Akciğer grafileri alt solunum yolu enfeksiyonu klinik belirtileri olmayan ateşli nötropenik hastaların <%2’sinde akciğerde infiltrasyonları göstermektedir. Geniş spektrumlu antibakteriyel tedavilere dirençli hastalarda akciğer grafileri infiltrasyonların yaklaşık %10’unu gösterirken, hastaların yaklaşık %50’sinde BT’de pulmoner lezyonlar saptanmaktadır. İnvaziv fungal enfeksiyona ait lezyonların erken saptanması sonrasında küf etkili antifungal tedavinin hızlı bir şekilde başlanması ile İPA’ya bağlı mortalitenin önemli ölçüde azalması sağlanabilir. Konsolidasyon, hava-kresent ve halo işareti gibi BT bulguları filamentöz fungal hastalıkların önemli belirtileri olarak sınıflandırılır. İPA’yı gösteren BT bulguları nötropenik ya da nötropenik olmayan hastalarda benzerdir. Odak tespiti dışında, BT taramasındaki akciğer infiltrasyonunun karakterizasyonu, fungal pnömoninin fungal olmayan akciğer infiltrasyonundan ayrımında yardımcıdır. Nodüler ve/veya kaviter lezyonlar küf enfeksiyonu düşündürmektedir, ancak mikobakteriler de dahil olmak üzere diğer enfeksiyonlarda ya da altta yatan malignitenin progresyonu ile de oluşabilmektedir. Çoğu olguda, tipik bir BT görünümü vardır. MRG, BT'ye göre klinik olarak daha yararlı bir alternatif haline gelmiştir, ancak invaziv fungal hastalıkların konsensus tanımları henüz torasik MRG bulgularını içermemektedir [68].
Şekil 1: Pulmoner aspergillus enfeksiyonu akciğer grafisi
Şekil 2: Fungal pnömonide akciğer BT’de multipl nodül görünümü
55 2.6. Sitamegalovirüs Enfeksiyonları
CMV enfeksiyonu, herhangi bir vücut sıvısında veya doku örneğinde virüs izolasyonu veya viral proteinlerin (antijenler) veya nükleik asidin tespiti olarak tanımlanmaktadır. CMV replikasyonu terimi, viral çoğalma kanıtlarını belirtmek için kullanılabilir ve bazen CMV enfeksiyonu yerine kullanılmaktadır [69].
Primer CMV enfeksiyonu, transplantasyondan önce CMV'ye maruz kalma kanıtı bulunmayan bir bireyin ilk CMV enfeksiyonunun tespiti olarak tanımlanmaktadır [69].
Rekürren enfeksiyon, aktif sürveyans sırasında en az 4 haftalık bir süre boyunca virüs tespit edilmemiş önceden CMV enfeksiyonu kanıtına sahip bir hastada yeni CMV enfeksiyonu olarak tanımlanmaktadır. Rekürren enfeksiyon, latent virüsün (endojen) veya reinfeksiyonun (ekzojen) yeniden aktivasyonundan kaynaklanabilir [69].
CMV reinfeksiyon, ilk enfeksiyona neden olan suştan farklı bir CMV suşunun tespiti olarak tanımlanmaktadır. CMV reaktivasyonu ise iki viral suşun (önceki ve mevcut suşun) viral genomun spesifik bölgelerinin sekanslanması veya polimorfik olduğu bilinen genleri inceleyen çeşitli moleküler teknikler kullanılarak ayırt edilememesi durumunda ortaya çıkar [69].
Viremi, CMV'nin standart veya hızlı kültür teknikleriyle izolasyonu olarak tanımlanır. Bununla birlikte, bu teknikler günümüzde nadiren, nakil alıcılarının izlenmesi için kullanılmaktadır. Antijenemi, lökositlerde CMV pp65 antijeninin tespiti olarak tanımlanır. DNAemi, plazma, serum, tam kan veya izole edilmiş periferik kan lökosit numunelerinde CMV DNA'nın tespiti olarak tanımlanır [69].
CMV, herpes virüs ailesine ait bir virüstür. Doğal konakçının dokularında yıllarca latent kalabilmektedir. CMV enfeksiyonu insanlarda yaygın bir enfeksiyondur, ancak çoğunlukla asemptomatiktir. Sağlıklı erişkinlerin yaklaşık %60-80’i CMV pozitiftir, ancak çok az sayıdaki immunkompetan kişi semptomatik CMV hastalığı geçirmektedir. Buna rağmen immunsuprese hastalarda (AİDS hastaları, agresif kemoterapi alan hastalar, transplant hastaları gibi) semptomatik CMV hastalığı gelişme riski yüksektir. Bu grup hastalarda enfeksiyonun kontrol edilmesinde ana rol oynayan hücresel immunite bozulmaktadır [70].
CMV enfeksiyonu, HKHT sonrası hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Engraftman öncesi nakil hastalarının fonksiyonel bir bağışıklık sistemi yoktur. CMV periferik kan lökositlerinde latent kalmaktadır. Seropozitif hastalarda nakil sonrası sekonder enfeksiyon olarak reaktive olmakta ya da transplantasyondan önce seronegatif olan
56
hastalarda (ekzojen kaynaklardan enfekte olunması veya seropozitif donörden kök hücre nakli uygulanması durumunda) primer enfeksiyon olarak karşımıza çıkmaktadır [70].
CMV enfeksiyonlarının çoğu HKHT’ndan 50-90 gün sonra ortaya çıkar. Aktif CMV enfeksiyonu ateş, yorgunluk, lökopeni, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit, kolit, miyelit, koryoretinit, pnömoni ile ortaya çıkabilmektedir. Yoğun tedaviye rağmen interstisyel pnömoniden ölüm riski %80-90’dır [70].
HKHT sonrası fırsatçı enfeksiyonların tanı ve tedavisindeki gelişmelere rağmen CMV enfeksiyonu morbidite, organ toksisitesi ve transplantla ilişkili mortalitenin önemli nedenlerinden biridir. Kontrol edilemeyen CMV enfeksiyonu pnömoni veya enterokolite, daha nadiren de hepatit, retinit ve ensefalite yol açabilir. CMV enfeksiyonu sekonder bakteriyel ve fungal enfeksiyon riskini artırırken, antiviral tedaviler myelotoksisite (gansiklovir) veya nefrotoksisite (foskarnet) kaynaklı morbiditeye neden olur. Ek olarak, CMV enfeksiyonu graft yetmezliği ve GVHH riskini artırır, zayıf graft fonksiyonu varlığında ve GVHH için immunsupresif ajan kullanımı, özellikle steroidler ile birlikte CMV enfeksiyonunun tedavisi enfeksiyon riskini artırır [71].
HKHT sonrası CMV enfeksiyonu riski; GVHH, nakil sonrası relaps ve bunların tedavileri gibi hücresel immünitenin engellendiği veya tehlikeye düştüğü durumlarda veya graft yetmezliği ve zayıf immün rekonstitüsyonun oluştuğu zamanlarda artar [71].
Seropozitif kök hücre donörü olan seronegatif hastaların yaklaşık %30'unda primer CMV enfeksiyonu gelişir ve bu hastalarda bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara bağlı mortalitede artış meydana gelmektedir [72].
CMV hastalığının prognozu halen kötü olduğundan koruyucu önemler çok önemlidir. Mevcut stratejiler primer enfeksiyonun, rekürrensin önlenmesi (profilaksi) veya reaktivasyon meydana geldiğinde hastalık gelişiminin önlenmesi (preemptif tedavi) olarak ayrılabilir [72].
CMV enfeksiyonu otolog nakillere göre allojenik nakillerde daha sık görülmektedir. Hastalık için risk faktörleri arasında alıcı seropozitifliği, T hücre deplesyonu, akraba dışı graft kaynağı, GVHH, kondisyon rejiminin yoğunluğu, HKHT sonrası lenfoid rekonstitüsyon başarısızlığı yer almaktadır [70].
HKHT adayları, kök hücre nakli sonrası primer CMV enfeksiyonu ve reaktivasyon risklerini belirlemek için transplantasyon öncesi serum antiCMV IgG antikorlarının varlığı açısından test edilmelidir [73].
57
CMV enfeksiyonu olan hastaların erken tanınması virüse bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltığı için, antijenemi veya kantitatif PCR yöntemi ile hastalar izlenmektedir [72].
CMV taraması allojenik HKHT yapılan hastalarda ortalama 6 ay kadar önerilmekle birlikte immünsüpresif tedavi devam ettiği sürece ve aktif GVHH döneminde yapılmalıdır. Otolog HKHT sonrası CMV taraması gerektiren riskli durumlar total vücut ışınlanması, T hücre azaltımı yapılmış ürün kullanımı, son 6 ay içinde alemtuzumab, fludarabin veya 2 klorodeoksiadenozin kullanımı olarak tanımlanmıştır. Riskli otolog nakillerde nakil sonrası 60-90 gün kadar CMV taraması önerilmektedir. Tedavi kararına temel olacak CMV DNA kopya sayısı değeri üzerinde fikir birliği olmamasına karşın, preemptif yaklaşımda genellikle 1000 kopya/ml üzerindeki değerlerde tedavi önerilmektedir. CMV DNA takibinde viral yük oranında logaritmik artış tedavi kararı vermede daha önemlidir [74].
Allojenik kök hücre alıcıları için erken CMV replikasyonuna karşı profilaksi stratejisi, transplantasyondan 100 güne kadar geçen süre boyunca risk altındaki tüm allojenik alıcılara profilaksinin uygulanmasını kapsamaktadır. Nakil sonrası CMV enfeksiyonu riskini azaltmada gansiklovir, yüksek doz asiklovir ve valasiklovir’in randomize kontrollü çalışmalarda etkinliği gösterilmiştir [73].
Preemptif tedavi stratejisi, nakil sonrası CMV replikasyonu kanıtı olan hastalara antiviral tedavi verilmesini hedeflemektedir. Allojenik nakil uygulanan hastalarda ≤100 günde CMV viremisi, antijenemisi veya DNA’sı saptanırsa preemptif tedavi başlanılmalıdır. Önleyici tedavi en az iki hafta verilmelidir. İki haftalık tedaviden sonra CMV hala tespit ediliyorsa CMV tespit edilmeyene kadar ya da 100.güne kadar idame tedavisi verilebilir. Preemptif tedavinin kesilmesinden sonra, en az 100 gün boyunca rutin haftalık tarama gereklidir, çünkü tekrarlayan CMV viremi epizodları sıklıkla görülür [73].
Yüksek doz asiklovir ve valasiklovir CMV enfeksiyonu riskini azaltabilir ve valasiklovir preemptif tedavi ihtiyacını yaklaşık %50'ye indirebilir [72].
CMV enfeksiyonunda gansiklovir en çok kullanılan ilaçtır. Foskarnet, gansiklovir kadar etkili olmasına rağmen, günümüzde daha çok ikinci sıradaki ilaç olarak kullanılmaktadır. Antiviral tedaviye direnç, kök hücre nakli yapılan hastalarda oldukça nadirdir. Antiviral tedavinin başlatılmasından sonra antijenemi veya CMV DNA'sının artması, genellikle antiviral tedavi direncinin bir göstergesi değildir ve tedavi değişikliğini gerektirmez [72]. Bununla birlikte, hastada CMV hastalığı belirtileri gelişirse veya 2 haftadan fazla tedaviden sonra antijeneminin seviyesi veya CMV DNA yükü artmaya devam ederse, dirençli
58
CMV'den şüphelenilmeli ve tedavi değişikliği düşünülmelidir. İmmün yetmezlik nedeni ile transplante edilen çocuklarda, T hücre deplesyonu yapılan graftler veya anti-T hücre antikoru alan kişilerde HKHT’dan sonra CMV ilaç direnci gelişimi gözlenmiştir [73].
Günümüzde, gansiklovir’in intravenöz formunun kullanımı sadece CMV profilaktik veya preemptif tedavi stratejisi için onaylanmıştır. Gansiklovir’in ön ilaç formu olan valgansiklovir’in ise preemptif tedavide kullanımı gittikçe artmaktadır. Hematolojik toksisiteyi önlemek için her iki ilacın da böbrek yetmezliğinde dozunun ayarlanması gerekmektedir. Gansiklovir intoleransı olan hastalar foskarnet ile tedavi edilmelidir. Gansiklovir kullanan nakil hastalarının mutlak nötrofil sayıları ≥2 kez / hafta olarak kontrol edilmelidir [73].
Bir nükleosid analoğu olan Sidofovir, ikinci basamak preemptif tedavi için düşünülebilir, ancak böbrek fonksiyonlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi gereklidir ve gansiklovir ile çapraz direnç oluşabileceği unutulmamalıdır [73].
HKHT’dan önce seronegatif olan hastalar mümkünse CMV seronegatif donörden transplante edilmeli ve CMV açısından güvenli kan ürünleri kullanılmalıdır [72].
Transplantasyondan önce CMV hastalığı saptanan hastalarda, hastalık yeterince tedavi edilinceye kadar transplantasyonun geciktirilmesi ve transplantasyon sırasında sekonder anti- CMV profilaksisinin kullanılması düşünülmelidir [73].
HKHT yapılan hastalarda iki veya daha fazla reaktivasyon gelişebildiği için, geç dönem CMV hastalığı için risk altında olduğu düşünülen hastalar, immün yetmezlik devam ettiği sürece CMV reaktivasyonu açısından rutin olarak taranmalıdır. Allojenik nakillerde geç CMV reaktivasyonu için risk faktörleri arasında kGVHH, steroid kullanımı, düşük CD4 sayısı (<50/mm³), CMV seropozitif alıcıda CMV seronegatif donörden graft kullanımı ve akrabadışı, haploidentik, kord kanı ve T hücresi azaltılmış hematopoetik kök hücre kullanımı vardır. Transplantasyonun 100.günden sonra CMV için antiviral tedavi endikasyonu açısından hastalar, geç CMV hastalığı gelişimi açısından risk faktörlerine göre bireysel olarak değerlendirilmelidir. Antiviral tedavinin seçimi ve süresi, posttransplant ilk 100 günde gelişen CMV enfeksiyonu ile benzerdir [73].
59
Tablo 33: CMV enfeksiyonunda preemptif ve profilaktik tedavi seçenekleri
Endikasyon İlk seçenek Alternatifler
Preemptif tedavi (Post-transplant 100 gün)
Tüm allojenik HKHT (her yaş grubunda) kanda CMV enfeksiyonu kanıtı saptanması durumunda (antijenemi, PCR ile CMV DNA veya CMV mRNA saptanması)
Yüksek riskli CMV seropozitif otolog her yaştaki HKHT alıcıları (TBI, fludarabin ve 2-klorodeoksiadenozin alan hastalar), CMV antijenemisi ≥5 hücre pozitif veya CD34 + seçilmiş graft alıcıları için herhangi bir seviyede pozitif saptanması durumunda Not: CMV reaktivasyonu için taramayı sürdürün ve tedavinin kesilmesinden sonra tarama testleri pozitifleşiyorsa tekrar tedavi edin.
Gansiklovir 5mg/kg/doz, iv Allojenik HKHT (tüm yaşlarda): İndüksiyon: günde iki kez, 7-14 gün İdame: CMV hala tespit ediliyor ve düşüyorsa indikatör testler negatif olana kadar günlük devam edin. Not: Minimum indüksiyon ve idame tedavisi günde iki kez 14 gün kullanıldığında 2 hafta ve 7 günlük indüksiyon tedavisi sonrası toplam 3 haftadır.
Otolog HKHT (tüm yaşlarda) İndüksiyon: günde iki kez, 7 gün İdame: İndikatör testler negatif olana kadar günlük devam edin ancak minimum tedavi süresi 2 haftadır. Not: Tedavi durdurulduğunda CMV saptama yöntemleri negatif olmalıdır.
Not: indüksiyon ve idame dozlarının süresi için kriterler Gansiklovir için listelenenlerle aynıdır.
Foskarnet, iv
İndüksiyon: 60 mg/kg, günde iki kez İdame: 90 mg/kg günlük
Valgansiklovir oral (>40 kg olan oral alımı iyi olan hastalarda)
İndüksiyon: 900 mg günde iki kez İdame: 900 mg günlük
Sidofovir, iv
İndüksiyon: 5 mg/kg haftada iki doz İdame: 5 mg/kg haftada bir
Profilaktik tedavi
(Engraftmandan 100.güne kadar) Allojenik HKHT uygulanan tüm yaş grubundaki hastalar
Gansiklovir 5 mg/kg/doz, iv İndüksiyon: günde iki kez, 5-7 gün İdame: HKHT sonrası 100 güne kadar
Foskarnet 60 mg/kg iv, günde iki kez 7 gün kullanımın ardından 90-120 mg/kg günde bir kez transplantasyon sonrası 100 güne kadar
Asiklovir, (CMV reaktivasyonu için tarama ile birlikte)
500 mg/m² iv, günde üç kez veya ≥40 kg için 800 mg oral, günde dört kez veya
<40 kg için 600 mg/m² oral, günde dört kez
Valasiklovir; CMV reaktivasyonu için tarama ile birlikte, ≥40 kg için 2 gram günde 3-4 dozda
Preemptif tedavi (Post-transplant >100 gün sonra)
▪Allojenik HKHT alıcıları
▪GVHH için steroid alan tüm hastalar ▪Transplantasyon sonrası ilk 100 günde CMV için tedavi alan tüm hastalar
Ne zaman?
a)Antijenemi pozitif olduğunda b)Hasta ardışık ≥2 pozitif viremi veya PCR testine sahipse
Gansiklovir 5 mg/kg/doz, iv İndüksiyon: günde iki kez, 7-14 gün İdame: 1-2 hafta için günlük yada indikatör testler negatif olana kadar
veya
Valgansiklovir (≥40 kg olan oral alımı iyi olan hastalarda)
İndüksiyon: 900 mg oral günde iki kez, 7-14 gün
İdame: 900 mg oral günlük, 1-2 hafta için indikatör testler nagatif olana kadar
Not: İlaca bakılmaksızın minimum tedavi süresi 14 gündür.
Foskarnet 60 mg/kg iv, 14 gün boyunca her 12 saatte bir; tedaviye 90 mg/kg/g dozunda 4-7 gün yada indikatör testler negatif oluncaya kadar devam edilir.
Notlar: ▪Gansiklovirin standart dozlarını tolere edemeyen hastalar foskarnet ile tedavi edilmelidir.
▪Böbrek yetmezliği olan hastalarda gansiklovir ve foskarnet dozları azaltılmalıdır. ▪Foskarnet ve sidofovir uygulaması için prehidrasyon gereklidir [73].
60
3. MATERYAL METOD
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları alanında uzmanlık tezi olarak yürütülen bu çalışma tek merkezli, ilaç dışı ve retrospektif olarak tasarlandı. Hasta grubu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi’nde Ocak 2014-Aralık 2017 tarihleri arasında otolog ve allojenik HKHT yapılmış ve izleminde CMV reaktivasyonu gelişen hastalar arasından seçildi. Kontrol hasta grubunu yine aynı tarihlerde nakil uygulanan, ancak izleminde CMV reaktivasyonu gelişmeyen olgular oluşturdu. Çalışmaya başlamadan önce Ege Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alındı.
Çalışmaya alınma kriterleri
Ocak 2014-Aralık 2017 tarihleri arasında otolog ve allojenik HKHT yapılmış 18 yaş altı çocuk hastalar
Çalışmaya alınmama kriterleri
Verilerine tam olarak ulaşılamayan hastalar ile izlemde olası İFİ gelişen olgular
Çalışma için olgu rapor formları oluşturuldu ve hastaların poliklinik izlem dosyaları, elektronik hastane kayıtları retrospektif olarak tarandı. Transplantasyon sırasındaki hasta yaşı, kullanılan kök hücre kaynağı, donör ile ilgili bilgiler, verilen kondisyon rejiminin özellikleri, GVHH profilaksisi, donör-alıcı CMV serolojik durumu, transplantasyon öncesi-sonrası CMV ve fungal enfeksiyon varlığı, antifungal ve antiviral profilaksi, nötrofil engraftman günleri, izlemde aGVHH-kGVHH gelişip gelişmediği, posttransplant steroid ve gansiklovir kullanımı, İFİ gelişenlerde tanının hangi yöntemle konulduğu, İFİ saptandığında CMV DNA düzeyleri, transplantasyon öncesi-sonrası pik CMV DNA düzeyleri, transplantasyon sonrası ilk 180 günde mortalite gelişip gelişmediği, mortalite gelişmesi halinde ise nedeni olgu rapor formuna kaydedildi.
İFİ açısından EORTC ve MSG tarafından 2008 yılında revize edilen tanımlamalara göre hastalar değerlendirildi ve elektronik hasta dosyasından kültür, kanda galaktomannan antijen (KGA), patoloji, radyoloji sonuçları tarandı.
HKHT sonrası CMV DNA düzeyi 1000 IU/ml üzerindeki değerler CMV reaktivasyonu olarak değerlendirildi. CMV viremisi açısından nakil öncesi ve sonrasında CMV DNA düzeyleri elektronik hasta dosyasından tarandı.
61 İstatistiksel İnceleme:
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS istatistik paket programı (Statistical Package for Social Sciences; v23; SPSS Inc; Chicago; USA) kullanıldı. Sayısal veriler ortalama±standart sapma, nominal veriler sayı (n) ve yüzde (%) olarak verildi. Nonparamerik koşulların sağlandığı durumlarda Mann Whitney U testi ve nomimal verilerin oranlarının karşılaştırılmasında ki kare testi (Chi square test) kullanıldı. Kök hücre nakli öncesi ve sonrası verilerin karşılaştırılmasında nonparametrik koşulların sağlandığı durumlar Wilcoxon testi ve Mann Whitney U testi ile incelendi. Sağkalım analizleri Cox regresyon ve Kaplan-Meier ile yapıldı. Çalışmada p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Veri analizleri Ege Üniversitesi Biyoistatistik AD’nda yapıldı.
62
4. BULGULAR
Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi’nde Ocak 2014-Aralık 2017 tarihleri arasında otolog ve allojenik HKHT yapılmış ve aynı bölümün polikliniğince izlenen 18 yaşından küçük toplam 113 çocuk hasta çalışmaya dahil edildi. İzlemde ikinci transplantasyon 11 hastaya uygulandı. Çalışmaya dahil edilen hastaların 64’ü (%56,6) erkek, 49’u (%43,4) kız olup HKHT yapıldığında ortalama yaş 88.5 ay, median 83.5 (2-215) idi. Çalışma grubunda 18 akut lenfoblastik lösemi (ALL), 20 akut myeloblastik lösemi (AML), 30 immun yetmezlik, 14 talasemi majör, 6 Fanconi aplastik anemi, 9 hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH); ikişer osteopetrozis, nöroblastom, myelodisplastik sendrom (MDS), juvenil miyelomonositik lösemi (JMML), akkiz aplastik anemi ve birer konjenital amegakaryositik trombositopeni, kronik myeloid lösemi (KML), nonhodgkin lenfoma (NHL), Wiskott Aldrich sendromu, otoimmun lenfoproliferatif hastalık (ALPS), mukopolisakkaridoz (MPS) tip 1 nedeni ile HKHT uygulanan hasta vardı. Allojenik kök hücre nakli 122, otolog kök hücre nakli 2 hastaya uygulandı. Kök hücre kaynağı olarak 59 nakilde periferik kök hücre, 4 nakilde kord kanı, 59 nakilde kemik iliği, 2 nakilde de kombine kök hücre ürünü kullanıldı. Transplantasyonların 29’unda donör kardeş, 17’sinde yakın akraba, 74’ünde akraba dışı, 2’sinde haploidentik yakın akraba idi. Transplantasyon öncesi bakılan serolojide sadece bir donörde CMV lgM pozitifliği saptandı. CMV lgG serolojisi 85 donörde pozitif, 39 donörde ise negatif idi. Alıcıların 3’ünde CMV lgM pozitif ve 119’unda ise CMV lgG pozitif idi.
63
Tablo 34: İlk kez transplantasyon yapılan hastaların genel profili
Nakil olan hastalar Olgu sayısı (n) Yüzde (%)
Cinsiyet Kız Erkek 64 49 56,6 43,4 Tanı Akkiz aplastik anemi
ALL AML
İmmun yetmezlik ALPS
Talasemi majör
Wiskott Aldrich sendromu Osteopetrozis
Nöroblastom NHL MDS
Konjenital amegakaryositik trombositopeni KML
JMML
Fanconi aplastik anemi HLH MPS tip 1 2 18 20 30 1 14 1 2 2 1 2 1 1 2 6 9 1 1,8 15,9 17,6 26,5 0,9 12,4 0,9 1,8 1,8 0,9 1,8 0,9 0,9 1,8 5,3 7,9 0,9 Kök hücre kaynağı Periferik kök hücre Kord kanı Kemik iliği Kombine 50 4 57 2 44,2 3,6 50,4 1,8 Donör tipi Akraba
Akraba dışı Otolog 46 65 2 40,7 57,5 1,8 Donör uyum Mismatch (uyumsuz donör)
MSD (uyumlu kardeş dönor) MRD (uyumlu akraba dönor) MUD (uyumlu akraba dışı donör) Haploidentik Otolog 0 29 13 67 2 2 0 25,6 11,5 59,3 1,8 1,8 Transplantasyon tipi Allojenik Otolog 111 2 98,2 1,8 Donör CMV serostatus Donör CMV lgM pozitif Donör CMV lgM negatif Donör CMV lgG pozitif Donör CMV lgM negatif 1 112 78 35 0,9 99,1 69 31 Alıcı CMV serostatus Alıcı CMV lgM pozitif Alıcı CMV lgM negatif Alıcı CMV lgG pozitif Alıcı CMV lgG negatif 3 110 109 4 2,7 97,3 96,5 3,5
Uygulanan transplantasyonların 94’ünde miyeloablatif, 22’ünde nonmiyeloablatif, 4’ünde yoğunluğu azaltılmış kondisyon verildi. Dört nakilde (SCID tanılı hastalarda kardeşten nakil) kondisyon rejimi verilmedi. Hazırlama rejimi dahilinde 19 hastaya TBI uygulandı.
64
GVHH profilaksisi 118 hastaya verildi. Grade 1 aGVHH 16 hastada, grade 2 aGVHH 16 hastada, grade 3 aGVHH 12 hastada, grade 4 aGVHH 4 hastada gelişti. Kronik GVHH 12 hastada görüldü. Bunların üçünde skor 1, dördünde skor 2, beşinde skor 3 kGVHH gelişti.
Tablo 35: Nakil olan hastaların genel profili
Olgu sayısı (n) Yüzde (%)
Kondisyon rejimi Var Yok
120 4
96,8 3,2 Kondisyon rejimi Miyeloablatif
Nonmiyeloablatif
Yoğunluğu azaltılmış kondisyon
94 22 4 75,8 17,7 3,2 Kondisyon rejimi Siklofosfamid
Fludarabin Melfalan Etoposid Busulfan ATG Tiotepa Treosulfan Alemtuzumab Rituksimab Prednizolon 52 76 15 17 74 84 18 5 9 2 1 41,9 61,3 12,1 13,7 59,7 67,7 14,5 4 7,3 1,6 0,8 Total vücut ışınlama Var
Yok 19 105 15,3 84,7 GVHH profilaksisi Var Yok 118 6 95,2 4,8 GVHH profilaksisi Siklosporin Metotreksat Mikofenolat mofetil Steroid 119 66 27 14 96 53,2 21,8 11,3 aGVHH Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 16 16 12 4 12,9 12,9 9,6 3,2 kGVHH Skor 1 Skor 2 Skor 3 3 4 5 2,4 3,2 4
65
İzlemde onbir hastaya graft reddi/yetmezliği nedeni ile ikinci kez kök hücre nakli uygulandı. Bu nakillerde kök hücre kaynağı olarak dokuz hastada periferik kan, iki hastada ise kemik iliği kullanıldı. Dört hastaya akraba, yedi hastaya akraba dışı donörden nakil uygulandı. Bu nakillerin dördünde miyeloablatif, altısında nonmiyeloablatif, birinde de yoğunluğu azaltılmış kondisyon rejimi verildi. İkinci nakil öncesi donörlerin ve alıcıların hepsinde CMV lg M negatif saptandı. Donörlerin yedisinde CMV lg G pozitif, dördünde negatifti. Alıcıların ise onunda CMV lg G pozitif, birinde negatifti. İkinci nakil öncesinde beş hastada CMV ve fungal enfeksiyon öyküsü vardı. Nakil sonrası dört hastada CMV reaktivasyonu ve İFİ gelişti. Üç hastada aGVHH, bir hastada kGVHH gözlendi. Nakil sonrası sekiz hastada steroid kullanımı oldu. CMV reaktivasyonu nedeni ile dört hastaya gansiklovir tedavisi verildi. İkinci nakil sonrası dört hastada (iki hasta septik şok, bir hasta relaps ALL, bir hasta ARDS, pulmoner kanama) ölüm gerçekleşti.
66
Tablo 36: İkinci kez nakil yapılan hasta grubunun genel profili
İkinci nakil yapılan hasta grubu Olgu sayısı (n) Yüzde (%)
Cinsiyet Kız Erkek 5 6 45,4 54,6
Tanı Kronik Granülomatöz hastalık
ALL ALPS
Talasemi majör Osteopetrozis
Fanconi aplastik anemisi HLH 3 1 1 3 1 1 1 27,3 9 9 27,3 9 9 9 2.nakilde kök hücre
kaynağı Periferik kök hücre Kemik iliği
9 2
81,8 18,2
Donör tipi Akraba
Akraba dışı
4 7
36,4 63,6 Donör uyum MRD (uyumlu akraba dönor)
MUD (uyumlu akraba dışı donör)
4 7
36,4 63,6 Transplantasyon tipi Allojenik
Otolog
11 0
100 0 Kondisyon rejimi Miyeloablatif
Nonmiyeloablatif
Yoğunluğu azaltılmış kondisyon
4 6 1 36,4 54,6 9 Donör CMV serostatus Donör CMV lgM pozitif
Donör CMV lgM negatif Donör CMV lgG pozitif Donör CMV lgM negatif 0 11 7 4 0 100 63,6 36,4 Alıcı CMV serostatus Alıcı CMV lgM pozitif
Alıcı CMV lgM negatif Alıcı CMV lgG pozitif Alıcı CMV lgG negatif 0 11 10 1 0 100 91 9 2. Nakil öncesi CMV enfeksiyonu öyküsü Var Yok 5 6 45,4 54,6 2. Nakil öncesi Fungal
enfeksiyon öyküsü Var Yok 5 6 45,4 54,6 Nakil sonrası CMV reaktivasyonu Var Yok 4 7 36,4 63,6 Nakil sonrası İFİ Var
Yok 4 7 36,4 63,6 aGVHH Var Yok 3 8 27,3 72,7 kGVHH Var Yok 1 10 9 91 Nakil sonrası steroid
kullanımı Var Yok