2.1. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
2.1.8. Kök hücre nakli sonrası gelişen komplikasyonlar
Dünya çapında her yıl yaklaşık 50.000 kişiye HKHT uygulanmaktadır. Transplantasyon tekniklerinde ve destekleyici bakım uygulamalarındaki gelişmeler HKHT alıcılarının surveyinde iyileşmelere yol açmıştır. Hastalar nakil sonrası uzun süre hayatta kaldıklarından pretransplant, peritransplant ve posttransplant maruziyetle ilişkili geç komplikasyonların gelişmesi için risk altındadırlar [22].
17
Yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapinin yanı sıra, GVHH’nin profilaksisi veya tedavisi için immünosüpresif ilaçlara ihtiyaç duyulması, HKHT sonrası birçok komplikasyonun gelişmesine neden olmaktadır [23].
2.1.8.1. Erken dönem komplikasyonlar
Erken komplikasyonlar transplantasyondan sonraki ilk 100 gün içinde meydana gelen komplikasyonlar olarak tanımlanabilir. Bu dönemde hem epitelyal hemde endotelyal hücreler ilaca bağlı toksisiteye maruz kalırlar. Özellikle kemoterapiye bağlı GİS’de oluşan mukozal hasar sonucu oral mukozit, bulantı, kusma, ishal oluşmaktadır. Üriner epitele toksisite sonucu hemorajik sistit; endotel hasarı sonucunda venooklüziv hastalık (VOD), trombotik mikroanjiyopatik anemi (TAM) ya da engraftman sendromu gibi çok farklı klinik tablolar ortaya çıkabilmektedir [23].
2.1.8.1.1. Akut graft versus host hastalığı
GVHH, önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili allojenik HKHT’nun majör bir komplikasyonudur. Akut GVHH allojenik HKHT sonrası meydana gelmektedir ve donör immun hücrelerinin alıcı dokularına karşı bir reaksiyonudur. Aktif donör T hücreleri, hazırlama rejiminin yol açtığı inflamatuar bir kaskadtan sonra konakçı epitelyal hücrelerine zarar verir. HKHT uygulanan hastaların yaklaşık %35-50 sinde aGVHH gelişmektedir. GVHH için risk hastanın yaşı, kök hücre kaynağı, kondisyon rejimi ve GVHH profilaksine bağlıdır [24][25].
Akut GVHH’nın etkilediği üç ana doku deri, karaciğer ve GİS’dir. Klinik olarak dermatit, karın ağrısı±diare, persistan bulantı, kusma, hepatit (bilirübin veya karaciğer enzim yüksekliği) geliştiğinde tanıdan şüphelenilmelidir. Semptomlar en sık donör engraftmanı ile başlar, ancak daha geç dönemlerde de gelişebilir [24].
18 Tablo 7: Akut GVHH’nın klinik belirtileri [26] Organ Klinik belirtiler
Deri Başlangıçta sıklıkla avuç içlerini ve ayak tabanlarını tutan eritematöz makülopapüler döküntü
Bütün vücut yüzeyine yayılabilir. Kaşıntılı ve/veya ağrılı olabilir.
Ağır durumlarda deskuamasyona yol açan büller oluşabilir. Karaciğer Aşikar sarılıkla birlikte olan veya olmayan kolestaz
Kolestaz enzimlerindeki bozukluk transaminazlardakinden daha fazladır. GİS İştahsızlık, bulantı, kusma
İshal; tipik olarak yeşil renkli ve sulu
Ağır durumlarda dışkıda taze kan ve mukoza bulunur. Buna abdominal kramp bazen de paralitik ileus eşlik eder.
Tablo 8: Akut GVHH’nda derecelendirme ve evrelendirme [24] EVRE (STAGE) DERİ KARACİĞER (Bilirübin) BAĞIRSAK (Gaita çıkışı/gün) 0 GVHH döküntüsü yok <2 mg/dl <500 ml/gün veya persistan bulantı 1 Vücut yüzey alanının <%25
makulopapüler döküntü
2-3 mg/dl 500-999 ml/gün
2 Vücut yüzey alanının %25-50 sinde makulopapüler döküntü
3.1-6 mg/dl 1000-1500 ml/gün
3 Vücut yüzey alanının >%50 makulopapüler döküntü 6.1-15 mg/dl Yetişkinlerde:>1500 ml/gün 4 Jeneralize eritrodermi+bülloz formasyon >15 mg/dl Şiddetli karın ağrısı±ileus DERECE (GRADE)
1 Stage 1-2 Yok Yok
2 Stage 3 veya Stage 1 veya Stage 1
3 - Stage 2-3 veya Stage 2-4
19
Akut GVHH tanısı klinik bir tanı olmasına rağmen birçok semptomu nonspesifiktir. Histolojik konfirmasyon semptomlar atipikse ya da sadece karaciğer ve barsak tutulumu varsa oldukça yararlı olabilir [24].
Tablo 9: Akut GVHH’nın histopatolojik özellikleri [26] Organ Histopatolojik özellikler
De
ri
Tanısal özellik üst dermiş ve alt epidermisin likenoid infiltrasyonu ve epidermisin bazal tabakasındaki hücrelerde vakuolizasyon, dejenerasyon ve nekrozdur.
Grade 1: epidermis bazal hücrelerinde vakuolizasyon Grade 2: ayrı ayrı nekrotik keratinosit varlığı
Grade 3: nekroz alanlarının birleşmesi ve bül oluşumu Grade 4: epidermisin soyulması
Karac
iğer
En tutarlı histolojik özellik, genellikle kolestazla birlikte görülen ve HKHT’nın diğer komplikasyonlarında nadir görülen küçük safra kanalı hasarıdır.
Bilier epitel hücrelerinde büyük hiperkromatik veya küçük piknotik çekirdekler ve vakuollü bir sitoplazma görülür.
Periportal ve orta zonda hepatosellüler nekroz ve portal traktta minimal lenfositik infiltrasyon
Karaciğer histolojisi için bir histolojik derecelendirme mevcut olmasına rağmen prognostik değeri kanıtlanmamıştır.
GİS
Kriptin çevresinde epitel hücre nekrozu ve bunun sonucunda geriye kalan çekirdek parçacıkları ve sitoplazmik debris ‘Patlayan kript’
Grade 1: ayrı ayrı hücre nekrozu Grade 2: ayrı ayrı kript kaybı
Grade 3: iki veya daha fazla komşu kriptin kaybı ve ülserasyon Grade 4: epitelin soyulması
GVHH, allojenik HKHT hastalarının % 40-60'ını etkileyen ve allojenik nakil sonrası ölümlerin % 15'inin nedenini oluşturan, nonrelaps morbidite ve mortalitenin temel bir nedenidir [25].
Sadece cildi etkileyen grade I aGVHH tek başına topikal steroidlerle etkili bir şekilde tedavi edilebilir. Daha ileri dereceli hastalıkta sistemik tedavi gerekir ve tedavinin temelini genellikle 7-14 gün süreyle 2 mg/kg/g, ardından kademeli olarak doz azaltılan yüksek doz metilprednizolon (veya eşdeğeri) oluşturur. GVHH derecesi artıkça tedaviye yanıt alınma
20
oranı azalmaktadır, ancak genel olarak hastaların yaklaşık %40-50’si tedaviye yanıt vermektedir. Standart steroid dozlarına yanıt alınamaması (tedaviye başladıktan sonraki 3-5 gün içinde hastalığın ilerlemesi veya 7-14 gün içinde tam yanıt alınamaması) veya ilk doz azaltılmasından sonra nüks (steroid bağımlılığı) ikinci basamak tedaviyi gerektirmektedir. Bu bağlamda, birçok ajan tek başına veya kortikosteroid ile kombine edilerek denenmiştir. Bunların hiçbiri kalıcı bir etkinlik göstermemiştir. En sık kullanılan ikinci basamak tedavi seçenekleri arasında T hücrelerini tanıyan bir veya daha fazla monoklonal antikorlar veya ATG bulunmaktadır. Monoklonal antikorlar tüm T hücre belirteci olan CD52 için alemtuzumab, aktive olmuş T hücrelerinde eksprese edilen IL-2 reseptörü alfa subüniti için daklizumab veya inolimomab, TNFα için infliksimab’ı kapsamaktadır. Bu ilaçlar genellikle kısa süreli kontrol sağlamaktadır, ancak kalıcı etki nadiren görülmektedir. Özellikle alt GİS tutulumunun olduğu dirençli aGVHH’nın prognozu kötü olup, mortalite oranı yaklaşık %80’dir [26].
2.1.8.1.2. Enfeksiyonlar
Nötrofil sayısı 1000/mm³'ün altına düştüğü zaman fırsatçı enfeksiyon riski artsa da granülosit sayısının 500/mm³ altına düşmesi ile ciddi enfeksiyon komplikasyonlarının gelişmesi için en kritik risk faktörü olduğu gösterilmiştir [27].
Enfeksiyöz komplikasyonlar sitopeni, immun ablasyon ve/veya immunsupresyon nedeni ile HKHT’ndan kısa süre sonrasında sık görülmektedir. İmmun yeniden yapılanma (immun rekonstitüsyon) zaman içinde genellikle 12-18 ay gibi yavaş oluşur ve özellikle umblikal kord kanı, HLA uyumsuz ve T hücre deplesyonu olan graft ile nakil uygulanan allojenik alıcılarda, GVHH olan hastalar ve uzun süreli immunsupresan kullanımı olan hastalarda immun rekonstitüsyon gelişimi daha da yavaştır. Yardımcı T lenfosit sayısı (CD4 sayısı) ve CD4/CD8 oranı immun rekonstitüsyonu belirlemede kullanılan markerlardır ve bazı uzmanlar HKHT sonrası viral veya diğer enfeksiyon profilaksi süresini belirlemek için immün rekonstitüsyonun tamlığını temsil eden belirteçler olarak kullanırlar [22].
Yüksek doz kemoterapi ve allojenik HKHT hümoral immunitenin uzun süreli baskılanmasına neden olabilir. Allojenik HKHT’nda miyeloablasyon için kullanılan sitotoksik ajanların dışında B hücreli malignitelerde kullanılan rituksimab gibi monoklonal antikorlar tedavinin kesilmesinden 6 ay sonrasına kadar B hücreleri tarafından immunglobulin sentezinde önemli düzeyde azalmaya neden olabilir. Transplantasyondan sonra 12 aya kadar immunglobulin düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir [27].
21
Tablo 10: Kök hücre nakli yapılan hastalarda erken dönemde görülen enfeksiyonlar [28]
Patojen KHT sonrası risk periyodu
Risk faktörleri Klinik sendrom Tedavi
Gram pozitif kok
1-4 hafta Nötropeni Mukozit
Santral venöz katater Deri bütünlüğünün bozulması
Bakteriyemi Duyarlılık testlerine göre antibiyotikler Enterobakter spp. 1-4 hafta Nötropeni Deri bütünlüğünün bozulması GİS mukoza harabiyeti
Bakteriyemi Duyarlılık testlerine göre antibiyotikler
Clostridium difficile
1-8 hafta Antibiyotikler Kolit Metronidazol
Oral vankomisin
Candida spp. 1-4 hafta Nötropeni
Deri bütünlüğünün bozulması GİS mukoza harabiyeti Kandidemi Mukokutanöz Hepatosplenik Azoller Ekinokandinler Amfoterisin
Aspergillus 1-4 hafta HLA uyumsuzluğu Sinüzit
Pulmoner nodül veya infiltrasyonlar Küf spesifik azoller Ekinokandinler Amfoterisin Herpes simplex virüs
1-4 hafta Alıcı seropozitivitesi Orofaringeal Özefajit Viremi
Asiklovir Valasiklovir Foskarnet
CMV >4 hafta Alıcı veya donör seropozitivitesi HLA uygunsuzluğu Akut veya kronik GVHH
Enterit İnterstisyel pnömoni Gansiklovir Foskarnet Valgansiklovir
VZV >4 hafta Alıcı veya donör seropozitivitesi HLA uygunsuzluğu Akut veya kronik GVHH Kronik immunsupresyon Kutanöz İnterstisyel pnömoni Hepatit Asiklovir Valasiklovir Foskarnet
EBV >4 hafta HLA uygunsuzluğu
T hücre deplesyonu Viremi Posttransplant lenfoproliferatif hastalık Rituksimab İmmunsupresyonun azaltılması Sitotoksik kemoterapi
22 2.1.8.1.3. Graft yetmezliği
Graft yetmezliği hastayı ölümcül enfeksiyon riskine maruz bırakan ciddi bir komplikasyondur. Primer graft yetmezliği transplantasyon sonrasındaki 21 gün içinde nötrofil sayısının 0.2x10⁹/L’ye ulaşamamasıdır. Sekonder graft yetmezliği başlangıçtaki geçici donör hücrelerinin engraftmanı sonrasında periferik kan sayımındaki kayıptır. Otolog ve allojenik HKHT sonrası graft yetmezliğinin nedenleri içinde uygun olmayan kök hücre dozunun transplantasyonu (sıklıkla çocuklarda kordon kanı transplantasyonu sonrası), CMV veya human herpes virüs tip 6 (HHV6) gibi alıcı makrofajlarını aktive eden viral enfeksiyonlar sayılabilir. Ama allojenik transplantasyon sonrası graft yetmezliği genellikle hazırlıyıcı rejim sonrası yaşayan alıcı tipi rezidual T hücrelerinin graftin immünolojik olarak reddiyle ortaya çıkmaktadır. İmmunolojik mekanizmalar sonucu graft yetmezliğinin tanısı kimerizm durumunun moleküler olarak analiz edildiği periferik kan ve kemik iliği aspirasyon-biopsisine dayanır. Graft yetmezliği olan allojenik HKHT yapılan hastalarda alıcı kaynaklı lenfositlerin kalıcılığı immünolojik rejeksiyona işaret eder. İmmun ilişkili graft rejeksiyon riski HLA uyumsuz donör, T hücresi azalmış graft, azalmış yoğunluktaki kondisyon rejimi ve az sayıda kök hücre transplantasyonu durumunda ve HLA antijenlerine veya daha az sıklıkla minör histokompatibilite antijenlerine karşı duyarlılığı olan alıcılarda artar. MPS gibi nonmalign hastalık için yapılan HKHT öncesinde sitotoksik ve immunsupresif ilaçların kullanılmaması graft yetmezliğini kolaylaştırır. Talasemide, hematopoetik hücrelerin çoğalması ile graft yetmezliği artar. Bir antimetabolit olan MTX ile GVHH profilaksisi veya gansiklovir ile antienfektif profilaksi de engraftmanı geciktirebilir [16].
Graft yetmezliğinin tedavisi genellikle tüm potansiyel olarak miyelotoksik ajanların tedavi rejiminden çıkarılması ve GCSF gibi hematopoetik büyüme faktörlerinin kısa süreli denenmesidir. Genellikle yoğun immunsupresif tedavi sonrasında ikinci bir transplant graft yetmezliği olan hastaları kurtarmak için uygulanır. İlk transplantasyondan sonraki 100 gün içinde verilen yüksek yoğunluktaki rejimler kümülatif toksisite nedeniyle genellikle hastalar tarafından güçlükle tolere edilir [16].
2.1.8.1.4. Venookluziv hastalık (VOD)
HKHT sonrası ilk haftalarda sık görülen bir komplikasyondur. Kondisyon rejiminde uygulanan ilaçların toksisitesine bağlı sinüzoidal endotelyal hücrelerde oluşan hasar sonucu ortaya çıkar ve küçük intrahepatik venüllerin obstrüksiyonu ile karakterizedir. Bu obstrüksiyon karaciğer asinüsünde zon 3’e zarar verebilir. Bu alan ilaç metabolitlerinin
23
temizlenmesi için ana enzimatik sistem olan sitokrom p-450’den zengindir. Ancak bu komplikasyon görülen her hastada hepatik venül tutulumu olmadığından, ‘sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS)’ terimi önerilmektedir [23].
Pediatrik hastalarda bildirilen insidans %27 ile 40 arasında değişmektedir. İnsidansın değişkenliği çoğunlukla kondisyon rejiminin tipine bağlıdır [23].
VOD başlangıcı HKHT sonrası ilk 30 gün içinde olur ve hepatik kan akışındaki azalışa bağlı olarak hepatomegali, portal hipertansiyon, asit gibi komplikasyonlar gelişir. Sarılık, kilo alımı ve sağ üst kadran ağrısı klinikte görülen diğer özellikleridir. VOD multiorgan yetmezliği nedeni de oluşabilir. Trombositopeni (trombosit infüzyonuna rağmen dirençli seyredebilir), pulmoner tutulum (pulmoner infiltrasyon ve plevral efüzyon), merkezi sinir sistemine ait yetmezlik bulguları (ensefalopati, koma), kalp ve böbrek yetmezliği görülebilir [23].
Transjuguler karaciğer biopsisi ile konsantrik ve eksantrik küçük intrahepatik venül lümen daralması, sinüzoidal fibrozis ve hepatik nekrozisi gösterilebilir. Biyolojik belirteçler de tanıyı doğrulamaya yardımcı olabilir. Antikoagülan seviyelerinde azalma (antitrombin III, protein C ve S gibi), plazminojen aktivatör inhibitör I ve IIIC aminopeptidlerinin seviyelerinde artış olmaktadır. Ayırıcı tanıda aGVHH, sepsis (kolanjitis lenta) ve ilaç toksisitesi dışlanmalıdır. Hastalığın bimodal prezentasyonu, yüksek transaminaz düzeyleri, portal ven trombozu, serum kreatininin iki katına çıkması ve oksijen satürasyonunun düşmesi kötü prognozla ilişkili bulunmuştur. Literatüre göre, genel mortalite %20 ile %50 arasında değişmektedir [23].
Tablo 11: VOD gelişimi için risk faktörleri [23] <5 yaş
Haploidentik veya akraba dışı donör Osteopetrozis veya HLH
Miyeloablatif rejim ile ikinci nakil Abdominal ışınlama
Hepatik fibrozis
Daha önceden Gemtuzumab kullanımı Busulfan temelli kondisyon rejimi
24
Tablo 12: VOD tanısı için Modifiye Seattle kriterleri [23]
Hiperbilirübinemi / >2 mg/dl (34.2 mikromol/l) (nakil sonrası ilk 30 gün içinde) Aşağıdaki kriterlerden en az ikisi
Hepatomegali Asit
Bazal kilodan %5 den fazla artış
Tablo 13: VOD evreleme [23] Hafif Tedavi gerektirmez. Orta Tedavi gerektirir.
Bilirübin >6 mg/dl
Glutamik pirüvik transaminaz >5 N Ağırlık artışı >%5
Asit
Şiddetli Multiple organ disfonksiyon sendromuna ilerleme (Stage 3) Solunum yetmezliği (Oksijen satürasyonu <%90) Hepatorenal sendrom
Ensefalopati
Şiddetli renal yetersizlik (kreatinin >x2) Bilirübin >20 mg/dl
2.1.8.1.5. Engraftman sendromu
Hem otolog hem de allojenik HKHT’nun erken döneminde görülebilen ateş, deri döküntüsü, nonkardiyojenik pulmoner ödem ve bazen de böbrek yetmezliği ve konvülziyonla seyredebilen fatal seyirli bir klinik tablodur. Genellikle nötrofil engraftmanının başladığı ilk 72-96 saat içerisinde proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi nedeniyle ortaya çıkar. En ileri formu, takibinde derin hemodinamik kollaps ve multiorgan yetmezliği gelişebilen “aseptik şok sendromu” olarak bilinen klinik durumdur. Multiorgan yetmezliği engraftmandan bağımsız olarak hazırlama rejimi ile ilişkili diffüz endotelyal hasar, diffüz inflamasyon ve tromboz nedeni ile gelişebilir [28].
Etyopatogenez net olarak bilinmemekle birlikte, birden çok faktör suçlanmaktadır. T hücre aktivasyonu, kompleman sisteminin aktivasyonu ve proinflamatuar sitokinler bunlar arasında sayılabilir. Hazırlama rejimleri sonrası ortaya çıkan IL-1, TNFα, interferon gama
25
(İFNγ) ve erken sitokin ürünlerinin etkisiyle meydana gelen epitelyal ve endotelyal hasar sorumlu tutulmaktadır. Yine otoreaktif lenfositler ile supresyonu düzenleyen mekanizmaların eksikliğinin bu sendromun patogenezinde önemli olduğu bildirilmiştir [28].
Engraftman sendromu için majör kriterler; tanımlanmış enfeksiyon etyolojisi olmadan ateşin 38,3°C ve üzerinde olması, vücut yüzey alanının %25 ve fazlasında tedavi ile ilişkisiz eritrodermik döküntü, diffüz pulmoner infiltrasyon ve hipoksik nonkardiyojenik pulmoner ödemdir. Minör kriterler ise; total bilirübinin 2 mg/dl’den veya transaminaz seviyelerinin iki katından yüksek olması ile karakterize karaciğer yetmezliği, serum kreatinin seviyesinin bazal değerlere göre iki katından fazla artması ile karakterize böbrek yetmezliği, bazal vücut ağırlığının %2,5’una varan kilo artışı ve diğer nedenlerle açıklanamayan geçici ensefalopatidir. Engraftman sendromu tanısı üç majör kriter ya da iki majöre ek bir ya da daha fazla minör kriter varlığında konulur [28].
2.1.8.1.6. Hematopoetik kök hücre nakline bağlı trombotik mikroanjiyopati
Transplantasyon sonrası damar hasarına bağlı oluşan sık komplikasyonlardan biridir. Risk faktörleri arasında siklosporin veya takrolimus kullanımı, kadın cinsiyet, TBI, haploidentik veya akraba dışı donör, GVHH, enfeksiyonlar yer alır. Retrospektif çalışmalarda bildirilen insidans % 4–13'tür, ancak yapılan yüksek riskli transplant sayısının artmasına bağlı olarak insidans daha da yüksek olabilir [23].
Trombotik mikroanjiopati (TAM)’nin klinik belirtileri hemolitik anemi, trombositopeni, böbrek ve/veya merkezi sinir sistemi bozukluğudur. Primer engraftman sonrası kırmızı kan hücrelerinde ve trombosit sayısında düşme olduğunda TAM’dan şüphelenilmelidir [23].
Tablo 14: Mikroanjiopati tanı kriterleri [23] >%4 şiştosit
De novo, uzun süreli ve progresif trombositopeni (<50x10⁹ /l, veya önceki sayımlara göre %50 veya daha fazla azalma)
Ani veya persistan LDH da artış
Hemoglobinde azalma ya da transfüzyon ihtiyacının artması Serum haptoglobulin düzeyinde azalma
26 Tablo 15: TAM evrelemesi [23]
Grade 1: Klinik belirti olmadan şiştositoz Grade 2: Şiştositoz + kreatinin x 1-3 Grade 3: Şiştositoz + kreatinin x 3
Grade 4: Şiştositoz + diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği ± ensefalopati
2.1.8.1.7. Hemorajik sistit
HKHT sonrası yaygın bir morbidite nedenidir. Transplantasyon sonrası erken (ilk 72 saat içinde) veya geç (bir ay sonra) dönemde meydana gelebilir. Kondisyon rejimindeki bazı ajanların toksik etkisiyle veya viral bir enfeksiyonun etkisiyle oluşabilir. Erken başlangıçlı hemorajik sistit çoğunlukla siklofosfamid, busulfan ve etoposid gibi kemoterapi ilaçlarının katabolitlerinin neden olduğu mukozal hasarla ilişkilidir. Geç başlangıçlı hemorajik sistit ise çoğunlukla viral enfeksiyondan kaynaklanır ve esas olarak insan poliomavirüs tip BK, JK veya adenovirüs ile ilişkilidir [23].
Çocuklarda hemorajik sistit gelişimi için risk faktörleri sekiz yaş altında olmak, akraba dışı donör ile transplantasyon ve erkek cinsiyettir. BK virüsünün kandaki kopya sayısının yüksek olması klinik semptomların başlangıcını öngörür, bu nedenle BK viremisi klinik pratikte önemli bir belirleyicidir. Uygulanan tüm önleyici tedavilere rağmen bu komplikasyonun insidansı %1 ila %25 arasında değişmektedir. Klinik semptomlar arasında mikroskobik hematüri, gross hematüri, dizüri vardır [23].
Tablo 16: Hemorajik sistitin derecelendirilmesi [23] Grade 1: Mikroskobik hematüri
Grade 2: Makroskobik hematüri
Grade 3: Küçük pıhtılar ile makroskobik hematüri
27 2.1.8.2. Geç dönem komplikasyonlar
Günümüzde miyeloablatif olmayan transplant rejimleriyle kök hücre nakli, kord kanı nakli gibi yeni transplant metodlarının kullanıma girmesi, daha az toksik hazırlayıcı ajanların kullanıma sunulması, daha iyi enfeksiyon kontrolü ve destek tedavilerdeki gelişmelerle daha çok sayıda hasta allojenik veya otolog kök hücre nakil şansını yakalamaktadır. Bu yollarla primer hastalığın giderek artan oranlarda kontrol altına alınabildiği hastalarda, artan yaşam oranları ile birlikte, transplanta bağlı geç yan etkiler daha sıklıkla görülmeye başlanmıştır [29].
2.1.8.2.1. Kronik graft versus host hastalığı
Kronik GVHH allojenik HKHT sonrası uzun süre hayatta kalanlarda en yaygın ve klinik olarak önemli problemlerden biridir. Allojenik transplantasyondan iki yıl sonrasında nonrelaps mortalitenin önde gelen nedenidir [30]. Semptomlar genellikle allojenik HKHT’ndan sonraki 3 yıl içinde ortaya çıkar ve genellikle aGVHH öyküsü ile başlar. Belirtiler tek bir organ veya doku ile sınırlı olabileceği gibi yaygın da olabilir [31].
Kronik GVHH çocuklarda daha düşük insidansa sahip olmasına rağmen nakil sonrası ana mortalite nedenidir. Pediatrik alıcıların %22-29'unda, erişkinlerin ise %30-50'sinde kGVHH gelişmektedir. Pediatrik vakalarda sınırlı veya yaygın kGVHH geliştirme kümülatif olasılığı sırasıyla %17 ve %11'dir. Zecca ve arkadaşları daha büyük yaşta alıcı-donör, kadın cinsiyette donör, malign hastalık, TBI ve >grade II GVHH öyküsü varlığını pediatrik yaş grubunda kGVHH risk faktörleri olarak tanımladılar [32].
Kronik GVHH'nı tespit etmek, izlemek veya takip etmek için spesifik bir laboratuar testi bulunmamaktadır. Kronik GVHH’nin kesin tanısı, biopsi materyalinin histopatolojik incelenmesi ve klinik korelasyon ile mümkündür. Kronik GVHH’nin güncel tanımları subjektif değerlendirilmelere dayanmaktadır [32].
Patogenezinde alıcı doku (cilt, mukozalar, karaciğer, barsak vs) hücrelerindeki allojenik MHC Class II moleküllerine karşı donör CD4+ T hücre aktivasyonu ve akabinde IL- 2, IL-4 ve IL-10 salınımı başlıca rol oynar. Akut GVHH’nın aksine kronik GVHH da donör CD8+ T hücreleri aktive olmaz. Dolayısıyla kGVHH patogenezinde başlıca donör CD4+ T hücrelerinin rol aldığına inanılır. Akut ve kronik GVHH’nın en önemli farkı CD8+ T hücre aktivasyonunun ve İFNγ üretiminin kGVHH‘da olmayışıdır. Kronik GVHH’nın klinik belirtilerinin otoimmun hastalıklara benzemesi, bazı hastalarda otoimmun antikorların bulunması ve otoreaktif T hücrelerinin timusta yok edilemediğini düşündüren deneysel veriler
28
kGVHH’nın patogenezinde alloreaktivite dışında, otoreaktivite ile birlikte timusun da önemli olduğunu akla getirir. Önceki tedaviler, hazırlama rejimleri ve aGVHH ile timus hasar gördüğünden kök hücre naklinden sonra aberan timik eğitimden geçemeyen, yani timik delesyona uğramayan T hücre öncülleri otoreaktif hale gelirler. Bu timik delesyondan kaçan otoreaktif T lenfositler salgıladıkları IL-10 ve IL-4 gibi sitokinler ile GVHH’nın histopatolojisinde görülen artmış kollajen birikimine neden olur [33].
Kronik GVHH’nda en yaygın etkilenen organ deridir (%83) ve eritematöz döküntü, skleroz, kaşıntı ve ülserler en çok görülen bulgulardır. Etkilenen deri örneklerinde, langerhans hücrelerinde sayıca azalma, lenfosit ve immunglobulin kompleks birikimi gösterilmiştir [32].
Hastalık daha ziyade cilt, ağız, karaciğer ve göz gibi organları tutar. Daha az olarak GİS, akciğer ve eklemler etkilenirler. Kronik GVHH yoğun immun depresyona sebep olduğundan kGVHH’na bağlı ölümlerin çoğu enfeksiyonlara sekonderdir. Enfeksiyona bu yatkınlığın sebebi hem hastalık hem de immunosupresif tedavi ile açıklanabilir. Mukozal bariyerlerin bozulması, timik zedelenme, hipogamaglobulinemi, kalitatif B ve T hücre anomalileri bozulmuş immunitenin temel nedenlerini oluşturur. Fonksiyonel aspleni sonucu kapsüllü bakterilerle enfeksiyona yatkınlık artar. Bütün hastalar bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar açısından dikkatli monitörize edilmelidirler [33].
İmmunsupresif tedavi alan ve CD34+ hücre sayısı <0.2x10⁹/l olan kGVHH hastaları toxoplasma gondi, pneumocystis jiroveci gibi fırsatçı enfeksiyonlar açısından artmış riske sahiptirler. Trimetoprim sulfametoksazol profilaksisi immunsupresif tedavinin kesilmesinden birkaç hafta sonraya kadar devam ettirilir [32].
Fonksiyonel etkiler de göz önüne alınarak, her tutulan organ ve sistemde meydana gelen hasarın şiddetini tanımlayan, 0’dan 3’e kadar klinik derecelendirme önerilir. Bu skorlama için değerlendirilecek organ ve sistemler; cilt, ağız, gözler, GİS, karaciğer, akciğerler, eklemler, fascia, genital sistemdir. Buna göre;