ACE Gen Polimorfizmi ve Hipertansiyon

Esansiyel hipertasiyon (HT) toplumdaki kan basıncı yüksekliğinin % 95’inden sorumludur ve nedeni tam olarak ortaya konamamış karmaşık bir klinik durumdur. Genetik yapı, fetal yaşamdaki faktörler, böbrekler ve sodyum mekanizması, RAAS, sempatik sinir sistemi, vasküler yapı, endotel hücre disfonksiyonu ve insülin direnci primer hipertansiyon patofizyolojisinde rol oynayan temel faktörlerdir. RAAS ve genetik yapı HT patogenezinde suçlanmaktadır.

HT‘da genetik yatkınlık % 30-60 oranındadır. İki farklı genetik mekanizma hipertansiyona yol açar; monogenik ve poligenik sendromlar. Primer hipertansiyonun büyük çoğunluğu birden fazla gen noktasında mutasyona bağlıdır yani poligeniktir. Anjiyotensinojen, ACE ve anjiyotensin II tip 1 reseptörlerini düzenleyen genlerde görülen polimorfizmler bu tipe örnektir. Kan basıncını oluşturan faktörler kalp debisi ve vasküler dirençtir. Anjiyotensin II vazokonstrüksiyon, yapısal hipertrofi, kontraktilite ve ön yük artışına neden olarak kan basıncı regülasyonunda ve dolayısıyla HT

patogenezinde önemli bir role sahiptir. Normalde yüksek kan basıncı ile primer HT ‘da düşük plazma renin aktivitesi beklenir. Ancak HT hastalarını % 30’u düşük ,% 20’si yüksek plazma renin aktivitesine sahiptir. D alele sahip kişilerde artmış serum ACE düzeyi ve dolayısıyla yüksek anjiyotensin II seviyesi kan basıncında artış meydana getirebilir. Böylece genetik yapı farklılığı ve değişen RAAS aktivitesi nedeniyle, ACE gen polimorfizmi ve HT ilişkisi çok sayıda çalışmada araştırılmıştır.

Bloem ve ark (77) sağlıklı kişilerde yaptıkları incelemede, D aleli olan kişilerde ACE aktivitesini belirgin olarak yüksek saptamışlardır. Ayrıca serum ACE düzeyi ile ortalama diyastolik kan basıncı arasında pozitif korelasyon bildirmişlerdir. Amerikada yapılan bir çalışmada, etnik ve sosyoekonomik olarak benzer 209 HT ve 100 kontrol olgusu karşılaştırıldığında HT grubunda DD genotipi önemli derecede yüksek bulunmuştur (78). ”Framingam Heart Study “e alınan 3095 hasta ile yapılan çalışmada sadece D aleline sahip erkeklerde ortalama diastolik kan basıncı yüksek saptanmıştır. Kadınlarda fark tespit edilememiştir. Orta – Yüksek HT olanlarda da genotip farkı bulunamamıştır. ACE gen polimorfizmi ve HT ilişkisini araştıran “Ohasama study”e 2000’den fazla olgu dahil edilmiştir. Avrupa ve Amerikalı beyazlara oranla Japonya’da D alelinin daha az görüldüğü saptanmıştır. Genotipler arasıda HT prevalansı ve kan basıncı düzeyleri arasında ilişki bulunmuştur (75). ”Copenhagen City Heart Study” de 9203 hastanın değerlendirildiğinde D alel varlığı ile HT prevalansı, sistolik ve diastolik kan basınçları arasında ilişki gösterilememiştir. Bu çalışma diğerlerine oranla çok daha homojen ve büyük bir grupta yapılmıştır (79). Yine 19 çalışma ve toplamda yaklaşık 16000 kişinin değerlendirildiği bir metaanalizde, ACE genotipleri arasında sistolik ve diastolik kan basıncı açısından fark görülmemiştir (80).

Sol ventrilül hipertrofisinin ( SVH ) en sık nedeni HT dir. SVH total ve kardiyak mortalite artışı ile beraberdir. SVH kan basıncından bağımsız olarak, ani ölüm, koroner kalp hastalığı, akut miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetersizliği ve inme için risk belirleyicisidir. Anjiyotensin II’nin sol vetrikül kitlesi üzerine önemli etkilerinin olması dolayısıyla ACE gen polimorfizmi ve SVH arasındaki ilişki incelendiğinde 200 HT hastası arasında D/D genotipine sahip

olgularda, I/D ve I/I genotipine oranla sol ventrikül kitle indeksi ve ekzantrik hipertrofi sıklığı daha yüksek bulunmuştur (81). Buna karşın İtalya’da yapılan ve 225 hastanın alındığı bir başka çalışmada, sol ventrikül kitlesi ve ACE genotipleri arasında fark bulunamamıştır (82). Ancak HT dışında risk faktörü bulunmayan subgrupta, D/D genotipine sahip kişilerde sol vetnrikül kitle indeksi yüksek tespit edilmiştir. Bu grupta SVH, D/D olmayanlara göre 3.8 kat daha fazla görülmüştür (82). Kuznetsova ve ark (83) tarafından yapılan metaanalizde, 28 çalışma ve 6638 hasta değerlendirilmiştir. Toplamda D aleli ile SVH arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanamamıştır. Ancak tedavi edilmeyen HT hastaları incelendiğinde, D/D genotip varlığı ile SVH arasında kuvvetli bir birliktelik gösterilmiştir. Pontremoli ve ark (84) tarafından yapılan çalışmada, ACE genotipleri arasında demografik özellikleri benzer 106 HT hastası, nefropati, retinopati ve SVH açısından incelenmiştir. D/D genotipinde, II ile karşılaştırılınca mikroalbuminüri, retinopati, SVH ve sol ventrikül kitle indeksi daha fazla tespit edilmiştir. Sonuçta D aleli varlığı HT’da hedef organ hasarı için bağımsız risk faktörü olarak değerlendirilmiştir.

Diyetle alınan tuz ile kan basıncı arasında pozitif bir ilişki gösterilmiştir ve alınan sodyumun azaltılmasıyla kan basıncı düşmektedir. Esansiyel HT’da tuza duyarlılık yaklaşık % 50 düzeyindedir. Bu konu ile ilgili yapılan çalışmalarda, ACE II genotipine sahip HT hastalarında tuza karşı duyarlılığın belirgin yüksek, homozigot D aleline sahip hastalarda ise tuza duyarlılık prevalansı rölatif olarak düşük saptanmıştır (85,86).

Malign ve nonmalign HT’u olan hastalar arasında yapılan bir karşılaştırmada, D/D genotipi, malign HT’u olanlarda belirgin yüksek saptanmıştır. D/D genotipinin malign HT gelişimi için risk olabileceği bildirilmiştir (87). Preeklampsi ve ACE gen polimorfizmi ilişkisini araştıran iki çalışmada, ACE genotipleri ile preeklampsi gelişimi arasında ilişki kurulamamıştır. Ancak D/D genotipine sahip preeklamptik hastaların uteroplasental ve umblikal akımlarının azaldığı, rekürran preeklampsi ve problemli gebelik risklerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (88,89).

Sonuç olarak ACE gen polimorfizmi ile primer HT arasında güçlü bir ilişki gösterilememiştir. Ancak D aleline sahip kişilerde hedef organ hasarının daha fazla olduğu söylenebilir.