İstatistiksel Değerlendirme

İstatistiksel analizler SPSS/ 11.0 PC programında student’s- t testi, chi square testi ve pearson’s corelasyon yöntemleriyle yapıldı. P < 0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Veriler ortalama ± standart sapma ile gösterildi. Prevalans değerleri (ACE gen polimorfizmi etyolojik nedenler ) yüzde (%) olarak ifade edildi.

4. BULGULAR

Çalışmaya alınan hasta grubunun Kadın/Erkek oranı 39/48, kontrol grubunda ise 24/14 olarak tespit edildi. Hasta grubunun yaş ortalaması 41.1±13.6 yıl, kontrol grubunun 38.0± 1.41 yıl tespit edildi. Hasta grubu ve kontrol grubu arasında anlamlı fark yoktu (p=0.162). Hasta grubunun VKİ 22.1±4.2 kg/m², kontrol grubunun23.4±2.4 kg/m² idi. Hasta grubu ve kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı (p=0.065). Olguların 49’u (%56.3) HD, 38’i (%43.7) SAPD hastası idi. Çalışma grubunda ki hastaların böbrek yetmezliği nedenleri olarak 24 kişide (% 28) Diabetes Mellitus, 21 kişide (% 24) HT, 19 kişide (% 23) kronik glomerulonefrit, 8 kişide (% 9) Postrenal böbrek hastalığı, 4 kişide (% 5) Polikistik böbrek hastalığı,11 kişide (% 11) Nedeni bilinmeyen böbrek yetmezliği olduğu görüldü. (Şekil 7)

ACE gen (I/D) polimorfizmi prevalansı hasta grubunda, II/ID/DD için sırasıyla 8 (% 0.9), 39 (% 44.8), 40 ( % 45.9 ) kontrol grubunda ise 12 ( % 31.5 ), 15 (% 39.4 ), 11 (% 28.9) bulundu ve istatistiksel farklılık tespit edildi ( p= 0,006 ). (Tablo 3)

Hasta grubu ve kontrol grubu ACE alel dağılımları gen sayma metodu kullanılarak yapılmıştır. Hasta grubunda D alel dağılımı %68.4 kontrol grubunda %48.7 bulundu. D aleli hasta grubunda daha yüksekti. İstatistiksel farklılık tespit edildi (p= 0,001). ( Tablo 3 )

Hasta grubu etyolojiye göre ACE gen alel dağılımı açısından karşılaştırıldı. Diabetes Mellitus %72.9, Hipertansiyon %58.3, Kronik glomerülonefrit %54.2 Postrenal böbrek hastalığı % 25, Nedeni bilinmeyen % 25, Polikistik böbrek hastalığı % 12.5 oranında D aleli bulundu. D aleli, Diabetes Mellitusta (p=0.001), Hipertansiyonda (p=0.031), Kronik glomerülonefritte (p= 0.023 ), Postrenal böbrek hastalığında (p= 0.046) istatistiksel olarak anlamlı derecede baskın bulundu (Tablo 4).

Hasta grubu, kontrol grubu ile yaş, cins, vücut kitle indeksi (VKI), sistolik kan basıncı ve diastolik kan basıncı açısından karşılaştırıldı. Hasta grubunun vücut kitle indeksi (VKİ) 22.1±4.2 kg/ m², kontrol grubunun 23.4±2.4 kg/ m² idi. Sistolik kan basıncı hasta grubunda 136.5±18.4 mmHg, kontrol

grubunda 116.3±14.4 mmHg olarak ölçüldü. Diastolik kan basıncı hasta grubunda 81.3±8.6 mmHg, kontrol grubunda 69.2±10.2 mmHg olarak ölçüldü. Sistolik kan basıncı (p=0.001) ve diastolik kan basıncı (p=0.001) hasta grubunda, kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek bulundu (p= 0,001).(Tablo 5).

Tablo 3: Grupların ACE Gen polimorfizm dağılımının karşılaştırılması Parametreler Hasta grubu

n = 87 Kontrol grubu n = 38 p GENOTİP I/I (ins/ins) 8 ( % 0.9 ) 12 ( % 31.5 ) I/D (ins/del) 39 ( % 44.8 ) 15 ( % 39.4 ) D/D (del/del) 40 ( % 45.9 ) 11 ( % 28.9 ) 0.006 ALLELLER I (insersion) 55 ( % 31.6 ) 39 ( % 51.3 ) D (Delesyon) 119 ( % 68.4 ) 37 ( % 48.7 ) 0.001

Tablo 4: Hasta grubunda etyolojiye göre ACE GEN ALEL ( Del / Ins ) dağılımı

DELESYON ( D ) İNSERSİYON ( I )

ETYOLOJİ Sayı % Sayı %

p DM 35 72.9 13 27.1 0.001 HT 28 58.3 14 29.2 0.031 KGN 26 54.2 12 25 0.023 NB 12 25 10 20.8 0.670 POSTREN 12 25 4 8.3 0.046 PKBH 6 12.5 2 4.2 0.157

Tablo 5. Grupların cins, yaş, VKİ ve kan basınçlarının karşılaştırılması Parametreler Hasta grubu

n = 87 Kontrol grubu n = 38 p Cins (E/K) 48 / 39 14 / 24 0.059 Yas (yıl) 41.1 ± 13.6 38.0 ± 1.41 0.162 VKİ (kg/m²) 22.1 ± 4.2 23.4 ± 2.4 0.065 SKB (mmHg) 136.5 ± 18.4 116.3 ± 14.4 0.001 DKB (mmHg) 81.3 ± 8.6 69.2 ± 10.2 0.001

Şekil 6:ACE I/D polimorfizminin PCR Amplifikasyon Bantları.

1:DD, 2: ID, 3: DD, 4: ID, 5: DD, 6: ID, 7: ID, 8: DD, 9: DD, 10: ID, 11: ID, 12: DD

24 21 20 10 4 8 DM HT KGN NB PKBH POSTREN

Şekil 7: Hasta grubunun etyolojik dağılımı

DM: Diabetes Mellitus, HT:Hipertansiyon, KGN: Kronik glomerulonefrit, NB: Nedeni bilinmeyen, PKBH: Polikistik böbrek hastalığı, POSTREN: Postrenal böbrek hastalığı

5. TARTIŞMA

Kronik böbrek hastalığı neticede nefron sayısı ve nefron fonksiyonlarında azalma ile sonuçlanan ve sıklıkla SDBY’ne götüren, pek çok etyolojik sebebi olan patofizyolojik bir süreçtir. Etyolojide diabetes mellitus, hipertansiyon, kronik glomerülonefrit, Alport’un herediter nefriti, polikistik böbrek hastalığı, postrenal böbrek hastalığı (nefrolithiazis, bening prostat hipertrofisi gibi) gibi pek çok neden rol oynamaktadır (140). Kronik böbrek hastalığı ACE I/D polimorfizmi farklı etyolojilerle ilişkili bulunmuş hatta değişik etnik populasyonlarda da bu ilişki ortaya konulmuştur (73,74). Bazı çalışmalarda renal hasarın ilerleme hızıyla RAAS’nin genleri arasında (anjiotensinojen (AGT)-T/T, anjiotensin converting enzim (ACE)-D/D ve anjiotensin II tip1 ve tip2 (ATR1, ATR2 reseptör A/A genotipleri) ilişki gösterilmiş olmasına rağmen tersini iddia eden çalışma sonuçları da vardır (141).

İster genetik sebepli, ister akkiz böbrek hastalığı nedenli olsun hastalarda karekteristik bir bulgu, altta yatan etyolojiye bağlı olmaksızın SDBY gelişmesinde kişiden kişiye değişkenlik göstermesidir. Bu kişisel değişkenlik önemli bir genetik özelliktir. Kronik böbrek yetmezliği gelişmesine katkıda bulunan pek çok gen lokusu belirlenmiştir. Daha önce kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunduğu gösterilen ACE genindeki nükleotidlerde nokta mutasyonu (insersiyon/delesyon) ile ortaya çıkan bir polimorfizm gösterdiği pek çok çalışmada gösterilmiştir. Diabetik nefropati, glomerülonefritler, polikistik böbrek hastalığı, ürolojik anomalilerle oluşan kronik böbrek yetmezliği dahil geniş bir grup hastalıkta yapılan çalışmalar, renal fonksiyonun progresif olarak bozulmasında bu genin önemli bir katkısının olduğunu açığa çıkarmıştır. ACE gen polimorfizmi ile tanımlanmış bu iki alel kodlanmış enzimin aktivitesindeki değişikliklerle ilişkilidir. Homozigot delesyon varyantı endojen ACE aktivitesi en yüksek seviyede ekspresyonu ile birlikte olup, kronik böbrek yetmezliği gelişmesi için büyük bir risk faktörüdür (140).

Yapılan çok sayıda çalışmada ACE gen polimorfizmiyle renal hastalıkların gelişmesi ve progresyonu ilişkilendirilmiştir. Çeşitli primer böbrek hastalığına sahip (diyabetik nefropati, glomerulonefrit, polikistik böbrek

hastalığı, IgA nefropatisi gibi) 822 hasta ve aynı etnik gruba sahip 371 sağlıklı birey üzerinde yapılan çalışmada, kontrol grubuna göre böbrek hastalığı olanlarda D/D genotipinin yüksek olduğu gösterilmiştir. Subgrup analizinde D/D genotipinin sadece glomeruler hastalıkların gelişiminde rol oynadığı, tubulointerstisyel hastalıkların gelişiminde etkili olmadığı tespit edilmiştir (127).

Biz SDBY nedeniyle renal replasman tedavisi alan hastalarımızda ACE gen (insersiyon/delesyon) polimorfizmi frekanslarını araştırdık.

Çalışmamıza toplam 87 hasta katıldı. Kontrol grubu olarak 38 sağlıklı kişi alındı. Çalışmamızda ACE gen (I/D) polimorfizmi prevalansı; hasta grubunda D/D genotip dağılımı, kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha fazla bulundu. Hasta grubunda, I/I; 8 (% 0.9), I/D; 39 (% 44.8), D/D; 40 (% 45.9) kontrol grubunda ise I/I;12 (% 31.5), I/D;15 (% 39.4 ), D/D;11 (% 28.9 ) bulundu ( p= 0.006 ).

Staessen ve ark. yaptığı çalışmanın metaanalizine göre; ACE’nin I/D polimorfiziminde 49959 hastada D/D, I/D, I/I genotiplerinin sıklığı sırasıyla % 30.5, % 47 ve % 22.5 bulunmuştur (142). Bu çalışmada, bizim çalışmamıza benzer şekilde ACE D/D polimorfizmi, I/I polimorfizmine göre daha fazla bulunmuştur.

Buraczynska ve ark. 745 SDBY olan hasta ve 520 kontrol grubunda yaptığı çalışmada; hasta grubunda ve kontrol grubunda sırasıyla; I/I genotipi %23, %21.5, I/D; %46.4, %51.5 ve D/D genotipi %30.6, %27 olarak bulunmuştur (p=0,59) (143). Bizim çalışmamızdan farklı olarak bu çalışmada, hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında ACE I/D gen polimorfimi dağılımı açısından anlamlı fark bulunamamıştır.

Femke vander ve ark. 453 diyaliz hastasında yaptıkları çalışmada; hasta grubu ve kontrol grubu arasında sırasıyla I/I genotipi; %23, %24, I/D; %50, %50, D/D; %27, %27 olarak bulunmuş (p=0,98) (144). Bu çalışmada hasta ve kontrol grubu arasında ACE I/D polimorfizm dağılımı açısından anlamlı bir fark bulunmamakla birlikte; sonuçlarımıza benzer şekilde D/D gen polimorfizmi I/I gen polimorfizmine göre yüksek frekansta bulunmuştur.

Çalışmamızda D alel sıklığı, hasta grubunda % 68.4, I aleleli %31.6, kontrol grubunda D aleli % 48.7, I aleli %51.3 bulundu. Hasta grubunda, kontrol

grubuna göre D aleli I aleline göre istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla bulundu (p=0.001).

ACE gen polimorfizmi büyük etnik farklılıklar içermektedir. Ayrıca etnik grup içinde de heterojenite göstermektedir. Afrika kökenli Amerikalılarda D aleli sıklığı % 48-64, I aleli sıklığı ise % 36-52 arasında değişmektedir. Avrupalılarda ve Amerikalı beyazlarda daha az varyasyonlar görülmektedir. Bu gruplarda D aleli sıklığı % 50–57, I aleli sıklığı % 43-50 arasında bulunmuştur (73,74). Avrupa ile karşılaştırıldığında, Amerikada yaşayan siyahlarda D aleli yüksek, Japonlarda ise D aleli daha düşük (% 33) saptanmıştır (75). Genel olarak beyazlarda D aleli sıklığı % 55, I aleli sıklığı % 45 olarak bulunmuştur (76,77).

Staessen ve ark. yaptığı 145 çalışmanın metaanalizine göre (142) D alelinin prevalansı % 54 bulunmuştur. D alelinin prevalansı Kafkaslarda % 56.2, Siyahlarda % 60.3 (p< 0.001) Asyalılarda % 39.1’dir (p<0.0001). Bizim verilemizde bu paraleldedir.

Çalışmamızda hasta grubu etyolojiye göre ACE gen D alel dağılımı açısından karşılaştırıldı. D aleli, Diabetes Mellitus’ta % 72.9 ( p= 0,001), Hipertansiyon’da % 58.3 (p= 0.031), Kronik glomerülonefrit’te % 54.2 (p= 0.023 ), Nedeni bilinmeyen böbrek hastalığında % 25 (p=0.670) Postrenal böbrek hastalığında % 25 (p= 0.046 ), polikistik böbrek hastalığında % 12.5 (p=0.157) bulundu. Diabetes Mellitus, Hipertansiyon, Kronik glomerülonefrit, Postrenal böbrek hastalığında D aleli, istatistiksel olarak anlamlı derecede baskın bulundu.

Diyabetik hastalarda yapılan birçok çalışmada, D alel varlığı ile nefropati riskinin arttığı gösterilmiştir (128,129). Fujisawa ve ark (145) tarafından yapılan, 50 çalışma ve yaklaşık 5000 diyabetik hastanın alındığı bir metaanalizde, D alel varlığı ile diyabetik nefropati arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır (p<0.0001).

Buraczynska ve ark. yaptığı bir çalışmada, diyalize giren diabetik nefropatili hastalarda, ACE I/D alel frekanslarına baktıklarında anlamlı bir fark bulamamışlardır (ACE D alel % 56, ACE I alel % 44) (142). Bizim çalışmamızda ise, diyabetik nefropatili hastalarda ACE D alel dağılımının anlamlı derecede fazla olduğu bulundu.

Tamow ve ark. 1995'de Diabetik nefropatisi (DN) olan ve olmayan tip1 diabetli hastalarda ACE polimorfizmi çalışmış ve ACE genotip dağılımı açısından bir fark bulamamıştır (146).

Freire ve ark. da 1998'de DN'si olan ve olmayan tip1 hastalarda ACE gene polimorfizmi çalışmış ve ACE genotip dağılımı açısından bir fark bulamamıştır (147).

Yashıda ve ark. 1996'da 168 tip 2 diabetli hastada yaptıkları çalışmada hastaları normal renal fonksiyonları olanlar (1.grup) ve renal fonksiyonları gerileyenler (2.grup) olarak ikiye ayırmışlar ve sonuçta 2. grupta yer alan hastalarda ACE D/D genotipini 1. Gruba göre anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır. D/D genotipi çıkan hastaların diabet tanısından sonra on yıl içinde renal fonksiyonlarında gerileme görüldüğü saptanmıştır (148).

Pfohl ve ark. 210 diabetik nefropatisi olan tip I DM hastasında ACE gen polimorfizmi çalışmışlar ve uzun süreli tip I DM hastası olan ACE D/D genotipi taşıyan bireylerde nefropati görülme yüzdesinin daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Ancak elde ettikleri sonuçları retinopati, cinsiyet ve diabet süresi ile karşılaştırdıklarında ise ACE gen polimorfizmi ile diabetik nefropati arasında bir ilişki bulamamışlardır (149).

Hsieh ve ark. diabetik nefropatisi olan ve olmayan tip 2 diabetli hastalarla sağlıklı kontroller arasında ACE genotipi dağılımını incelemiş, sağlıklı bireylerde D ailelinin yüzdesini %29.3 olarak bulurken bu oran D/D genotipi taşıyan hastalarda kontrollere göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Nefropatili olan tip 2 hastalarda ise bu oran nefropatisi olmayanlara göre daha fazladır (150).

Çalışmamızda diyalize giren hipertansif nefropatili hastalarda, ACE D aleli % 58.3 bulundu (p= 0.031). İstatistiksel olarak anlamlı idi.

Sistolik ve diyastolik kan basınçları hasta grubu ve kontrol grubu arasında sırasıyla karşılaştırıldı. Hasta grubunda sırasıyla; 136±18.4, 81.3±8,6, kontrol grubunda ise sırasıyla; 116.3±14.4, 69.2±10.2 mmHg bulundu (p=0,001)

D alele sahip kişilerde artmış serum ACE düzeyi ve dolayısıyla yüksek anjiyotensin II seviyesi kan basıncında artış meydana getirebilir. Böylece

genetik yapı farklılığı ve değişen RAAS aktivitesi nedeniyle, ACE gen polimorfizmi ve HT ilişkisi çok sayıda çalışmada araştırılmıştır.

Bloem ve ark. (77) sağlıklı kişilerde yaptıkları incelemede, D aleli olan kişilerde ACE aktivitesini belirgin olarak yüksek saptamışlardır. Ayrıca serum ACE düzeyi ile ortalama diyastolik kan basıncı arasında pozitif korelasyon bildirmişlerdir. Amerikada yapılan bir çalışmada, etnik ve sosyoekonomik olarak benzer 209 HT ve 100 kontrol olgusu karşılaştırıldığında HT grubunda D/D genotipi önemli derecede yüksek bulunmuştur (78). ‘Framingam Heart Study’ e alınan 3095 hasta ile yapılan çalışmada sadece D aleline sahip erkeklerde ortalama diastolik kan basıncı yüksek saptanmıştır. Kadınlarda fark tespit edilememiştir. Orta-yüksek HT olanlarda da genotip farkı bulunamamıştır (76). ACE gen polimorfizmi ve HT ilişkisini araştıran “Ohasama study”e 2000’den fazla olgu dahil edilmiştir. Avrupa ve Amerikalı beyazlara oranla Japonyada D alelinin daha az görüldüğü saptanmıştır. Genotipler arasıda HT prevalansı ve kan basıncı düzeyleri arasında ilişki bulunmuştur (75).”Copenhagen City Heart Study” de 9203 hastanın değerlendirildiğinde D alel varlığı ile HT prevalansı, sistolik ve diastolik kan basınçları arasında ilişki gösterilememiştir. Bu çalışma diğerlerine oranla çok daha homojen ve büyük bir grupta yapılmıştır.(79). Yine 19 çalışma ve toplamda yaklaşık 16000 kişinin değerlendirildiği bir metaanalizde, ACE genotipleri arasında sistolik ve diastolik kan basıncı açısından fark görülmemiştir (80).

Bizim çalışmamızda hipertansiyonlu hastalarda D aleli yüksek bulunmuştur. Bu sonucumuz; Bloem ve ark. (77) ile Abbud ve ark. (78) yaptıkları çalışmalarla uyumlu Matsubara ve ark.(75) ile Birgit ve ark. (79,80) yaptıkları çalışmalar ile çelişkili bulunmuştur. Çalışmamızda kısıtlı sayıda vaka olmasına rağmen hasta grubunda kontrol grubuna göre kan basınçlarının yüksek bulunmasının nedeninin, D alel baskınlığına bağlı olabileceği düşünüldü. Çalışmamızda Kronik glomerülonefrit’te D alel baskınlığı % 54.2 görüldü (p=0,023 ). Kronik glomerulonefrit ile ACE gen polimorfizm ilişkisi henüz tam açıklığa kavuşmuş değildir. Bu sonucumuz Frishberg ve ark. (151) ile Lee ve ark. (152) yaptıkları çalışmalarla uyumlu, Burg ve ark. yaptıkları çalışmayla uyumsuz bulunmuştur (153). Çalışmamızda Postrenal böbrek hastalığında D

aleli % 25 olarak bulundu (p= 0,046).Bu sonucumuz Oze ve ark. (154) ile Broch ve ark. (155) yaptıkları çalışmalarla uyumlu bulundu.

Sonuç olarak çalışmamızda dializ hasta grubunda ACE genotip dağılımı ve D alel sıklığı kontrol grubundan farklılık tespit edildi. ACE insersiyon/delesyon polimorfizmi ve renal hastalık arasında ilişki olabileceğini, bu ilişkinin renal progresyonda etkisi olabileceğini düşünüldü. Ancak bu ilişkinin boyutlarını tam açıklayabilmek için daha geniş kapsamlı çalışmalara gereksinim bulunmaktadır.

6. KAYNAKLAR

1. Asakimori Y, Yorioka N, Yamamoto I, Okumoto S, Doi S, Hirai T, et al. Endothelial nitric oxide synthase intron 4 polymorphism influences the progression of renal disease. Nephron 2001; 89(2): 219-23.

2. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, Yoshimura M, Shimasaki Y, Nakayama M, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998; 32(1): 3-8.

3. Sakka Y, Babazono T, Sato A, Ujihara N, Iwamoto Y, et al. ACE gene polymorphism, left ventricular geometry, and mortality in diabetic patients with end-stage renal disease. Diabetes Res Clin Pract 2004; 64(1): 41-9.

4. Takami S, Katsuya T, Rakugi H, Sato N, Nakata Y, Kamitani A, et al. Angiotensin II Type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998; 11(3 Pt 1): 316-21.

5. Lovati E, Richard A, Frey BM, Frey FJ, Ferrari P. Genetic polymorphisms of the renin- angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease. Kidney Int 2001; 60(1): 46- 54.

6. Wong TY, Szeto CC, Chow KM, Chan JC, Li PK. Contribution of gene polymorphism in the renin-angiotensin system to macroangiopathy in patients with diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 2001; 38(1): 9-17.

7. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86(4): 1343-6.

8. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme gene is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992; 359(6396):641-4.

9. Gumprecht J, Zychma MJ, Grzeszczak W, Zukowska-Szczechowska E and End-Stage Renal Disease Study Group. Angiotensin Iconverting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T polymorphisms: risk of chronic renal failure. Kidney Int 2000;58(2): 513-9.

10. Lalouel JM, Rohrwasser A, Terreros D, Morgan T, Ward K. Angiotensinogen in essential hypertension: from genetics to nephrology. J Am Soc Nephrol 2001;12 (3): 606.

11. Hernandez D, Linares J, Salido E, et al. Role of ACE gene polymorphism on cardiovascular complications after renal transplantation. Transplant Proc 2001; 33 (7-8): 3686-7.

12. Broekroelofs J, Stegeman CA, Navis G, Tegzess AM, De Zeeuw D, DeJong PE. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role for angiotensin I-

converting enzyme gene (insertion/deletion) polymorphism J Am Soc Nephrol 1998; 9 (11): 2075-81.

13. Barocci S, Ginevri F, Valente U, Torre F, Gusmano R, Nocera A. Correlation between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and kidney graft long-term outcome in pediatric recipients. Transplantation 1999;67(4):534-8.

14. Abdi R, Tran TB, Zee R, Brenner BM, Milford EL. Angiotensin gene polymorphism as a determinant of posttransplantation renal dysfunction and hypertension. Transplantation 2001; 72 (4): 726-9.

15. Ballerman BJ, Zeidel ML, Gunnig ME, et al. Vazoactive peptides and the kidney.In: Brenner BM and Rector FC (eds).The kidney.Philadelphia, WB Saunders Company,1991,p.510.

16. Ekmekçi A, Canberg A, Berkman K. Angiotensinler. İstanbul 2000.

17. Aros C, Remuzzi G: The renin-anjiotensin system inprogresyon, remisyon and regression of chronik nephropaties. J Hypertens 20:S45-S53,2002 (suppl)

18. Remuzzi G,Bertani T:Pathophysiolojy of progressive nephropaties. N Engl J Med 339: 1448-1456, 1998

19. Baudin B, Berard M, Carrier JL, Legrand Y, Drouet L. Vascular origin determines angiotensin I-converting expression in endothelial cells. Endothelium 1997; 5: 73-84. 20. Baudin B. New aspect on angiotensin-converting enzyme: from gene to disease. Clin

Chem Lab Med 2002; 40: 256-65

21. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-1-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343-6. 22. Prasad A, Narayanan S, Waclawiw MA, Epstein N, Quyyumi AA. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1579-86.

23. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Celas F, Combien F et al. An insertion-deletion poliymorphism in angiotensin converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin invest 1990;86: 1343.

24. Alvarez R, Terrados N, Ortolano R, Iglesias-Cubero G, Reguero JR, Batalla A, et al. Genetic variation in the rennin-angiotensin system and athletic performance. Eur J Appl Physiol 2000; 82: 117-120.

25. Foy CA, Rice GI, Ossey-Gerning N, Mansfield MW, Grant PJ. Angiotensin converting enzyme (ADE) gene polymorphisms in patients characterized by coronary angiography. Hum Genet 1997; 100: 420-5.

26. Butler R, Morris AD, Burchell B, Struthers AD. DD angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with endothelial dysfunction in normal humans. Hypertension 1999; 33: 1164-8.

27. Bedir A, Arik N, Adam B, Kılınç K, Gümüş T, Güner E. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and activity in Turkish patients with essential hypertension, American Journal of Hypertension 1999;12: 1038-43.

28. O. Donnell CJ, Lindpainter K, Larson MG, Ordovas JM, Myers RH, Levy D. The ACE deletion insertion polymorphism and hypertension: an association in the Framingham Heart Study (abstract). J Am Coll Cardiol 1997; 29 (suppl A): 84A.

29. Schmidt S, van Hooft IM, Grobbee DE, Ganten D, Ritz E. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure. J Hypertens 1993; 11: 345-8.

30. Araz M, Aynacıoglu S, Aktaran S, Alaşehirli B, Okan V. Association between polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene and hypertension in Turkish type II diabetic patients, Acta Medica 2001;44: 29-32.

31. Nomura H, Koni I, Michishita Y, Morise T, Takeda R.Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in haemodialysis patients. Lancet 1994; 343: 482.

32. Paulsen K, Nielson AH. Renin in the mouse kidney has a molekuler weight of 40 000. Clin Sci 1981;60: 41-46.

33. Skeggs LT, Dorer FE, Kahn SR, Lentz KE, Levine M. The biochemistry of the renin-angiotensin system and its role in hypertension. Am J Med 1976;60:737-747. 34. Harris Re. The macula densa: recent development. J Hypeıtens 1996; 14: 815-

822.

35. Poulsen K, Vuust J, Lindt T. Renin precursor from mouse kidney identified by cell- free translation of messenger RNA. Clin Sci 1980; 59297-299

36. Dzau VJ, Re R Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine. A paradigm shift. Circulation 1994;89:493-498.

37. Hsueh WA, Antonipillai i. Renin-angiotensin system. In: Massry SG, Glassock RJ (eds). Textbook of Nephrology. Baltimare. Williams & Wilkins 1995,197-203. 38. Nguyen G, Delarue F, Burckle C, Bouzhir L, Giller T, Sraer JD. Pivotal role of

renin/prorenin receptar in angiotensin II production and cellular responses tar renin J Clin Invest 2002; 109: 1417-1427.

39. Rosendorff e. The renin-angiotensin system and vascular hypeltrophy. J Am ColI Cardiol 1996;28: 803-812.

40. Watt GCM. Harap SB, Foy CJW, et aL. Abnormalities of glucocoıticoid metabolism and the renin-angiotensin system: a four corners approach to the identification of genetic determinants of blood pressure. J Hypertens 1992;10; 473-482.

41. Inoue I, Nakajima T,Williams CS, et aL. A mıdeotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro. J Clin Invest 1997;99; 1786-1797.

43. Fabiani ME, Dinh DT, Nasis L, Johnson Ci. Angiotensin-converting enzyme: basic properties distribution, and functional role. In: Oparil S, Weber MA (eds). Hypertension. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000:90-100

44. Rigat B, Hubert C, A1henc-Gelas F. Genetic of angiotensin I-conveıting enzyme. cı in Exp Hypertense 1997;19: 659-669.

45. Britton SL. Intrarenal vascular effects of angiotensin I and angiotensin II. Am J Physiol 1981; 240: 914-919

46. Peach MJ. Adrenal medullary stimulation induced by angiotensin I, angiotensin II and analogues. CNC Res 1971; 28 (SuppllI); 11-10711-117.

47. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002; 89 (suppl) :3AlOA.

48. Fyhrquist F, Metsarinne K, Tikkanen ı. Role of the angiotensin ır in blood pressure regulation and pathophysiology of cardiovasculaıy diseases J Hum Hypertension 1995;9(Suppl); 5:19-24.

49. Navar LG. The kidney in blood pressU1'e regulation and development of hypertension. Med Cl in North Ame 1997;81:11651185.

50. Hunyady L, Balla T, Catt KJ. The ligand binding site of the angiotensin ATı receptor. Trend Pharmacol Sci 1996;17: 135-140.

51. Chiu AT, Herblin WF, McCall DE, Ardecky RJ, Carini DJ, Duncia ]V, Please Lj, Wong OPC, WexJer RR, johnson AL, Timmermans PBMWM. Identification of angiotensin 1/ receptar subtypes. Biochem Biophys Res Commun 1989;165: 196-203.

52. De Gasparo M, Whitebread S, Mele M, Motani AS, Whitcombe PJ, Ramjoue HP, Kamber B. Biochemical characterization of two angiotensin 1/ receptar subtypes in the rat. Cardiovasc Pharmacol 1990;16(suppl 4):S31-S35

53. Allen AM, Zhuo j, Mendelsohn FAO. Localization of angiotensin AT1 and AT2 receptars. J Am Soc Nephrol 1999; 1O:S23-S29.

54. Franco M, Paniagua R, Herrera-Acosta J. Renal effect of renin-angiotensin system