Kiely, Swan, & McNicholas, 2005; Gami, et al., 2005; Yaggy, et al., 2005; Marin, et al., 2005; Wang, et al., 2007; Cassar, Morgenthaler, Lennon, Rihal, & Lermar, 2007; Culebras, 2008; Marshal, et al., 2008; Sahlin, et al., 2008; Young, et al., 2008; Valham, et al., 2008; Grimm, 2008; Lüthje, 2008; Yumino, et al., 2009; Martínez-García, et al., 2009; Punjabi, et al., 2009; Shah, et al., 2010; Pedrosa, Drager, Genta, Amaro, Antunes, Matsumoto, Arteaga, Mady, & Lorenzi-Filho, 2010; Selim, Won, & Yaggy, 2010; Gottlieb, et al., 2010; Tang, Lam, Yao, Leung, Chu, Ho, Ip, & Lai, 2010; Masuda, et al., 2011; Jilek, et al., 2011).

Atendendo à associação potencial da SAS com morbilidade e mortalidade cardiovasculares, realizamos uma meta-análise visando, principalmente, avaliar a sua associação com a ocorrência de eventos fatais, bem como averiguar a sua relação com eventos cardiovasculares não fatais e com o número médio de dias de hospitalização. Ao observarmos os nossos resultados verificamos que estes vão de encontro aos da literatura publicada recentemente. Quer nesta meta-análise quer nos artigos examinados,

se constata que os doentes com SAS têm um maior número de eventos fatais e um aumento das comorbilidades associadas.

Pela análise de resultados deste trabalho, observa-se que a mortalidade global, a morte CV, a morte por outras causas, o número médios de dias hospitalizados e o número de eventos CV não fatais são superiores nos doentes com SAS [(OR=1.61; IC:1.43–1.81; p<0.00001); (OR=2.56; IC: 1.78 – 3.70; p<0.00001); (OR=1.68; IC: 1.08 – 2.61; p=0.02); (IV=18.09; IC: 13.34 – 22.84; p<0.00001); (OR= 2.46; IC: 1.80 – 3.36; p<0.00001), respetivamente].

Atendendo aos resultados reportados, emerge assim uma clara associação entre a SAS e o risco de morte, as doenças cardiovasculares e o aumento do número médio de dias de hospitalização, sendo que esta associação estará certamente relacionada com os mecanismos fisiopatológicos da SAS. Quer a SAOS quer a CSA expõem o coração a uma hipoxia intermitente, que provoca um aumento da pré-carga e da pós-carga, aumento da atividade simpática e disfunção endotelial (Bradley & Flora, 2003; Somers, et al., 2008; Gami & Somers, 2008; Barreto-Filho & Jesus, 2010; Wiggert, et al, 2010; Jilek, et al., 2011). A presença constante destas alterações é prejudicial a longo prazo, podendo ser a razão do aumento de eventos cardiovasculares fatais e não fatais nestes doentes, bem como o aumento do número de dias hospitalizados uma vez que estas alterações fisiopatológicas têm grande influência na recuperação. Os tempos de internamento superiores refletem, provavelmente, um maior número de complicações peri-hospitalares e um organismo globalmente mais lento em recuperar de contextos clínicos, os quais, por outro lado, também poderão ser mais graves.

Além disso, ainda demonstramos que mortalidade por outras causas (cancro, tumores, infeções, acidentes/suicídio, outras e causa desconhecida) era superior nos doentes com SAS. Esta relação pode advir do facto de a maioria destes doentes serem obesos, diabéticos e hipertensos o que leva a uma maior vulnerabilidade por parte do organismo, deixando-o mais suscetível ao desenvolvimento de neoplasias e ao aparecimento de infeções. Todavia, os acidentes rodoviários em doentes com SAS são muito comuns, a SDE diminui o estado de alerta durante a condução e o adormecimento ao volante por vezes causa acidentes fatais.

Documentámos, também, na meta-análise que a mortalidade por todas as causas é maior. Isto resulta em parte do contributo da mortalidade cardiovascular esperada. É do

conhecimento geral que a diabetes tem um efeito nefasto a nível arterial, contribuindo para o agravamento ou desenvolvimento de aterosclerose. A HTA é responsável por muitas alterações cardíacas e pelo impacto negativo a nível cerebral, uma elevada PA a nível cerebral pode provocar um AVC (Somers, et al., 2008; Gottlieb, et al., 2010). A presença de arritmias cardíacas pode ser responsável pelo aumento de eventos cardiovasculares e até mesmo da morte arrítmica, pois como já referimos nesta meta- análise, as variações do sistema nervoso autónomo durante as apneias provocam alterações no ritmo cardíaco que podem degenerar em arritmias malignas (Wiggert, et al., 2010). Porém, o EAM, também, está presente com elevada prevalência nos doentes com SAS podendo ele ser a causa da SAS ou sua consequência. Foi documentado que após um EAM os doentes podem vir a desenvolver SAS e além disso, a SAS, pelos seus fatores de risco e pela sua fisiopatologia também pode ser a causa do EAM (Valham, et al., 2008), o que pode contribuir igualmente para um maior número de eventos fatais e não fatais nos doentes com SAS.

Por outro lado, os eventos cardiovasculares fatais e não fatais têm um impacto socioeconómico na população. O aumento dos internamentos torna as hospitalizações mais dispendiosas, as comorbilidades associadas requerem gastos adicionais com tratamentos farmacológicos ou com outros tipos de terapias e, acarretam um efeito negativo na qualidade de vida dos doentes. A morte causa um impacto negativo no seio familiar e ainda reduz o rendimento futuro das famílias.

Estes aspetos têm sido recorrentemente aludidos na literatura de especialidade. De facto, se consultarmos a literatura atual, mesmo a literatura sem critérios para ser inserida nesta meta-análise, constata-se, por exemplo, que a presença de distúrbios respiratórios do sono aumenta o risco de morte nos doentes com insuficiência cardíaca (Jilek, et al., 2011) e em doentes a fazer diálise peritoneal (Tang, et al., 2010). A associação da SAOS não tratada à ocorrência de morte em doentes com insuficiência cardíaca é, por outro lado, independente de outros fatores de risco cardiovascular clássicos, como a obesidade, HTA, diabetes, entre outros (Wang, et al., 2007). Também a arritmogénese é potenciada em doentes com RCS, havendo evidências de um risco acrescido de arritmias ventriculares fatais durante os períodos de hipoxemia noturna (Staniforth, Sporton, Earley, Wedzicha, Nathan, & Schilling, 2005).

Atendendo às consequências dramáticas desta patologia, torna-se fundamental a implementação de estratégias terapêuticas eficazes. Este tem sido um ponto programático fortemente investigado, havendo evidências a favor dos benefícios do controlo da SAS na redução das suas diversas complicações. Por exemplo, Campos- Rodrigues, et al (2005) compararam o efeito do tratamento da SAOS, considerando dois grupos - doentes tratados e não tratados-, tendo demonstrado um risco de morte comparativamente maior no grupo de doentes não tratados. Resultados semelhantes foram reproduzidos num estudo de Doherty et al (2005), demonstrando que doentes a fazer terapia com CPAP têm um menor número de mortes em relação aos doentes sem CPAP. Estes dois estudos, apesar de não avaliarem nenhum grupo sem doença, ajudam a reforçar a ideia de que o tratamento é eficaz na redução do número de mortes e que os doentes não tratados continuam a sofrer um maior número de mortes.

Face ao exposto podemos deduzir que a SAS não tratada está diretamente relacionada com a morte, dando resposta à nossa questão inicial (os doentes com SAS não tratada têm maior risco de morte?). Além disso, a presença de SAS associada a outras patologias também é responsável por um agravamento da mesma e, com consequente aumento do risco de morte. Por outro lado, apesar de não termos analisado doentes a fazer tratamento, há indícios de que este é importante, pois vários artigos têm vindo a comparar doentes a fazer tratamento com doentes sem tratamento e, têm realçado a eficácia do tratamento na redução do número de mortes e de eventos cardiovasculares nos doentes com SAS (Millerona, et al., 2004; Campos-Rodrigues, et al., 2005; Doherty, et al., 2005; Marin, et al., 2005; Cassar, et al. 2007; Kasai, Narui, Dohi, Yanagisawa, Ishiwata, Ohno, Yamaguchi, & Momomura, 2008; Martínez-García, et al., 2009; Jilek, et al., 2011).

Todavia, como qualquer outro estudo esta meta-análise também teve limitações. É importante mencionar que as populações dos estudos eram diferentes, havendo alguns estudos que avaliavam populações já doentes [MANG (Martínez-García, et al., 2009); SAHLIN (Sahlin, et al., 2008); VALHAM (Valham, et al., 2008); MASUDA (Masuda, et al., 2011); YUMINO (Yumino, et al., 2009); TURKINGTON (Turkington, et al., 2004); HADER (Hader, et al., 2006)], outros estudos avaliavam já indivíduos com sintomatologia de SAS [MARIN (Marin, et al., 2005); YAGGY (Yaggy, et al., 2005); SHAH (Shah, et al., 2010)], apenas dois estudos recorreram à população em geral para rastreio da população [BUSSELTON (Marshal, et al., 2008); WISCONSIN (Young, et

al., 2008)] e um estudo foi baseado no Sleep Heart Health Study, que é composto por uma base de dados de doentes de vários estudos já realizados como é o caso do

Framingham Offspring and Omni Study, The Atherosclerosis Risk in Communities Study, The Cardiovascular Health Study, The Strong Heart Study e outros estudos de Cohort (Punjabi, et al., 2009).

Não menos importante, é de realçar o facto de só termos trabalhado com dois grupos (Com SAS e Sem SAS), o que não permitiu que se realizasse uma análise consoante a gravidade da doença. E, apesar de o valor médio do IAH/RDI para o grupo sem SAS ser inferior a 5 eventos/hora, havia estudos incluídos no grupo sem SAS cujo IAH/RDI era superior (MANG: IAH 0 – 9 eventos/hora; SAHLIN: IAH <15 eventos/hora; YUMINO: IAH <15 eventos/hora; TURKINGTON: RDI <10 eventos/hora) o que pode ter contribuído para alguma heterogenia nos resultados, motivando dessa forma a adoção de estratégias de análise de efeitos aleatórios em alguns casos, complementada com análises de sensibilidade (Turkington, et al., 2004; Sahlin, et al., 2008; Martínez-García, et al., 2009; Yumino, et al., 2009). Além disso, o facto de termos excluído os doentes a fazer tratamento, impossibilitou apurar a eficácia do tratamento, e fez com que muitos artigos fossem excluídos desta meta-análise, pois o grupo de controlo nesses artigos eram doentes a fazer tratamento e não doentes sem SAS. Seria interessante a replicação desta meta-análise, avaliando os benefícios da implementação de terapias, nas diversas modalidades disponíveis, na redução de eventos cardiovasculares.

Por fim, resta-nos deixar uma mensagem de alerta para a população geral e essencialmente para as entidades competentes. Deve considerar-se um plano de saúde, nomeadamente ao nível dos cuidados de saúde primários, que englobe a sensibilização dos clínicos e o rastreio dos distúrbios respiratórios do sono. Desta forma, poderiam contribuir para a diminuição da prevalência da patologia e atenuar as comorbilidades cardiovasculares associadas.

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