ABH, böbrek fonksiyonlarının saatler-günler içinde ani olarak bozulması sonucunda azotlu maddelerin vücutta birikmesi ile karakterize bir durumdur. Böbrek hasarının ağırlığına ve süresine bağlı olarak, asidoz, sıvı ve elektrolit dengesinin bozulması gibi metabolik bozukluklarla da karşılaşılır. Bu hastaların %20-60'ında diyaliz ihtiyacı ortaya çıkabilmektedir (7-9).
ABH’nın sıklığı genel toplumda % 1'in altında iken, acil servise başvuran hastalarda % 1, hastanede yatan hastalarda % 2-7 (%5), yoğun bakım ünitelerindeki hastalarda % 5-30, kardiyopulmoner operasyon geçiren hastalarda % 4-15 ve non kardiyak operasyon geçiren hastalarda ise % 25-27 düzeylerindedir (4-9).
ABH, patogenezine göre 3 sınıfa ayrılır (4-9):
1) Prerenal ABH: ABH’nın en sık nedenidir (%55-60) ve temelde böbreğin hipoperfüzyonuna bağlı gelişir. Altta yatan neden erken dönemde düzeltilirse böbrek fonksiyonları hızla geri döner. Başlangıçta böbrek hasan yok iken, hipoperfüzyonun devam etmesi iskemik böbrek hasan ve ATN gelişimine neden olur. Hastane dışı ABH’nın %70'ini, hastanede meydana gelen ABH’nın ise %40'ını oluşturur.
2) İntrinsik Akut Böbrek Hasarı: ABH’nın % 35-40'nı oluşturur. Böbreğin büyük veya küçük damarlarını ve glomerüllerini tutan hastalıklara, tübülointerstisyel hastalıklara, iskemik ve nefrotoksik nedenlere bağlı ATN oluşabilir. ATN kavramı çoğunlukla ABH yerine kullanılsa da, iskemik ve nefrotoksik ABH’nın %20-30'unda tübüler nekroza rastlanmaz. İskemik ve toksik ATN, bu gruptaki hastaların yaklaşık %90'ını oluşturur.
3) Postrenal ABH: Tüm ABH olgularının %5'i ile en az görülen grubunu oluşturur. Tek bir böbreğin, kreatinin dengesini sağlayacak kapasiteye sahip olması nedeni ile obstrüksiyona bağlı böbrek hasarı gelişmesi için her iki böbreğin etkilenmesi gerekmektedir. Bilateral üreterlerde, üretrada veya mesane boynunda tıkanma olması sonucunda meydana gelebilir.
2.7.2. İskemik ABH
İskemik ABH, prerenal nedenlerin uzaması veya mikrovasküler-makrovasküler nedenlerden dolayı böbrek kan akımının azalmasına bağlı ortaya çıkar ve böbreğin hipoksiye duyarlı olan alanlarında hasar daha erken dönemde ortaya çıkmaktadır. Böbreğe gelen kan akımının büyük kısmı böbrek korteksinden geçerken, medullanın kanlanmasını sağlayan vasa rectaya çok az kan gider; bu da renal medüllayı hipoksiye daha duyarlı kılar. İskemik hasarın oluşturduğu tübüler disfonksiyon ve artmış Na+ kaybı, distale giden Na+ miktarını arttırarak, glomerüler vazokonstrüksiyon ve glomerüler
filtrasyonda azalmaya yol açan tübüloglomerüler feedbacki tetikler. Medüller hipoksi aynı zamanda hücre enerji depolarında azalmaya yol açarken, düz kas ve endotel hücrelerindeki aktin hücre iskeletinde bozulmayla sonuçlanır ve hücresel deformite ortaya çıkarken çevre dokularda da hipokside artış görülür. Prerenal ve iskemik ABH, renal hipoperfüzyonun aynı spektrumunda yer alan iki klinik durumdur (10,11,15, 101-104).
İskemik ABH, çoğunlukla büyük kardiyovasküler cerrahilerde, transplantasyonda, travma, sepsis ve volüm kaybı ile giden durumlara görülür. Renal hasar öncelikle tübüler alanda meydana gelir ve renal perfüzyon sağlandıktan sonre 1-2 hafta içinde iyileşir, ancak tam olarak düzelme 4 haftayı bulabilir (11,102). İskeminin en kötü sonucu bilateral renal kortikal nekroz ve böbrek fonksiyonlarının geri dönüşümsüz olarak bozulmasıdır (11). İskemik ABH'nın 3 evresi vardır (11,103):
1) Başlangıç Evresi: Saatler ve günler içinde gelişir. Perfüzyonun bozulması ile birlikte; intrarenal vazokonstrüksiyon, glomerüler geçirgenlikte azalma, tübüler obstrüksiyon ve hasarlı tübül epitelinden glomerüler filtratın geriye sızması sonucu GFR azalmaya başlar.
2) Gelişim Evresi: Epitel hücre hasarının oturduğu faz olup 1-2 hafta sürer. GFR 5-10 ml/dk gibi düşük değerlerde stabil seyreder, idrar çıkışı genellikle azdır ve üremik komplikasyonlar sıktır.
3) İyileşme Evresi: Tübülüs hücrelerinde rejenerasyonun olduğu ve GFR'in düzeldiği evredir. Bu dönemde ortaya çıkan poliüri komplikasyonlara neden olabilir.
2.7.2.1. İskemik ABH'nın Fizyopatolojisi
İskemik ABH patofizyolojisi oldukça karışık bir durum olup bu konuda halen birçok çalışma yapılmakta ve değişik mekanizmalar öne sürülmektedir (103-104).
2.7.2.1.1. Hemodinamik Faktörler
Böbrek kan akımındaki azalma iskemik böbrek hasarının başlaması ve devamında kritik bir öneme sahiptir. Fizyolojik koşullarda oksijen basıncı dış korteksten içe, medullaya doğru gittikçe azalır (102). Böbrek içi kanlanmadaki bu değişiklik ABH'nın başlangıç evresinde olduğu kadar, gelişim evresinde de önemlidir. Hem hayvan hem de insan I/R modellerinde, renal reperfüzyon sağlandıktan sonra da total kan akımında %40-50'lik bir azalma olduğu gösterilmiştir (105). Böbrek kan akımındaki bu kalıcı azalma insan böbrek allograftlarındaki iskemi sonrası görülen GFR düşüşünü de açıklamaktadır. Bu düşüşün sebeplerinden biri, hasara uğramış olan böbrekte Na+ emiliminin azalarak makula densaya
giden solüt yükünü artması ve bu artmış solüt yükününün tetiklediği tübüloglomerüler feedback'in yol açtığı kalıcı vazokonstrüksiyondur (103-111).
Kan akımında kalıcı azalmaya yol açan diğer bir mekanizma da endotel hasarıdır. Endotel hücrelerinde, aktin hücre iskeleti ve hücreler arası bağlantılarda bozulmalar, şişme ve adezyon moleküllerinin salınımında artış görülür. Lökosit infiltrasyonu endotel hasarını ve hücre şişmesini daha da kötüleştirir, eritrosit ve lökosit birikimi olur. Kan akımı bozulur ve medüllada şantlar ortaya çıkar ve bu alanda hipoksi ve hücresel hasar ilerleyerek devam eder (103-106). Endotel hasarının bir diğer sonucu endotel hücrelerinde NO sentezinin azalmasıdır. NO, fizyolojik olarak endotelden salgılanır, vazodilatasyon yapar ve endotelin ekspresyonu ile de aktivasyonu azalır. Bu yönü ile koruyucu olan NO, I/R sırasında epitel hücrelerinden iskemi bağımlı nitrik oksit sentaz tarafından da sentezlenir ve süperoksit anyonu ile birleşerek oluşturduğu peroksinitrit ile DNA ve solunum zincirindeki enzimlerin sentezini baskılar; tübüler hücrelerin adezyonunu azaltarak hücrelerin lümen içine dökülmesini dolayısıyla intralüminal obstrüksiyona katkı sağlar (103-105). Aktin hücre iskeletinin bozulması, böbrek kan akımının otoregülasyonunu bozar. Bununla birlikte anjiotensin II, tromboksan A2, prostoglandin H2, lökotrienler, endothelin-1, adenozin ve sempatik sinir aktivasyonu gelişim evresindeki vazokonstrüksiyondan ve kan akımının bozulmasına katkı sağlarlar (103-107).
2.7.2.1.2. Tübüler Yapı
İskemik böbrek hasarının başlangıç evresinde böbrek perfüzyonunun bozulması ile glomerüler filtrasyon hızının azalmasının 3 temel nedeni vardır;
1) Kan akımındaki azalmaya bağlı olarak glomerülerde filtrasyon basıncının azalması,
2) İskemide kalan tübül epitel hücrelerinin bazal membrandan ayrılarak tübüler lümene dökülmeleri sonucunda oluşan birikimin tübüler obstrüksiyon yaparak ultrafiltratın tübüler pasajını engellemesi,
3) Glomerüler ultrafiltratın geriye kaçmasıdır (10,11,103-110).
Proksimal tübülün terminal medüller kısmı ve Henle kulpunun çıkan kalın kolu, aktif solüt transportunun fazla olması ve kanlanmanın diğer bölgelere kıyasla az olması nedeniyle iskemik hasarın en şiddetli olduğu kısımlardır (10,11,102). İskemi oluştuğunda proksimal tübül hücreleri, hücreler arası bağlantıların bozulması lümen içine dökülerek lümen içinde silendir ve birikimler oluşturarak tıkanmaya yol açarlar. Proksimal tübül hücreleri, apikal ve bazolateral olarak isimlendirilen, kompozisyonları farklı iki kısımdan oluşur. Apikal bölge çok sayıda mikrovillüs
bulunmaktadır. Mikrovillüslerin ortasında polarize aktin filament b
ağ
ları vardır ve bu yapılar villin, ezrin ve miyozin I gibi moleküllerle membrana bağlanmışlardır. Bazolateral kısımda daha farklı proteinler ve fosfolipitler ile Na+/K+-ATPaz bulunur. Epitel hücre polaritesi, tübülün iyon, solüt ve sutransportu gibi fonksiyonları için gereklidir. Hücreler birbirlerine tight junction, adherens junction, desmozom ve gap junction gibi hücreler arası bağlantılar ile, ekstrasellüler matriksle ise fokal adezyon kompleksi olarak isimlendirilen integrin adezyon kompleksleri ile bağlıdır. Tight junctionlar hücrelerin apikal ve bazolateral membran yüzeylerini ayırarak hücrenin polarizasyonunu sağlar, su ve solütlerin parasellüler transportunda bariyer görevi yapar. Adherent junction, tight junction ın bazalinde yer alır ve hücre polaritesinin oluşumuna katkıda bulur, kalsiyum bağımlı olup hücre şekli için gerekli olan aktin hücre iskeletine E-kadherin aracılığı ile bağlanır ve adezyonda rol alır (103,106- 108). I/R hasarında ATP azalması ile birlikte hücreler arası bağlantılarda bozulma olur ve hücre polaritesi kaybolurken parasellüler geçirgenlik artar. Bu geçirgenlik artışı glomerüler ultrafiltratın geri kaçışını sağlar (103,104,108). Ayrıca hücre polaritesinin kaybı ile birlikte membran proteinleri de yer değiştirir. Özellikle bazolateral bölgede bulunan Na+/K+-ATPaz apikal bölgeye geçer ve Na+ transportu bozulur (108,109). İntraluminal Na+ artışı distal tübülde de Na+ rtışına neden olur, bu da tübüloglomerüler feedback olarak bilinen ve afferent arteriolde vazokonstrüksiyona yol açan refleks yanıtı ortaya çıkarır. Bunun sonucunda GFR'deki azalma ilerler. Na+/K+-ATPaz aktivitesindeki bu bozulma, aynı zamanda NaCl ve suyun hücre içinde kalarak hücrenin şişmesine yol açar (103,104,10).
2.7.2.1.3. Adezyon Molekülleri ve Lökosit İnfiltrasyonu
Nötrofil, iskemik böbrek hasarında en fazla etkiye sahip inflamatuar hücredir. İskemide endotel hasarı, endotel-lökosit adezyonu ve kapillerlerde lökosit ve eritrosit tutulumu artar ve renal mikrosürkülasyon bozulur (10,110). Lökosit infiltrasyonu peritübüler bölgede daha belirgindir (111). Sitokinler, reaktif oksijen radikalleri, eikozonoidler gibi moleküller lökositleri aktive ederler. IL-1, -2, -8, -10, -18, TNF- a gibi sitokinler nötrofil deformitesini ve bölgede tutulma eğilimlerini arttırırken (106), bu hücreler serbest oksijen radikalleri, eikozonoid ve proteaz artışıyla doku hasarını arttırırlar. Sonuç olarak bir kısır döngü oluşur ve böylece hasar daha da ilerler (16).
İskemik böbrek hasarında nötrofil infilitrasyonun mu yoksa mononükleer hücre infiltrasyonunun mu daha önemli olduğu konusu halen tartışmalıdır. Nötrofil aktivasyonunun inhibe edildiği deneysel çalışmaların bir kısmında doku hasarı izlenmemiş olmasına rağmen tüm çalışmalarda aynı sonuçlar alınmamıştır (15,113,114). Bununla birlikte ABH'nın iyileşme evresinde makrofaj ve T lenfosit infiltrasyonunun baskın hale geçtiğini gösteren çalışmalar mevcuttur (15,114,116). I/R sırasında salınan inflamatuar medyatörler ile birlikte endotel-lökosit etkileşimini
sağlayan ve hem nötrofiller hem de endotel hücrelerinde eksprese edilen adezyon moleküllerinde artış olur. Adezyon molekülleri integrinler, selektinler Ig ailesindendir (10,107). Ig ailesi daha çok endotel hücrelerinde eksprese olur ve nötrofil kemoatraksiyonunda rol alır. ICAM-1 knockout farelerde ve ICAM-1'e karşı antikor uygulanan farelerle yapılan çalışmalarda böbrekte iskemik hasarın daha az olması ICAM-1'in renal iskemide hasara katkıda bulunduğunun kanıtı olarak kabul edilmiştir (117-119). L, E, P selektinler sırası ile nötrofil, endotel hücreleri ve trombositlerde eksprese olurlar ve nötrofillerin endotele yapışmasında rol alırlar. P-selektinlerin trombositlerde eksprese olması ve yoğun nötrofil infiltrasyonuna neden olmaları, trombositlerin de iskemik böbrek hasarında etkili olduğunu göstermektedir (107). L-selektin ile yapılan çalışmalarda aynı sonuçlar elde edilememiş olmakla birlikte, selektinlerin bloke edilmesinin renal I/R'de erken ve geç dönemde renal fonksiyonları koruyucu etkilerinin olduğu gösterilmiştir (114,115,120) Monoklonal antikorlar ile E- selektinin bloke edildiği çalışmalarda, postiskemik nötrofil infiltrasyonunun inhibisyonu ile iskemik hasardan korunulduğu gösterilmiştir (120). CD11 ve CD18 gibi moleküllerin dahil olduğu integrinler lökositlerde ortaya çıkıp, yapışma ve infiltrasyonda görev alırlar, bunların blokajının renal iskemi sonrası nötrofil infiltrasyonunu azalttığı gösterilmiş olmakla birlikte renal fonksiyonları korumadaki etkisi ile ilgili sonuçlar farklıdır (107,122, 123).
2.7.2.1.4. T Lenfositleri, B Lenfositleri, Monosit ve Makrofajlar
Önceki çalışmalarda, T hücrelerinin iskemik ABH’da rol almadığı görşü savunulurken son yıllarda yapılan çalışmalarda, iskemi sonrası erken ve geç dönemde T hücre infiltrasyonu olduğu gösterilmiştir (116,125). I/R hasarında, T hücrelerinin önemi CD4+ /CD8+ knockout farelerle yapılan deneylerde, iskemik renal hasarın azaldığı, renal fonksiyonların daha iyi korunduğu, tübüler nekrozun ve postiskemik nötrofil infiltrasyonunun daha hafif olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte T hücrelerinin I/R'de etki mekanizması tam açıklanamamış olup, bu hücrelerin erken dönemde vasküler endotele yapışarak kan akımını bozduğu ve daha sonra da tekrar kan dolaşımına girdiği düşünülmektedir (15,124-126).
Renal I/R hasarında, B lenfositleri ile ilgili yeterli veri olmamakla birlikte, reperfüzyon sonrası erken dönemde B hücre infiltrasyonu olduğu bilinmektedir (124,125). B hücresinden yoksun farelerde renal fonksiyonların görece daha iyi korunduğu ve tübüler hasarın daha az olduğu gösterilmiştir (128).
İskemik hasar sırasında makrofajlar böbrek medüllasının dış kısmında toplanırken makrofaj kökenli kemoatraktan moleküller artarlar (15). Makrofajların iskemik hasardaki yeri tam netleşmemiş olup, I/R öncesi sistemik monosit/makrofaj deplesyonu yapılan hayvan deneylerinde IL-6, TNF-α, IL-
1ß düzeylerinin, tübüler nekroz ve inflamasyonun azaldığı saptanmıştır. Makrofajlardan salınan IL- 6'nın, yine makrofajlardan salınan TNF-α, IL-1ß ve MCP-1'in iskemik böbrek hasarında rolü olduğu ileri sürülmüştür. (124-128).
2.7.2.2. İskemik ABH’nın Patolojisi
İskemik ABH’nın tipik histopatolojik özelliği kortikomedüller sınırdaki tübüler segmentlerde daha belirgin olarak görülen, tübül epitelinin yama tarzında, fokal nekrozu ve bazal membrandan ayrılmasıdır. Ayrıca, tübül epitel rejenerasyonu, nekroz veya hücre bütünlüğunün bozulması, intratübüler silendir, interstisyel ödem ve hücre infiltrasyonu hatta tübüler kollaps ve dilatasyon gibi bulgular da görülebilir. Tübül lümeninde Tamm-Horsfall mukoproteini ile birlikte hemoglobin ve diğer plazma proteinlerinden meydana gelen, eozinofilik hiyalin ve pigmente granüler silendir tıkaçları görülür. Lökosit infiltrasyonu çoğunlukla vasa rectadadır. intrarenal damarlar ve glomerüller, yaygın damar içi pıhtılaşma veya uzun süreli iskemi mevcut değilse genelde normaldir. Nefrotoksik ABH’da ise morfolojik değişiklikler daha çok proksimal tübüllerin düz ve kıvrımlı kollarında belirgin olup, tübüler hücrelerde nekroz daha hafiftir. Nefrotoksik ve iskemik ABH, patolojik olarak faklı özelliklere sahip olsalar da klinik tabloları benzerdir (11,129).