Karbenler

1.GİRİŞ VE KURAMSAL TEMELLER

Bilindiği gibi dünyada son yıllarda çevrenin korunması önemli konulardan biridir. Kimyasal sentezlerde istenen en önemli özellik yöntemin çevre dostu olmasıdır. Yaygın olarak kullanılan yöntemlerden, çevre dostu yöntemlere geçişle beraber çevresel kirliliğin yok edilmesi için kullanılan kimyasal teknolojilerin tamamı “Yeşil Kimya” olarak bilinir. Yeşil Kimya’da bir yöntemin çevre dostu olabilmesi için bazı şartlara sahip olması gerekir.

Bu şartlar; a) Kullanılacak yöntemin sonunda kimyasal atıkların olmaması ya da az olması, b) Zararlı materyallerin üretilmemesi ve insan vücuduna zarar vermeyecek derecede düşük zehir etkisine sahip reaktiflerin kullanılması, c) Çözücü ve saflaştırma reaktifleri gibi yardımcı materyallerin azaltılması, d) Reaksiyon ortamında ya da ortam dışında tekrar kullanılabilecek başlangıç materyali ve reaktiflerin kullanılması, e) Minimum enerji tüketilmesi, f) Stokiyometrik reaksiyonlardan ziyade katalitik reaksiyonların kullanılması şeklinde sıralanabilir.

Kimyasal maddeler ve malzemeler günlük yaşantımızın ayrılmaz parçası olduğu için, bunlar yüksek verimle, güvenli ve çevreye zarar vermeyecek şekilde üretilmelidir. Başka bir değişle, kimyacılar ekonomik ve ekolojik nedenlerle büyük bir baskı altındadır. Kimyasal tepkimeler yalnız seçici değil, aynı zamanda atom ekonomisini de kapsamalı; tüm atomlar tepkime sonunda ürüne dönüşmelidir. Bu nedenlerden dolayı organik reaksiyonlar, katalitik prosesler ve ayırma teknikleri için alternatif katalizör, çözgen ve teknolojilere ihtiyaç vardır.

1.1. Karbenler

İki atoma kovalent bağ ile bağlanan ve iki de eşleşmemiş elektronu bulunduran, nötr karbon türlerine karben (I) denir. Çevresinde 6 elektron bulunmasından dolayı elektronca fakir ve oldukça aktif türlerdir [1].

R C

R

(I)

2 Çoğu zaman kararsız halde bulunan karbenlerin yaşam süreleri bir saniyeden daha kısadır. Bu nedenle reaksiyon sırasında oluşup hemen reaksiyona girerler. Karbenler hem reaktif ara ürün hem de ligand olarak önemlidir. Elektron verici sübsititüentler aracılığı ile karbonun elektron ihtiyacı karşılanarak karbenlerin kararlılıkları artırılabilir. Oda sıcaklığında çok az kararlı karben olduğu bilinmektedir. Elektron eksikliği bulunan karbenler singlet karben ve triplet karben olmak üzere 2 türde bulunmaktadır (Şekil 1.1). Sentezlenen bileşiğe göre singlet ya da triplet karben oluşumları değişmektedir.

R C R

C R

R

Triplet Karben Singlet Karben Şekil 1.1. Karben türleri.

i) Triplet Karben: İki eşleşmemiş elektrona sahip ve sp hipritleşmesi yapmış doğrusal geometrideki karben türüdür.

ii) Singlet Karben: Aynı orbitalde bulunan bir tek elektron çiftine sahip ve sp² hipritleşmesi yapmış düzlem üçgen geometrideki karben türüdür.

Triplet ve singlet karbenin yapıları farklı olduğundan fiziksel ve kimyasal özellikleride farklılık gösterir. Kimyasal tepkimelerinde triplet karbenler radikalik davranış sergilerken, singlet karbenler bir elektron çifti ve boş orbitali nedeniyle nükleofilik ve elektrofilik davranış sergilerler (Çizelge 1.1.).

Çizelge 1.1. Çeşitli singlet karbenlerin nükleofilik ve elektrofilik karakteristikleri.

NÜKLEOFİLİK ELEKTROFİLİK

CH

₃

OCOCH

₃ ClCCl

CH

₃

OCN(CH

₃

)

₂ PhCCl

CH

₃

CCl

BrCCOC

₂

H

₅

3 Enerji bakımından incelendiğinde singlet karben triplet karbene göre 8-10 kcal daha yüksek enerjiye sahiptir. Singlet ve triplet karbenlerin orbitalleri arasındaki açılarda da farklılık görülmektedir. Moleküler orbital kuramının hesaplamalarına göre singlet karbenlerin orbitalleri arasında 105⁰ lik ,triplet karbenin ise 135⁰ lik bir açı bulunmaktadır. Bu nedenle hacimli karbon sübstitüentleri sterik etkilerinden dolayı triplet karbenleri tercih ederler. Karbenler manyetik alanda da farklılık gösterirler ve singlet karbenler diamanyetik özellik gösterirken triplet karbenler paramanyetik özellik gösterir [2].

1.2. N-Heterosiklik Karbenler

İki değerlikli karbenik merkeze heterosiklik halkada en az bir azot atomu bulunduran, elektron bakımından zengin nükleofilik türler. N-Heterosiklik karbenler serbest halde ve izole edilmeleri zordur [3]. Geleneksel karbenden farklı olarak, N-heterosiklik karbenler, σ² π zemin durumuna sahiptir ve temel olarak (II) bir σ ligandı olarak işlev görür [4].

N N

H

H R

R

(II)

NHC’ler, 1968 yılında ilk defa Öfele ve Wanzlink tarafından birbirlerinden bağımsız olarak sentezledi (III ve IV) [5, 6]. Lappert ve arkadaşlarının NHC ligantları üzerinde yaptığı çalışmaların umut verici olmasına rağmen karben komplekslerini sentezleme ve izole etmede zorluk yaşadıklarından bir ilerleme kaydedememişlerdir.

4 yeniden artmış ve katalizör olarak kullanılabilen birçok organometalik kompleks sentezlenmiştir (V-VIII) [9]. artmasına, özelliklerine daha çok incelenmesine ve geçiş metali komplekslerinde ligand olarak kullanılmasına yol açmıştır. NHC ligandlarının, katalizdeki başarısı ve geniş kapsamlı uygulama alanlarından dolayı fosfin ligantları ile kapsamlı olarak karşılaştırılmıştır. NHC liganları fosfinlere kıyasla bir çok üstünlüğe sahiptir. Özellikle, termal ve hava kararlılığı daha yüksek, toksisitesi düşüktür. Bu durum onları ideal katalizör adaylar yapar. NHC’lerin önemli özelliklerinden biri de kuvvetli σ-verici ve zayıf π-geri alıcı yoluyla metal ile daha kuvvetli bağ oluşturmaktadır. [10-19].

5

N N

N N

N N

Cl Cl

IPr SIPr IMesCl

N N

N N

N N

Cl Cl

IMes SIMes IpCl

N N

^{N N}

N N

ICy I^tBu IMe Şekil 1.2. N-heterosiklik karben ligantlarının yapıları.

NHC’ler genellikle şema 1.1. gösterilen sınır molekül orbitaline (MO) sahip, σ-baz / π^*-asit ligantı olarak tanımlanmaktadır. Karbene tek çifte karşılık gelen MO, en yüksek MO orbitalidir (HOMO) ve NHC‘ye σ-donör davranışı verir [20]. En düşük beş moleküler orbitallerden (LUMO) biri genellikle karben atomu üzerinde güçlü bir şekilde lokalize edilmiş bir π^* MO’le karşılık gelir.

Buda NHC π^*-asitlik davranışı verir [21]. Dol π MO’lar genellikle daha düşük enerjilidir. NHC’ye zayıf π-donör özelliği verir [22].

6

Şema 1.1. NHC iskeletinin sınır ötesi orbitalleri.

Bir NHC ve bir metal merkezi arasındaki ilişki şema 1.2’da verilen diyagramla gösterilebilir. Metal-NHC boş bir yörünge için, yüksek enerjili HOMO’dan elektron yoğunluğu bağışı yapabilir. Aynı zamanda, NHC d orbitalleri vasıtasıyla metal (π-asitlik) doldurulmuş d orbitallerinden elektron bağışı kabul edebilir. Son olarak, elektron eksikliği olan metaller, NHC’de π yoluyla metalin (π-bazlık) boş d orbitallerine elektron alabilirler [23].

7

Şema 1.2. NHC ve metal arasındaki ilişki.

1.2.1. Metal-Karben Kompleksleri

Karben kompleksleri, bir karben ve bir geçiş metalinin kısmi çift bağ ile bağlanarak oluşturdukları organometalik türlerdir. Bir karben kompleksinin kararlılığı; metale, oksidasyon durumuna, metal üzerindeki ligantlara bağlıdır.

Bazı karben kompleksleri oda sıcaklığında kararlıdır. Bu karben kompleksleri sentezlenebilir, izole edilebilir ve birçok sentetik dönüşümde reaktif veya katalizör olarak kullanılabilir. Karben kompleksleri, Fischer ve Schrock karben kompleksleri olmak üzere iki kategoriye ayrılır.

M(CO)

₅

R

²

X

R

¹

M

H R

¹

X Y

Z

Schrock Karben Kompleksi Fischer Karben Kompleksi M= Mo, W M= Mo, W, Cr

X= NR² X= O, N, S

Y= OR³ , NR³R⁴ R¹, R²= Alkil, Alkenil, Aril, Alkinil Z= OR^3, NR³R⁴ , Alkil

R¹, R³, R⁴ = Alkil, Aril

8 Schrock Karben Kompleksi: Schrock tipi karben komplekslerinin başlıca özellikleri şunlardır:

 Metal yüksek oksidasyon durumundadır.

 Doğada triplet yapıda bulunan nükleofilik karbenlerdir. (karbenin, karbon atomu negatif yüklüdür)

 Genellikle 18 değerlik elektronundan düşük değerli komplekslerdir.

 π-donörlerin elektron itici etkileri metal karbon bağının (M-C) kararsız olmasına neden olur.

 Moleküler orbital diyagramında HOMO karbon üzerinde lokalizedir, LUMO metal üzerinde lokalizedir. Schrock tipi metal karbenlerin aktivitesi sınır orbitalleri tarafından kontrol edilir [24].

Şema 1.3. Schrock karben kompleksine ait MO diyağramı.

Fischer karben kompleksi: Fischer tipi karben komplekslerinin başlıca özellikleri şunlardır:

 Metal düşük oksidasyon durumundadır.

 Doğada singlet yapıda bulunan nükleofilik karbenlerdir. (karbenin, karbon atomu pozitif yüklüdür)

 Karben karbonuna bağlı elektron veren heteroatomlar bulunmaktadır.

 Genellikle düşük değerlikli 18 elektronlu karbenlerdir.

 Metalin, karbenin boş p-orbitaline π-geri bağlanması kritik önem taşır.

Karbenler LnM = CR₂ için L ligandı bir alıcısıdır ve R ikame edicileri π-donörleridir.

9

 Moleküler orbital diyagramında, anti-bağlanmayan LUMO karbon üzerinde lokalizedir ve HOMO metal üzerinde lokalizedir [25,26].

Şema 1.4. Fischer karben kompleksi ait MO diyağramı.

1.2.2. N-Heterosiklik Karben-Metal Kompleksleri

N-Heterosiklik karbenler (NHC), iki donör elektronu sayesinde neredeyse peryodik tablodaki bütün metallerle kompleks oluşturabilme özelliğine sahiptirler.

Lewis baz özelliği gösteren N-heterosiklik karbenler, karben karbonu üzerinde bulunan iki -donör elektronlarını metal merkezine vererek kuvvetli sigma bağı oluşturur. Heterosiklik halkada bulunan azot atomları üzerindeki ortaklanmamış elektronlar π bağı yolu ile karben karbonuna iletilirken, metal atomu π-geri bağlanması ile metal-NHC bağının güçlenmesine katkıda bulunur. Ayrıca özellikle de azot atomunun bağlı olduğu grup fonksiyonel grupların sterik ve elektronik etkileri N-heterosiklik karbenlere sentetik esneklik gibi birçok özellik sağlamaktadır.

10 Şema 1.5. NHC’lerin bağlanma özellikleri.

Son 50 yılda nükleofilik karbenleri kullanarak çok sayıda doymuş ve doymamış kararlı N-heterosiklik karben kompleksleri hazırlanmıştır. Bunların C-C, C-N, C-O bağ oluşum tepkimelerinde katalizör rolü oynadığı ortaya konulmuştur. Son yıllarda yeni bir yaklaşım ile metal-NHC komplekslerindeki merkez metaline NHC ligandına ilaveten ikinci bir ligant bağlanmaktadır. Böylece yeni komplekslerin daha kararlı, etkin ve seçici olması sağlanmaktadır. İkinci ligantlar genellikle merkezi metale azot veya oksijen atomu üzerinden bağlanmaktadır. 2007 yılında Organ ve arkadaşları alışılmış N-heterosiklik karbenlerden daha kararlı ve birçok organik tepkimelerde daha iyi katalitik aktivite gösteren piridin-Pd-NHC komplekslerini sentezlemişlerdir. Pd-PEPPSI komplekslerinin yapısal özellikleri şema 1.6’ de özetlenmiştir.

N N

Pd Cl Cl

N

Cl

N N

Pd Cl Cl

N

Cl

Pd-PEPPSI-IPr Pd-PEPPSI-IPent

Aril grupları, katalitik döngünün çeşitli evrelerini kolaylaştırmak için Pd etrafında sterik çevre olusturur.

NHC mükemmel bir -dönordur;

oksidatif katılmayı kolaylaştırır.

Pd havaya ve neme duyarlı değildir.

Piridin ligandı başlatma hazırlığında ve kararlılıkta komplekse yardımcı olur.

Cl'un etkisi tam olarak değerlendirilememiştir, katalizör işleminin başlatılmasında yardımcı olduğu düşünülmektedir.

Şema 1.6. Peppsi komplekslerinin yapısal özellikleri.

11 1.3. NHC-Metal Komplekslerinin Uygulama Alanları

N-heterosiklik karbenler ve onların metal kompleksleri, modern organometalik ve organokataliz kimyada son derece önemli olan bir bileşik sınıfını temsil eder [27]. N-heterosiklik karben ligandları, son on yılda sayısız metali stabilize etmek için yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. Ayrıca sentetik, materyal ve tıbbi kimya alanında önemli kompleksler üretmektedir. Yüksek sıcaklıklarda termal kararlılık ve düşük toksitite gibi NHC'lerin çekici özellikleri, bu türlerin bulunduğu komplekslerin, yaygın olarak kullanılmasına neden olur [28]. NHC’ler organametalik ve organokataliz kimyada en gelişmiş ligantlardır [29]. Heterosiklik yapıdaki azot atomları, ligand yapısını ayarlama olanakları sunar. Ligandın sterik etkileri ve elektronik özellikleri, -N ikame edicilerdeki değişiklikler yoluyla, gelişmiş katalitik performanslara sahip kompleksleri sağlamak üzere modifiye edilebilir. Son on yılda, geçiş metali katalizörünün tüm alanlarında ligand olarak N-heterosiklik karbenlerin sayısız uygulamaları bulunmuştur. Bu bileşikler C-C bağ oluşum reaksiyonları, olefin metatezi, siklopropanasyon, hidrosilasyon, hidrojenasyon, hidroformilasyon, arilasyon, furan sentezi ve C-H aktivasyonu gibi birçok reaksiyonda etkin katalizörler olarak kullanılmaktadır [30].

1.3.1. C-C Bağ Oluşum Reaksiyonları

Geçiş metali katalizörleri, 20. yüzyılın başından beri organik ve organometalik kimyada çok önemli bir rol oynamaktadır. Bununla birlikte, geçiş metali katalizörleri palladyum ile katalize edilen çapraz bağlanma reaksiyonlarının ortaya çıkışı ile sentetik kimyasallar için çok değerli hale geldi ve geniş bir yelpazede farklı uygulamalarla yeni organik bileşiklerin tasarımına ışık oldu.

Mizoroki - Heck, Stille, Negishi, Sonogashira ve Suzuki’nin 70’lerde bağımsız olarak geliştirdikleri çapraz eşleşme reaksiyonları, önemli C-C oluşum reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlardaki farklılıklar başlangıç reaktifleri ve katalitik süreç sırasında oluşan bileşiklerdir. Reaksiyonların ortak noktaları ise, iki organik molekülün, bir metal-karbon σ bağı oluşturularak katalitik çevrimin farklı basamaklarında Pd ile birleşmesi ve daha sonra bu karbon atomlarının, elde edilmesi güç olan yeni bir C-C bağ oluşturacak şekilde göç etmesidir.

12

Şema 1.7. Palladyum katalizli C-C bağ oluşum reaksiyonları

Ayrıca, Akira Suzuki, Ei-ichi Negishi ve Richard F. Heck, organik sentezde palladyum katalizli çapraz eşleşme gerçekleştirerek kimya Nobel Ödülü almışlardır. Bu nedenle, metal-NHC'ler genellikle Heck reaksiyonu, Suzuki reaksiyonu, Stille reaksiyonu, Hiyama eşleşme reaksiyonu gibi en önemli Pd ile katalize edilen C - C bağ oluşumları reaksiyonlarıdır.

Son yirmi yılda aydınlatılan metal katalizli alkol aktivasyonu, amidasyon, eterifikasyon, aminasyon, hidroaminasyon ve hidrosilasyon reaksiyonlarındaki ilerleme, metal katalizli C- C bağ oluşumu reaksiyonları için önemlidir [31-33].

Suzuki- Miyaura

13 1.3.1.1. Mizoroki- Heck eşleşmesi

Mizoroki-Heck reaksiyonu, bir baz varlığında palladyum ile katalize edilen aril / vinil halojenürlerin veya triflatların vinilasyonuna yönelik en etkili yoldur.

Reaksiyon aynı zamanda, olefin-hidrojenin aril grubuyla ikame edilmesi ile de bilinir ve bu da sentetik önemini artırmıştır.

Mizoroki-Heck eşleşme reaksiyonunun keşfinden bu yana karbon-karbon bağlarının oluşumu için mükemmel bir katalitik araç olarak ortaya çıkmıştır. Bu reaksiyon, yüksek seçiciliğe sahip farklı fonksiyonel grupları tolere etmek için önemli bir özelliğe sahiptir. Bu reaksiyonun organik dönüşümlerdeki önemi ve sert reaksiyon koşullarını daha ılımlı hale indirgeme çabaları göz önüne alındığında, Pd-destekli katalizörlerin Mizoroki-Heck kuplaj reaksiyonu için çok önemli olduğu anlaşılacaktır.

Herrmann ve arkadaşları NHC'lerin ve fosfinlerin karışık Pd(II) komplekslerini tanımlamışlardır. NHC-Pd kompleksleri C-C eşleşme reaksiyonlarında katalitik olarak aktif türlerin hem etkinliğini hem de kararlılığını arttırır. Katalizörlerin yaşamsal özelliğinin hacimli NHC ligandlarının gerekliliğini, buna karşın fosfin ligandının her bir reaksiyon türü için ayrı ayrı optimize etmesi gerektiği sonucuna varmışlardı

14

X R

Kat.(Pd) DMAc, Na(OAc) 130^oC, 14h

R

R= H, C(O)CH₃, OCH₃

X= Br, Cl

1.3.1.2. Suzuki- Miyaura eşleşmesi

Suzuki-Miyaura çapraz eşleşme reaksiyonu, aril-halojenürleri ve fenilboranik asitleri kullanarak aril-aril bağ oluşumu için önemli bir yöntemdir.

Son zamanlarda bu alanda yapılmış önemli çalışmalar, organaboranların havaya ve neme karşı yüksek kararlılığı, bor bileşikleriyle ilişkili düşük toksisite, hafif ve kolay reaksiyon koşulları, sulu inorganik bazların kullanımı gibi reaksiyonun sayısız avantajından elde edilmiştir. Pd ile katalizlenen Suzuki reaksiyonları kimyasal dönüşümlerde C-C bağını oluşturmak için etkili yöntemler olarak iyi bilinmektedir.

X R

B(OH)₂

Pd (OAc)₂ DMF Cs₂CO₃

R

R= Me, OMe, Cl, CO₂Me

Suzuki–Miyaura reaksiyonu farmasötik ara ürünler, dogal ürünler, fonksiyonel malzemeler, hafif reaksiyon koşulları, düşük toksisite gibi özelliklerinden dolayı C-C bag oluşum reaksiyonlarında genel olarak tercih edilmiştir. Bu reaksiyon, katalitik çevrimde üç ardışık basamaktan oluşur: substrat oksidatif ilavesi, bordan paladyuma bir aril transmetalasyonu ve nihai ürün indirgeyici eliminasyon.

Son zamanlarda, yeşil kimya bilinci, hem kimyasal ürünlerin hem de bunların üretildiği süreçlerin çevresel etkisini ele almaya çalışmaktadır. Bir reaksiyon karışımından çıkan kimyasal atıkların yaklaşık % 80'i çözücüye karşılık gelir. Su, toksisitesi ve bol miktarda doğal oluşumu göz önüne alındığında, yaygın olarak kullanılır."Temiz su" kullanımının çevreye en az etkisi olacaktır.

15 Kühn ve Pöthig tarafından suda çözünür PEPPSI tipi Pd-NHC kompleksleri geliştirildi. Katalizör, önemli bir aktivite kaybı olmaksızın kullanılabilir.

Sonogashira ve arkadaşları tarafından 1975'te keşfedildiğinden bu yana bir terminal alkin ile bir aril veya vinil halojenür arasındaki Pd-katalizörlü karbon-karbon bağ oluşumu, Sonogashira eşleşme reaksiyonu olarak bilinir. Bu reaksiyon, farmasötik maddeler, zirai kimyasallar ve doğal ürünlerdeki çeşitli ara ürünlerin sentezi için yaygın olarak kullanılmaktadır. CuI ile paladyum fosfin kompleksleri gelenksel katalizörler olarak homojen koşullar altında Sonogashira çapraz bağlanma reaksiyonu için yüksek aktivite ve seçiciliğe sahiptir.

X HC CH

Pd-CuX kat.

baz R

Son yıllarda Sonogashira reaksiyonuna 2-halojenlenmiş benzamitler uygulanmış ve sonuçta elde edilen izokinolin veya izoindol türevlerini vermek üzere bir alkin hidroaminasyon yapılmıştır. 2016'da, Chen ve ark. kaynaşmış triazolo izokinolinlerin iyi verimlerde birleştirilmesi için CuI-katalizli Sonogashira eşleşme reaksiyonunu bildirmiştir.

16 1.3.1.4. Kumada-Tamao-Corriu eşleşmesi

1972 yılında Tamao ve arkadaşları tarafından geliştirilen C-C eşleşmesi bir alkil veya aril Grignard reaktifi ve nikel veya paladyum katalizörü ile bazlı katalizlenen bir aril, alkil veya vinil halokarbon arasında bir tepkimesidir. Farklı ligandlara sahip olan paladyum ve nikel fosfin kompleksleri, Grignard reaktiflerinin seçici çapraz bağlanma reaksiyonlarını katalize eder [34-44].

^Cl

R R¹MgX,Ni/C

R¹

R

1.3.2. Medikal Uygulamaları

Ayrıca, son yıllarda tıbbi uygulamaları, başta Ag(I), Ru(II), Pt(II) olmak üzere M-NHC komplekslerinin antimikrobiyal, antitimür ve antikanser etkileri üzerinde de çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu anlamada antimikrobiyal, antitimür ve antikanser etkileri daha güçlü ve yan etkileri düşük bileşiklerin ortaya konması oldukça önemlidir. Bu anlamda son yıllarda organometalik komplekslerin hem in-vivo hem de in-vitro çalışmalarında umut verici aktiviteler gözlenmiştir. Yeni sentezlenen farklı işlevsel grupların tek başına ve konbine olarak kullanımı sonucu oluşacak etkilerin mekanizmaları ile ortaya konması ilaç etken madde geliştirilmesi açısından önemli olacaktır [45-48].

Enzim inhibisyonu, enzim inhibitörleri aracılığı ile bir enzime bağlanan ve enzimin etkinliğinin azaltılmasıdır. Enzim inhibitör molekülleri, bir patojeni öldürebildiği veya bir metabolizma ile alakalı dengesizliği sonlandırabildiği için çoğu ilaçlar da aslı enzim inhibitör molekülleridir. Son yıllarda NHC bileşiklerinin enzim inhibisyonunda da inhibitör olabileceğine yönelik çalışmalar gerçekleştirilmektedir.

Karbonik anhidrazlar (CA, EC 4.2.1.1), metaloenzimlerin bir ailesi olup, Zn²⁺, enzim aktif bölgesine bağlanmıştır. CA prokaryotlarda ve ökaryotlarda bulunan her yerde bulunan enzimlerdir. Bu enzimlerin sınıflarını kodlayan altı ana genetik ailen vardır: α-, β-, γ-, δ-, ζ- ve η-CA'lar. CA, kırmızı kan hücreleri, gastrointestinal kanal, böbrekler, akciğerler gibi birçok dokuda yaygın olarak bulunan iyi tanımlanmış bir pH düzenleyici. CA, karbon dioksit (CO₂) ve suyun (H2O) hidratasyon reaksiyonu için bikarbonata (HCO3

-) ve bir protona (H⁺)

17 dönüşebilir hidratasyonu katalize eder veya dehidratasyon reaksiyonu için bir eşdeğer H⁺ tüketir .

İnsan CA'ları (hCAs) hepsi alfa ailesine aittir ve insanlarda 16 CA izoformu vardır. Bu 16 izozim moleküler spesifikasyon, oligomerik düzenleme, hücresel lokalizasyon, kinetik özellikler ve dokular, ifade seviyeleri, dağılımı ile farklılık göstermektedir. İnsan hCA izoenzimleri I ve II, her yerde bulunan sitozolik izoformlardır ve MWt 29 kDa'dır. CA I nispeten düşük enzim aktivitesine sahip en bol izoenzimlerdir. CA II daha düşük miktarlarda bulunur, ancak CA I'e kıyasla daha yüksek spesifik aktivitesi nedeniyle "yüksek aktivite"

izoenzimi olarak adlandırılır. CA I ve II genellikle sülfonamid inhibitörlerine duyarlıdır. CA inhibitörleri, izoenzimlerinin aktif bölgesindeki katalitik çinko iyonuna (Zn²⁺) bağlandığı ve aktivitelerini bloke ettiği bilinmektedir. İzoenzimler sıvı dengesi, kalsifikasyon, elektrolit sekresyonu, pH ve CO₂ regülasyonu, üreojenez, glikoneogenezis, karboksilasyon reaksiyonları, tümörejenisite, kemik rezorpsiyonu, metabolize edici dokular arasındaki CO₂ / HCO₃^- taşınımı ve akciğerler HCO₃^- sentezi gibi önemli fizyolojik ve patolojik rollere sahiptir. Bu nedenle CA enziminin inhibisyonu fizyolojik ve patalojik süreçlerin kontrol edilmesi ve düzenlenmesi açısından oldukça önemlidir. Bu enzimin daha etkin inhibisyonuna yönelik ajanların geliştirilmesi oldukça yoğun ilgi görmektedir [49, 50].

Asetilkolinesteraz (E.C. 3.1.1.7, AChE), kolinerjik iletimde, transmiter asetilkolin (ACh) 'nin asetat ve koline(Ch) hidrolize edilmesiyle önemli bir rol oynar. Asetilkolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlara kolinesteraz inhibitörleri veya antikolinesterazlar denilmektedir. Kolinesteraz inhibitörleri asetilkolinesterazın yıkımını inhibe ederek santral ve periferal kolinerjik fonksiyonu güçlendirmektedir. Asetilkolinesteraz inhibitörleri klinik olarak Myastenia Gravis, glokom, ve Alzheimer Hastalığı gibi hastalıklarda kullanılmaktadır. Alzheimer Hastalığı tedavisi için ilk olarak takrin, ve daha sonra donepezil, rivastigmin ve galantamin kullanıma girmiştir. Bununla beraber on yıllarda asetilkolinesterazı daha etkili inhibe eden yeni ajanların sentezi oldukça yoğun ilgi görmektedir.

18 1.4. Çalışmanın Amacı

Günlük yaşantımızda, hayatımızı kolaylaştıran organik maddeler kimya endüstrisinde büyük öneme sahiptir. Gelişen teknolojinin hayatımıza verdiği rahatlık ölçüsünde tabiyata ve çevreye verdiği kirliliğin boyutu her geçen gün artmaktadır.

Kimyacılar açısından, kimyasal ürünlerin ekosisteme verdiği zararın azaltılması önemlidir. Bu nedenle daha güvenli tepkimeler ve kimyasallar, enerji verimliliği, çözücü degişimi, katalizör gibi etkenler önemlidir. Katalizör kullanımı enerji açısından verimlilik saglar. İstenmeyen ürünleri minimize ettiği gibi daha verimli bir ham madde kullanımı saglar.

N

Şema 1.8. NHC öncülü, NHC-metal kompleksleri, katalitik aktiviteleri.

19 N-heterosiklik karbenler, birçok katalitik tepkime için popüler ligant olma özelliğini taşımaktadır. NHC lerin en önemli avantajlarından biri de yapısal çeşitliliğe fırsat vermesidir (şelat etki, kirallik, fonksiyonelleşme, immobilizasyon). NHC lerin bu özelliklerinden dolayı amaca yönelik katalizörler tasarlanabilir. Fosfin ligantları bazı dezavantajlarına (yüksek sıcaklıkta P-M bağının parçalanması, havaya ve neme karşı hassas olmamaları) rağmen hala

19 N-heterosiklik karbenler, birçok katalitik tepkime için popüler ligant olma özelliğini taşımaktadır. NHC lerin en önemli avantajlarından biri de yapısal çeşitliliğe fırsat vermesidir (şelat etki, kirallik, fonksiyonelleşme, immobilizasyon). NHC lerin bu özelliklerinden dolayı amaca yönelik katalizörler tasarlanabilir. Fosfin ligantları bazı dezavantajlarına (yüksek sıcaklıkta P-M bağının parçalanması, havaya ve neme karşı hassas olmamaları) rağmen hala

Belgede T.C. İNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ (sayfa 30-0)