İmmünsüpresif Tedavi

Hafif ve orta şiddette hastalığı olanların birçoğunda spontan remisyon görülebilmesi ve immünsüpresif ajanların bilinen toksisiteleri nedeniyle, tedavi başlama kararı hastalığın progresif seyir izleme olasılığı temel alınarak verilmelidir [145]. Primer MGN’li hastalarda spontan remisyon oranlarının yüksek olması nedeniyle [10, 15], sadece şiddetli ya da progresif hastalığı olanlara immünsüpresif tedavi verilmesi önerilir.

2.9.2.1. Kortikosteroidler

Yıllar içerisinde MGN tedavisinde değişik ajanlar kullanılmıştır. İlk denemeler kortikosteroidler ile yapılmıştır. Kortikosteroidlerin tedavide tek başına kullanımının başarılı olmadığı görülmüştür [137, 146, 147]; ancak Japon hastaların bu konuda bir istisna oldukları düşünülmektedir [16]. Kortikosteroidlerin genellikle alkilleyiciler olmak üzere sitotoksik ajanlarla yapılan kombinasyonlarının MGN tedavisinde daha umut verici bir yaklaşım olduğu saptanmıştır [110].

2.9.2.2. Alkilleyici ajanlar

Progresyon açısından orta riskli olan hastalarda sitotoksik ilaçlarla ( siklofosfamid ya da klorambusil) kortikosteroidlerin kombinasyon tedavisinin önemli yarar sağladığı gösterilmiştir. Progresyon açısından orta riskli hastaları kapsayan randomize kontrollü prospektif çalışmalarda, siklofosfamid ya da klorambusil tedavisinin kortikosteroid ile kombine edilmesiyle, hem proteinüride remisyon sağlandığı hem de son dönem böbrek hastalığına progresyonun önlendiği kaydedilmiştir [110, 111, 148].

Siklofosfamid ve klorambusil temelli rejimlerin etkinlikleri hemen hemen aynıdır [148, 149]. Siklofosfamid ile toksiste oranlarının daha düşük olması nedeniyle, klorambusil rejimine göre daha çok tercih edilmektedir. Oral prednizon (günde 0.5 mg/kg) ya da metilprednizolon (günde 0.4 mg/kg) 1, 3, 5. aylarda ve oral siklofosfamid (günde 2-2.5 mg/kg) 2, 4, 6. aylarda kullanılmak üzere kombinasyon tedavisi yapılır [111, 148]. Glukukortikoid ile başlayan aylarda 3 günlük 1 g/gün’den intravenöz metilprednizolon verilip sonra oral doza geçilir.

Klorambusil ve kortikosteroid kombinasyon rejiminde; 3 gün boyunca 1 g metilprednizolonu takiben, 1 ay boyunca metilprednizolon (günde 0.4 mg/kg) tedavisine devam edilir, sonraki ay klorambusil (günde 0.2 mg/kg) şeklinde değiştirilerek, toplamda 6 ay süren tedavi uygulanır [110].

Alkilleyici ajanlarla yapılmış çalışmalarda 5 yıllık renal sağkalım %86-92 arasında değişmekteyken, remisyon oranları %65-85 arasında değişkenlik göstermekte ve 5 yıl sonrası relaps oranları %25 civarında seyretmektedir [70]. Sitotoksik temelli tedavi alıp relaps görülen olgularda kalsinörin inhibitörlerine geçilebilir ya da aynı sitotoksik tedavinin ikinci

kür uygulaması yapılabilir [148, 150, 151]. Tekrarlayan relaps olgularında iki kürden fazla sitotoksik tedavi verilmemektedir.

Uzun süreli kullanıldığında siklofosfamidin yan etkileri bu tedavinin yaygın kullanımı için en önemli engeldir. Yan etkiler şunlardır: infeksiyonlara eğilim, anemi, trombositopeni, bulantı, kusma, sterilite ve başta mesane kanseri olmak üzere uzun sürede malignitedir. Klorambusile bakıldığında esas sorun akut lösemi veya lenfomaya neden olma olasılığıdır. Siklofosfamid tedavisi, klorambusile göre yan etkilerinin daha az olmasından dolayı anlamlı derecede daha az oranda ilaç kesilmesine neden olmuştur [152].

2.9.2.3. Kalsinörin inhibitörleri: Siklosporin ve Takrolimus

Primer MGN’li hastalarda hem siklosporinin hem de takrolimusun tedavide etkili olduğu görülmüştür. Ancak kalsinörin inhibitörü temelli tedavi alan hasta grubundaki relaps oranlarının, sitotoksik tedavi alanlara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir [153-156].

MGN tedavisinde steroid-sitotoksik ajan tedavisine alternatif olabilecek en iyi ve en çok üstünde çalışılmış ajan siklosporindir. Siklosporin interlökin-2 üretimini baskılayarak etkisini göstermektedir ve 1980’lerden itibaren renal transplantasyonda etkili biçimde kullanılmaktadır. Glomerülonefrit tedavisinde ise 1986’lardan beri kullanılmaktadır [157]. Siklosporin genellikle 3.5-5 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda kullanılır. Düşük doz prednizon (maksimum 10 mg/gün) ile kombine edilen siklosporinin protein remisyonunu indüklemede ve son dönem böbrek hastalığına progresyonu önlemede başarılı olduğu gösterilmiştir [127, 153, 154]. Siklosporin MGN’de protein ekskresyonunu genellikle %30-50 oranında azaltmaktadır ve %70 hastada tam ya da daha sık olarak kısmi remisyon görülmektedir [153]. Kısa dönemli siklosporin kullanımı sonrasında (4-6 ay) relaps sıklıkla izlenir, ancak tedavi süresi uzatılırsa (1-2 yıl) remisyonun daha kalıcı olacağı düşünülmektedir [158]. Yanıt alınan olgularda renal fonksiyonların da stabilize olduğu gözlenmiştir. Siklosporin ile tam remisyon oranlarının belirgin az, tedavinin kesilmesi sonrası relaps oranlarının yüksek, ilacın potansiyel nefrotoksik etkilerinin olması ve tedavi sürecinde HT, hiperkalemi gibi problemlerin görülmesi nedeniyle, sitotoksik ajan tedavisine göre ikinci seçenek bir ilaçtır. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda siklosporin kullanımı önerilmemektedir.

Takrolimus ile siklosporinin etkinlikleri benzerdir. Siklosporin takrolimusa göre klinikte daha yaygın kullanılan bir ajandır. Takrolimus MGN’de proteinüriyi azaltmaktadır, ancak ‘’patolojiyi etkilemiyor olabilir’’. Bu tedaviyi alan hastalarda relaps oranlarının belirgin bir

şekilde yüksek olduğu gözlenmiştir [155, 160].

2.9.2.4. Mikofenolat mofetil (MMF)

MMF de novo pürin sentezini baskılayarak, T ve B hücre, düz kas hücresi ve fibroblast proliferasyonunu engellemekte ve bu mekanizma ile böbreği progresif hastalıklardan korumaktadır. MMF ile monoterapinin etkin olmadığı gösterilmiştir [161]. MMF’nin 2 g/gün dozunda ve korikosteroid ile kombine edilmesiyle sağlanan remisyonun, siklofosfamid ya da klorambusil tedavisiyle sağlanan remisyon kadar etkin olabileceği düşünülmektedir [162]. Ancak tedavinin sonlandırılmasını takip eden 2 yıl içerisinde hastaların çoğunda (%75) relaps görülmektedir ve renal hastalık son dönemi ile ilgili sağlanan yararlar açısından net bulgulara erişilememiştir. Bu nedenle MMF tedavisinin sadece, sitotoksik ajanları ya da kalsinörin inhibitörlerini kullanamayacak ya da bu rejimleri tolere edemeyen hasta gruplarında alternatif tedavi olarak kullanılması önerilmektedir.

2.9.2.5. Azatioprin

Renal fonksiyonlarında bozulma görülen yüksek riskli hasta grubunda, kortikosteroid ile kombine edilmiş azatioprin tedavisinin etkili olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur. Bu tedavi protokolü ile hastaların bazılarında proteinüride gerileme sağlanmış ya da renal fonksiyonlarında düzelme görülmüştür [163, 164]. Bu verilere karşıt olarak, yapılan bazı çalışmalarda azatioprinin yararlı olmadığı gösterilmiştir [165, 166]. Sonuç olarak, MGN tedavisinde azatioprin ve kortikosteroid kombinasyonunun sınırlı bir yeri olabileceği söylenebilir.

2.9.2.6. Ritüksimab

Ritüksimab, B ve/veya plazma hücrelerinin azalmasına yol açan bir anti-CD20 monoklonal antikorudur. Son zamanlarda yayınlanmış çalışmalarda ritüksimabın da MGN tedavisinde kullanılabileceği ileri sürülmüştür [167]. Tedavide ritüksimabın kullanılmasıyla birlikte MGN’de remisyon insidanslarının arttığı gözlenmiştir. En iyi sonuçlar renal fonksiyonları normal olan ve orta derecede proteinüriye sahip kadın olgularda bildirilmiştir [168]. Orta derecede tübülointerstisyel fibrozisi olan hastalarda ise tedavinin etkin olmadığı

saptanmıştır [169]. Yapılan bir başka çalışmada ritüksimab tedavisi ile primer MGN’li hastalarda remisyon oranlarının %89’a ulaştığı gösterilmiştir [170].

2.9.2.7. İntravenöz İmmünglobulin (İVİG)

İVİG C3 ve C4b’yi bağlayarak kompleman aracılı immün mekanizmaya etki eder, böylece glomerüler hasarlanma önlenmiş olur. Yapılan çalışmalarda İVİG’in MGN tedavisinde etkili olabileceği belirtilmiştir [171]. Primer MGN tedavisinde İVİG yüksek dozda kullanılmaktadır.

2.9.2.8. Sentetik Adrenokortikotropik Hormon (ACTH)

MGN’li olgularda tedavide sentetik ACTH kullanımının proteinüriyi gerilettiğini gösteren yayınlar mevcuttur; ancak etki mekanizması henüz net değildir [172-174]. Yapılan bir çalışmada MGN’li olgularda sentetik ACTH kullanılmıştır ve ACTH’ın remisyonu sağlamada steroid ile sitotoksik ajan kombinasyon tedavisi kadar etkin olduğu gösterilmiştir [175].

Tablo 5: Primer MGN’ de tedavi algoritmi [127]

Ilımlı proteinüri <4 g/gün + renal fonksiyonlar normal

Orta derece proteinüri

≥4 - <8 g/gün + renal fonksiyonlar normal

Ağır proteinüri

≥ 8 g/gün ,+ ya da renal yetmezlik

ACEİ ± ARB, diyette protein kısıtlaması, KB ≤125/75 Hg’da tutulması Proteinüri ve renal fonksiyonların

takibi

ACEİ ± ARB, diyette protein kısıtlaması, KB ≤125/75 Hg’da tutulması

6 ay boyunca izlem

ACEİ ± ARB, diyette protein kısıtlaması, KB ≤125/75 Hg’da tutulması

6 ay boyunca izlem*

Persistan nefrotik düzey proteinüri** Persistan ağır proteinüri ve/veya renal fonksiyonlarda bozulma**

* KB: Kan basıncı

* Renal fonksiyonlarda bozulma veya komplikasyon; tedaviye erken başla

Sitotoksik/Steroid** Siklosporin**

** Risk düşürücü stratejilerin tanımlanması