İMMÜNOHİSTOKİMYASAL BULGULAR

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Tüm risk gruplarındaki toplam 37 GİST olgusunun hepsinde vimentin ile diffüz pozitif reaksiyon görülmüştür. SMA ile orta risk ve yüksek risk grubunda 1’er vakada, S100 ile risk yok grubundaki tek vakada pozitiflik saptanmış olup, desmin ile vakaların hiç birinde

boyanma izlenmemiştir. CD34 ile tüm GİST vakalarının %62.16 (23/37)’sında pozitif boyanma saptanmış ve bu oran risk grupları ile kıyaslandığında anlamlı fark bulunmamıştır (Pearson χ2, p>0.05), (Tablo 25).

Tablo 25. Gastrointestinal stromal tümör vakalarında mezenkimal tümör belirleyicileri ile boyanma dağılımları

Risk

Kategorizasyonu VİMENTİN SMA DESMİN S100 CD34*

Risk Yok 1/1 0/1 0/1 1/1 1/1 Çok Düşük Risk 3/3 0/3 0/3 0/3 3/3 Düşük Risk 6/6 0/6 0/6 0/6 5/6 Orta Risk 7/7 1/7 0/7 0/7 3/7 Yüksek Risk 20/20 1/20 0/20 0/20 11/20 Toplam 37/37 2/37 0/37 1/37 23/37 *_{;Pearson χ}2_{=0.949, p=0.330.}

Otuzyedi GİST vakasının %100’ünde, hem CD117 hem de PDGFRα ekspresyonu saptanmıştır (Şekil 13,14).

CD117’nin tümöral dokudaki boyanma paterni dikkate alınarak vakaların mitoz sayıları kıyaslandığında, fokal ve/veya zayıf CD117 pozitifliği gösteren olgularda ortalama mitoz sayısının, kuvvetli ve diffüz boyanan olgulara göre anlamlı derecede yüksek olduğu izlendi, (Mann Whitney U testi; p=0.038), (Tablo 26).

Düşük risk grubundan 1 ve yüksek risk grubundan 3 vaka olmak üzere toplam 4 (%11) vakada, DOG1 ile boyanma izlenmemiştir. Yüksek risk grubu dışındakiler tek grup olarak yapılan değerlendirmede, yüksek risk grubundakilerin %85, diğer risk grubundakilerin %94.1’i DOG1 pozitif bulunmuştur, arada anlamlı bir fark yoktur, (Fischer kesin χ2; p>0.05), (Tablo 27).

Tablo 26. Gastrointestinal stromal tümörlerde CD117 ekspresyon paterninin ortalama mitoz sayıları ile kıyaslanması

Olgu (n) Ortalama mitoz sayısı

CD117; fokal ve/veya zayıf boyanma 5 31.40±22.07

CD117; diffüz/kuvvetli boyanma 32 10.43±11.85

Mann Whitney U testi; p=0.038

Otuzüç (%89) DOG1 pozitif GİST vakasında, İHK değerlendirme kriterlerine göre yoğunluk ve yaygınlık sınıflamasında, sırasıyla +++ ve >%50 gruplarında yoğunlaşan DOG1

pozitifliği saptanmıştır (Şekil 15). Risk durumu yükseldikçe, DOG1 pozitivitesinin hem yoğunluğu, hem de yaygınlığında hafif azalma olmakla beraber, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, (Spearman korelasyon; p>0.05), (Tablo 27). Benzer şekilde CD117 ve PDGFRα’nın tümöral dokudaki boyanma yoğunluk ve yaygınlık dereceleri risk gruplarına göre kıyaslandı ve istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunmadı, (Spearman korelasyon; p>0.05).

Tablo 27. Risk sınıflamasına göre DOG1 ekspresyonu dağılımı

Risk G; Risk grupları, RY; Risk yok, ÇDR; Çok düşük risk, DR; Düşük risk, OR; Orta risk, YR; yüksek risk, (-); DOG1 negatif vakalar, (+); DOG1 pozitif vakalar.

*: Fischer kesin χ2_{; p=0,367, **: Spearman korelasyon; p=0.897, ***: Spearman korelasyon; p=0.292.}

Yüksek risk grubundaki vakaların %60’ında, ki67 ile >%10 nükleer pozitiflik görülmüş olup, bu vakalar yüksek proliferasyon indeksi grubunda değerlendirilmiştir. Risk yok ve çok düşük risk grubundaki vakaların hepsi, düşük ve orta risk grubundaki vakaların ise sırasıyla %83.33 ve %85.71’i düşük proliferatif indekse sahipti. Yüksek risk grubu dışındakileri tek grup halinde incelediğimizde, yüksek risk grubunda ki67 proliferasyon indeksinin diğer gruba göre anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır, (Pearson χ2; p=0.003), (Tablo 28).

Tablo 28. Gastrointestinal stromal tümörlerde risk ve Ki67 korelasyonu

Pearson χ2_{; p=0.003.} Risk G (-) n(%) (+) n(%) * Yoğunluk** Yaygınlık***

-

+ ++ +++ <%10 %10-50 >%50 RY 0 (% 0) 1 (%100) 0 0 0 1 0 0 1 ÇDR 0 (% 0) 3 (%100) 0 0 3 0 0 0 3 DR 1 (%17) 5 (% 83) 1 0 1 4 1 0 5 OR 0 (% 0) 7 (%100) 0 0 1 6 0 0 7 YR 3 (%15) 17(% 85) 3 2 3 12 3 1 16 TOPLAM 4 (%11) 33(% 89) 4 2 8 23 4 1 32 Risk Kategorizasyonu Ki67 <%10 N % N % >%10 Risk Yok 1/1 (%100) 0/1 (%0) Çok Düşük Risk 3/3 (%100) 0/3 (%0) Düşük Risk 5/6 (%83) 1/6 (%17) Orta Risk 6/7 (%86) 1/7 (%14) Yüksek Risk 8/20 (%40) 12/20 (%60)

Tüm GİST olgularında, mitoz ile ki67 proliferasyon indeks oranlarının korelayonuna bakıldığında mitoz sayısı 5’in üzeri olan olguların %57.9’unda ki67 proliferasyon indeksi %10’dan büyük olarak saptanmıştır ve gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur, (Pearson χ2=6.680, p=0.010), (Tablo 29).

Tablo 29. Gastrointestinal stromal tümör olgularında mitoz ve ki67 korelasyonu

MİTOZ Ki67 <%10 Ki67 >%10

≤5 15 3

>5 8 11

Pearson χ2_{=6.680, p=0.010.}

Gastrointestinal stromal tümörlerde %54 (20/37) oranında Bcl2 ekspresyonu saptanmış, en yoğun olarak %86 oranla orta risk grubunda görülmüştür. Yüksek risk grubunda ise bu oran %45 olarak saptanmıştır, (Pearson χ2; p>0.05), (Tablo 30).

Tablo 30.Gastrointestinal stromal tümörlerde risk sınıflamasına göre Bcl2 ekspresyonu dağılımı Risk Kategorizasyonu Bcl2 % Risk Yok 0/1 0 Çok Düşük Risk 1/3 33 Düşük Risk 4/6 67 Orta Risk 6/7 86 Yüksek Risk 9/20 45 Pearson χ2_{=1.437, p=0.247.}

Gastrointestinal stromal tümör olgularındaki immün profil sonuçlarını, GİST ile morfolojik olarak karışabilen diğer mezenkimal tümörler ile kıyaslayıp, ayırıcı tanıya olan katkılarını amaçlayarak; bilinen yumuşak doku tümörlerinden, rastgele aldığımız 45 olguya da aynı antikorlar çalışıldı.

Gastrointestinal stromal tümör olgularının tümünde CD117 ekspresyonu görülürken, GİST dışı mezenkimal tümörlerin %18’inde bu antikor ile pozitif reaksiyon saptandı ve bu oran anlamlı bulundu, (Pearson χ2=55.436, p=0.000), (Tablo 31).

“Platelet derived growth factor receptor α” ile yine tüm GİST vakalarında pozitif boyanma gözlenirken, GİST dışı mezenkimal tümörlerde, diğer araştırma antikorlarına göre nispeten daha yüksek oranda (%47) pozitif reaksiyon izlendi ve oldukça anlamlı sonuç alındı, (Pearson χ2=27.899, p=0.000), (Tablo 31).

Gastrointestinal stromal tümör vakalarında %89 oranında izlenen DOG1 pozitifliğine karşılık, GİST dışı mezenkimal tümörlerde 45 olgunun 3’ünde (%7) pozitif reaksiyon saptandı. Ancak DOG1 pozitifliği gösteren bu vakalardan 2’sinde boyanma fokal ve zayıf nitelikte idi. DOG1 pozitifliği, GİST dışı tümörlere göre, GİST olgularında anlamlı derecede pozitifti, (Pearson χ2=56.145, p=0.000), (Tablo 31).

Tablo 31. Gastrointestinal stromal tümör ve diğer mezenkimal tümörlerde araştırma antikorları ekspresyonu TANI _{CD117* PDGFR** DOG1***} GİST 37/37 (%100) 37/37 (%100) 33/37 (%89) GİSTdışı mezankimal tümörler 8/45 (% 18) 21/45 (% 47) 3/45 (% 7) Pearson χ2_{; *: χ}2_{=55.436, p=0.000, **: χ}2_{=27.899, p=0.000, ***: χ}2_{=56.145, p=0.000.}

Gastrointestinal stromal tümör dışı mezenkimal tümörlerde, CD117 ve DOG1’e kıyasla, daha yoğun ekspresyonu gözlenen PDGFRα, en yoğun olarak düz kas (%80) ve damar tümörlerinde (%80) pozitif bulundu. Diğer mezenkimal tümörlerde PDGFRα pozitifliği çizgili kas, fibrohistiositik ve sinovyal tümörlerde %60, adipöz doku tümörlerinde %40, benign sinir doku ve gangliositik tümörlerde % 20 olarak tespit edildi. PDGFRα’nın negatif olduğu tek grup ise malign davranış gösteren sinir tümörleri idi (Tablo 32).

Tablo 32. Gastrointestinal stromal tümör dışı mezenkimal tümörlerde “Platelet derived growth factor reseptor α” ekspresyon dağılımı

GİST dışı Mezenkimal Tümörler _{N (%)}PDGFRα Malign Sinir Doku Tümörleri 0/5 (%0) Benign Sinir Doku Tümörleri 1/5 (%20) Düz Kas Tümörleri 4/5 (%80) Çizgili Kas Tümörleri 3/5 (%60) Adipöz Doku Tümörleri 2/5 (%40) Damar Tümörleri 4/5 (%80) Gangliositik Tümörler 1/5 (%20) Fibrohistiositik Tümörler 3/5 (%60) Sinovyal Tümörler 3/5 (%60)

Desmin ile, GİST vakalarının hiçbirinde boyanma görülmez iken, çizgili ve düz kas tümörlerinde sırasıyla % 80 ve % 20 oranlarında pozitif reaksiyon izlenmiştir, (Fischer kesin χ2; p=0.045), (Tablo 33).

SMA ile, 2 GİST vakasında görülen ekspresyon, düz kas tümörlerinin tümünde ve 1 inflamatuar myofibroblastik tümörde saptanmıştır, (Fischer kesin χ2; p>0.05), (Tablo 33).

S100 ile 1 GİST vakasında mevcut olan pozitifliğe karşılık, sinir, yağ ve gangliositik orijinli tümör gruplarındaki vakaların hepsinde pozitif boyanma izlenmiştir, (Pearson χ2=18.570, p=0.000), (Tablo 33).

CD34 ile GİST vakalarının %62’sinde pozitif reaksiyon görülmüş olup, adipöz doku, ve fibrohistiositik tümörlerde %20, damar tümörlerinde %40 oranında CD34 ekspresyonu izlenmiştir, (Pearson χ2=26.093, p=0.000), (Tablo 33), (Şekil 16).

CD117 ile %100 oranında pozitif boyanma gösteren GİST vakalarına karşılık, GİST dışı mezenkimal tümörlerin %18’i CD117 pozitiftir. Doku gruplarına göre baktığımızda, düz ve çizgili kas, gangliositik, fibrohistiositik, adipöz ve sinovyal doku tümörlerinin hiç birinde boyanma olmaz iken, anjiosarkomların %80 (4/5)’i, malign periferik sinir kılıfı tümörlerinin %60 (3/5)’ı, benign schwannomların %20 (1/5)’si, CD117 ile pozitif reaksiyon vermiştir (Tablo 33).

Gastrointestinal stromal tümör vakalarının %89’u DOG1 ekspresyonu gösterir iken, GİST dışı mezenkimal tümörlerde DOG1 pozitifliği %7 olarak bulundu. GİST dışı mezenkimal tümörlerden DOG1 pozitif 3 olgunun 1’i malign periferik sinir kılıfı tümörü, 1’i schwannom, 1’i anjiosarkom idi (Tablo 33), (Şekil 17-19).

Tablo 33.Gastrointestinal stromal tümör ve dışı mezenkimal tümör vakalarının immünohistokimyasal boyanma dağılımları

Desmin N (%)* SMA N (%)** S-100 N (%)*** CD34 N (%)¥ CD117 _{N (%)} DOG1 _{N (%)} GİST 0(%0) 2/37(%5) 1/37(%3) 23/37(%62) 37/37(%100) 33/37(%89) MSDT 0/5(%0) 0/5(%0) 5/5(%100) 0/5(%0) 3/5(%60) 1/5(%20) BSDT 0/5(%0) 0/5(%0) 5/5(%100) 0/5(%0) 1/5(%20) 1/5(%20) DKT 1/5(%20) 5/5(%100) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) ÇKT 4/5(%80) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) ADT 0/5(%0) 0/5(%0) 5/5(%100) 1/5(%20) 0/5(%0) 0/5(%0) DT 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 2/5(%40) 4/5(%80) 1/5(%20) GT 0/5(%0) 0/5(%0) 5/5(%100) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) FHT 0/5(%0) 1/5(%20) 0/5(%0) 1/5(%20) 0/5(%0) 0/5(%0) SDT 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0) 0/5(%0)

GİST; Gastrointestinal stromal tümör, MSDT; Malign sinir doku tümörü, BSDT; Benign sinir doku tümörü, DKT; Düz kas tümörü, ÇKT; Çizgili kas tümörü, ADT; Adipöz doku tümörü, DT; Damar tümörü, GT;

Gangliositik tümör, FHT; Fibrohistiositik tümör, SDT; Sinovyal doku tümörü.

*: Fischer kesin χ2; p=0.045, **: Fischer kesin χ2; p=0.205,***: Pearson χ2=18.570, p=0.000, ¥: χ2=26.093,

Çalışmamızda yer alan gastrointestinal stromal tümör olgularının demografik ve histopatolojik özellikleri ile immmünohistokimyasal bulguları Tablo 34’te, gastrointestinal stromal tümör dışı mezenkimal tümör olgularının protokol ve tanı listesi Ek 2’deki Tablo Ek’te belirtilmiştir. Ayrıca gastrointestinal stromal tümör olguları için kullandığımız patoloji rapor örneği Ek 3’te mevcuttur.

Tablo 34. Gastrointestinal stromal tümör tanılı olguların klinik ve histopatolojik bulguları

ıra _Biyopsi _No _Ad _Prot

okol No

Operasyon Tipi Ya

ş / Cins

Lokalizasyon Risk Gruplar

ı Çap (cm) Mit oz Hücre tipi Ülser Nekroz Ka na ma

Mukozal invazyon Çevre doku invazyonu Selülarite Sito

lo jik Atipi Met ast az Multipl Kitle -Nüks CD117 PDG F R α

DOG1 CD34 Vimentin Aktin Desmin S100 Bcl-2 Ki67

1 5800. ₉₆ H_S 439₃₀ Rez 53/K İb OR 8 4 İğsi - - + - - B Hafif - - + + + - + + - - + <%10

2 1339. ₀₀ F_D 987₀₆ Rez 70/K Kolon YR 11 5 İğsi + + - + - B B - - + + - - + - - - - >%10

3 3085. ₀₀ M_A 386₆₈ Rez 63/K Mide ÇDR 5 2 Mikst - - - - - Az Hafif - - + + + + + - - - + <%10

4 4677. ₀₀ S_Ç ---- Rez 55/E İb YR 13 6 Mikst - + + - - B Hafif - - + + + + + - - - + <%10

5 2425. ₀₂ M_B 624₂₃ Rez 57/K İb YR 10 11 İğsi + + + + + B B - Nüks + + + + + - - - + <%10

6 1629. ₀₂ S_Ç 541₆₇ Rez 52/E Kolon YR 13 35 İğsi + + + + - B B - - + + + - + + - - - >%10

7 3683. ₀₂ A_B 262₅₅ Rez 45/K İb OR 7 2 İğsi - - + - - Az Hafif - - + + + - + - - - - <%10

8 4035. ₀₂ N_K 661₇₉ Rez 54/K İb YR 18 43 Mikst - + + - + B B - MK+Nüks + + - - + - - - - >%10

9 6476. ₀₂ O_T 888₇₁ Rez 53/E kolon YR 11 18 Mikst - + - - - B B - - + + + - + - - - - >%10

10 3154. ₀₃ E_M 482₀₂ Eks 66/E Mide ÇDR 5 0 Mikst + + + + - B Hafif - - + + + + + - - - - <%10

11 3668. ₀₃ İ_A 108₇₀₂ Eks 53/E Mide OR 16 3 Mikst - + + - - B B LN - + + + + + - - - + <%10

12 8842. ₀₃ H_Y 809₉₆ Eks 51/E Rp YR 3 40 Epiteloid - - + - + B B - MK + + + - + - - - - >%10

13 0270. ₀₄ F_K 145₆₁₈ Eks 69/E Mide OR 4 7 Mikst - + + - - B B - - + + + - + - - - + <%10

14 1226. ₀₄ N_K 146₉₁ Rez 57/K Kolon RY 0.6 0 İğsi - - - - - Az Hafif - - + + + + + - - + - <%10

15 3797. ₀₄ Aİ A

160

787 Rez 55/E İb OR 8.5 4 İğsi - + + - - B Hafif - MK + + + + + - - - + <%10

16 5014. ₀₄ A_S 162₁₅₀ Rez 41/E İb YR 18 12 İğsi - + + + + B B KC - + + + + + - - - + <%10

Rez; Rezeksiyon, Eks; Eksizyon, K; Kadın, E; Erkek, İb; İncebarsak, Rp; Retroperiton, OR; Orta risk, YR; Yüksek risk, ÇDR; Çok düşük risk, RY; Risk yok, DR; Düşük risk, B; Belirgin, KC; Karaciğer, LN; Lenf nodu, MK; Multipl kitle

Tablo 34 (devam). Gastrointestinal stromal tümör tanılı olguların klinik ve histopatolojik bulguları

ıra _Biyopsi _No _Ad _Prot

okol No

Operasyon Tipi Ya

ş / Cins

Lokalizasyon Risk Gruplar

ı Çap (cm) Mit oz Hücre tipi Ülser Nekroz Ka na ma

Mukozal invazyon Çevre doku invazyonu Selülarite Sito

lo jik Atipi Met ast az Multipl Kitle -Nüks CD117 PDG F R α

DOG1 CD34 Vimentin Aktin Desmin S100 Bcl-2 Ki67 17 2466. ₀₅ H_T 1912

66 Rez 66/K İb DR 4.5 2 İğsi - - + - - B Hafif - - + + + + + - - - + <%10

18 3344. ₀₅ R_Ç 1994

34 Rez 23/K İb YR 16 2 Mikst + + + + - B Hafif - - + + + + + - - - - <%10

19 4699. ₀₅ H_Ö 2053

14 Rez 66/K İb YR 12 25 Mikst + + + + - B Hafif - - + + + + + - - - - >%10

20 5385. ₀₅ K_K 1669

39 Rez 46/K İb YR 7 14 İğsi + + - + - B Hafif

LN,

KC MK + + + - + - - - + >%10

21 6132. ₀₆ G_T 2503

24 Rez 59/K İb DR 5 5 İğsi - + + - - B Hafif - - + + + + + - - - +

<%10

22 7141. ₀₆ H_Ş 2576

82 Eks 58/K Mide YR 7 8 İğsi - - + - - B Hafif - - + + + + + - - - + >%10

23 9410. ₀₆ E_K 2664

05 Eks 43/E Mide YR 16 30 İğsi - - - - + B B KC - + + + + + - - - - >%10

24 0457. ₀₇ F_C 2739

16 Eks 71/K Rp YR 24 45 Mikst - + + - + B B - - + + + - + - - - - >%10

25 3691. ₀₇ H_F 2916

93 Eks 68/K Mide YR 13 17 Mikst - + + - - B Hafif - - + + + + + - - - + <%10

26 1767. ₀₈ A_G 3188

15 Rez 70/K İb OR 9 5 İğsi - + + - - B B - - + + + + + - - - + <%10

27 4369. ₀₈ A_K 3433

24 Rez 51/E İb OR 10 4 Mikst - + + - + B Hafif - Nüks + + + - + - - - + >%10

28 6186. ₀₈ N_R 3538

24 Rez 60/K İb YR 9 28 Mikst - + + - + B B - - + + + - + - - - + >%10

29 0936. ₀₉ Z_D 3728

59 Eks 51/E Mide DR 9.5 1 Mikst - - + - - B B - - + + - - + - - - - <%10

30 3399. ₀₉ H_A 8221

1 Rez 47/E Mide DR 8 5 Mikst + + + + - B B

LN,

KC MK + + + + + - - - + >%10

Tablo 34 (devam). Gastrointestinal stromal tümör tanılı olguların klinik ve histopatolojik bulguları

S ıra _Biyo ps i No Ad Pro tokol No Operas yon Tipi Ya ş / C ins Lok aliz asyon Ri sk Gru p la rı Ça p (cm) Mi toz Hücre t ipi Ül ser Nekr oz Kan ama Mukoz al inv az yon Çe vre d oku inv az yonu Selü la rite S ito lo ji k A ti pi Metas taz M u ltip l K itl e- Nük s CD 117 PD GFR α DOG 1 CD 34 Vim en tin Akt in De sm in S1 00 Bcl- 2 Ki67 31 5572. ₀₉ A_Ç 3948

88 Rez 66/E İb YR 3.5 61 İğsi - + + + - B B - - + + - - + - - - - >%10

32 6350. ₀₉ E_E 3992

71 Rez 61/K İb YR 5 9 İğsi + + + + - B B - - + + + + + - - - + <%10

33 7488. ₀₉ K_Y 1866

84 Rez 36/K İb YR 6 9 iğsi + + + + - B B - - + + + + + - - - + <%10

34 8276. ₀₉ N_O 6641

23 Eks 67/K Mide DR 9 3 Mikst - + + - - B Hafif - - + + + + + - - - - <%10

35 9931. ₀₉ F_E 3553

79 Rez 70/K İb DR 4 1 İğsi - - + - - Az Hafif - - + + + + + - - - + <%10

36 0563. ₁₀ H_G 4067

8 Eks 74/E Rp YR 14 20 İğsi - + + - + B Hafif - - + + + + + - - - - <%10

37 2864. ₁₀ E_A 3170

95 Rez 69/K Mide ÇDR 3 5 İğsi - - - - - B Hafif - - + + + + + - - - - <%10

Şekil 4. Gastrointestinal stromal tümör olgularından makroskopik örnekler; A) Mide duvarında 8cm çapta lobüle kitle (Düşük risk, 30 nolu olgu, B-3399-09), B) Mide duvarında 13 cm’lik, fibroz bantlar ile ayrılmış lobüller içeren tümöral kitle (Yüksek riskte, 25 nolu olgu, B-3691-07), C) İnce barsak duvarında 7cm çapta nekrotik kitle (Yüksek riskte, 20 nolu olgu), D) İleum duvarında 18 cm çapta kitle (Yüksek riskte, 16 nolu olgu, B-5014-04), E) D’deki olgunun barsak mukozası ile F) D’deki olgunun barsak serozası ile ilişkisi

A

B

C

D

Şekil 5. A-B-C-D) Mide duvarında GİST olgusu; 4cm çapta kanamalı ve nekrotik tümöral kitlenin farklı seviyelerde kesit yüzü (Orta riskte,13 nolu olgu, B-270-

04)

A

B

Şekil 6.Gastrointestinal stromal tümör olgularından makroskopik örnekler; A) Mide duvarında 9.5 cm’lik solid kitlede kanama odakları (Düşük riskte, 29 nolu olgu, B-936-09), B) Jejunumda 4.5 cm çapta solid kitle (Düşük riskte,17 nolu olgu, B-2466-05), C) Mide duvarında 13 cm’lik kitlenin kesit yüzünde geniş nekroz ve kanama (Yüksek riskte, 25 nolu olgu, B-3691-07), D) Karaciğerde GİST metastazı (Primer tümör midede, yüksek risk, 30 nolu olgu, B-3399-09)

A

B

Şekil 7. Mide submukozasında gastrointestinal stromal tümöre ait ekspansif, nodüler kitle, olgu 13, (A: HEx12.5, B: HEx50)

Şekil 8. Gastrointestinal stromal tümör; A) İğsi tip, olgu 33, (HEx50), B) Epiteloid tip, olgu 27, (HEx100)

Şekil 9. Gastrointestinal stromal tümörde hipersellülarite ve hücresel atipi; A) İğsi tip, olgu 33, (HEx200), B) Epiteloid tip, olgu 8, (HEx200)

A

B

A

B

Şekil 10. İğsi hücreli gastrointestinal stromal tümörde subnükleer vakuoller, olgu 37; A: (HEx100), B: (HEx200).

Şekil 11. Mikst tip gastrointestinal stromal tümörün epiteloid odağında;A) Kanama alanları, olgu 27, (HEx100), B) Mikzoid değişiklikler, olgu 13, (HEx50)

A

B

Şekil 12. Midede 8cm çapta düşük riskli gastrointestinal stromal tümörü olan hastada (30.olgu) 18 ay sonra karaciğerde saptanan metastatik tümör; A) Sol altta karaciğer (k) ve üstte metastatik tümör (t), HEx12.5, B) Karaciğerde tümörün portal alanı (ok) infiltre edişi, HEx100, C) Tümörde belirgin sitolojik atipi ve hipersellülarite, HE x100, D) Tümörde kuvvetli membranöz CD117 pozitifliği, İmmünohistokimya x100

D

C

B

A

t

k

Şekil 13. Gastrointestinal stromal tümörde CD117 ekspresyonu; A) Kuvvetli diffüz(+++), x12.5, B) İnkomplet membranöz (+++) , x50, C) Sitoplazmik (++), x100, D) Sitoplazmik (++), x50, E) Komplet ve inkomplet membranoz, sitoplazmik, (+++) x200, (İmmünohistokimya)

Şekil 14. Gastrointestinal stromal tümörde PDGFRA ekspresyonu; A) Kuvvetli diffüz (+++), x50, B) Diffüz (++), x50, C) Kuvvetli diffüz (+++), x100, (İmmünohistokimya)

A

E

D

C

B

A

B

C

Şekil 15. Gastrointestinal stromal tümörde DOG1 ekspresyonu; A, B ve C) Kuvvetli,

diffüz (+++), x100, D) Membranöz (+++), x200, E) Diffüz (++), x100, (İmmünohistokimya)

Şekil 16. Gastrointestinal stromal tümörde CD34 ekspresyonu; A) Kuvvetli membranöz boyanma, x100, B) Kuvvetli sitoplazmik boyanma, x100, (İmmünohistokimya)

A

E

D

C

B

A

B

Şekil 17.Anjiosarkom olgusu (B-872-05): A) Tipik histolojik görünüm,HEx100, B) CD31 ile kuvvetli pozitiflik, x100, C) CD117 ekspresyonu, x100, D) DOG1 antikoru ile ++ boyanma, x100

Şekil 18. Schwannom olgusu (B-6112-05) : A) Tipik histolojik görünüm,HEx50, B) S- 100 ile kuvvetli pozitiflik, x100, C) Kuvvetli CD117 ekspresyonu, x100, D) DOG1 antikoru ile (+++) boyanma, x100

C

A

B

D

C

B

A

Şekil 19. Malign periferik sinir kılıfı tümörü (B-6729-09); A) Tipik histolojik görünüm,

HEx50, B) S-100 ile kuvvetli pozitiflik, x12.5, C) CD117 ekspresyonu (++), x50, D) DOG1 antikoru ile ++ boyanma, x50

TARTIŞMA

Gastrointestinal stromal tümörler, önceleri orijini iyi tanımlanamayan, klasik tedaviye cevap vermeyen, gastrointestinal sistemin mezenkimal karakterli tümörleri olarak isimlendirilir iken, günümüzde bu tümörlerin tanımlanması ve gelişimi algılanabilmiş, bu sayede de biyolojilerine bağlı olarak, hedefe yönelik yeni ve moleküler tıbba model olabilecek tedavi rejimlerinin geliştirilebileceği ümidini doğurmuştur (49,99).

Günümüzde GİST’ler, GİS’de gelişim gösteren mezenkimal tümörlerin yaklaşık %80’ini oluşturmaktadır (149). Tüm Gİ tümörlerin ise %1’inden azdır (150). Yıllık insidans, 11/106 ile 14.5/106 arasında iken, beklenen prevelans 129/106’dur (39,43). Nilsson ve ark. (44)’nın 2005 yılında yayınladıkları çalışmalarında, Fletcher kriterleri (41) esas alınarak risk gruplarına ayrılmış vakaların prevalans oranları ise, çok düşük risk grubu için 22.2/106, düşük risk grubu için 51.9/106, orta risk grubu için 24.2/106 ve yüksek risk grubu için 22.2/106 olarak bildirilmiştir. Ancak yetersiz sınıflama ve tanımlama yüzünden gerçek insidans ve prevelans tam belirlenememektedir (151). Literatürde GİST’lerin yaklaşık %10-50’sinin malign davranış gösterdiği bildirilmektedir (44,50,89,90,152,153).

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı’nda, 1995-2010 yılları arasında “Gastrointestinal Stromal Tümör” tanısı almış 37 olgu çalışmamıza dahil edildi. Günümüzde kullanılan risk gruplarına göre (1,4,41) sınıflandığında, 20 olgu (%54.05) malign davranış gösteren gruba (yüksek risk grubu) girmekte idi. 20. Avrupa Patoloji Kongresi’nde sunulan, Türkiye’deki 28 merkezden toplanan 1008 GİST olgusunu içeren çalışmada olguların %54’ü yüksek, %19’u orta, %21’i düşük ve %6’sı çok düşük risk grubuna dahildi. Olgularımızın risk gruplarına göre dağılımı, sözü edilen ülkemiz genelini yansıtan çok merkezli çalışma ile uyumluydu (154), (Tablo 9).

Klinik olarak GİST’lerin çoğu orta yaştaki bireylerde görülmekte ve yaş aralığı 40-98, median yaş ise yaklaşık 60’tır (3,49,152,154,155). Bununla birlikte nadiren çocuklar ve yeni doğanlarda dahil tüm yaş gruplarında bildirilen vakalar mevcuttur (156). Çalışmamızda yaş aralığımız 23-74 arasında, median yaş ise 57 idi.

Literatürde GİST’lerin görülme sıklığı ile cinsiyet arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadığı, ancak birkaç yayında erkeklerde biraz daha sık görüldüğü belirtilmiştir (43,49,154,157). Çalışmamızda ise aksine olguların %59,5’i kadın, %40,5’i erkekti.

Gastrointestinal stromal tümörler Gİ kanal boyunca tüm organlarda ve farklı biyolojik davranışlarda saptanabilmekle birlikte, en sık mide (%50-70) ve ince barsakta (%20-40) görülmektedir (3,51,52,154). Bunun yanı sıra GİST’ler, rektum, özefagus, omentum ve mezenterde yaklaşık %5-10 ve Gİ kanal dışı alanlarda ise <%5’lik oran ile daha nadir görülürler (3,158,159). Çalışmamızdaki vakaların primer yerleşim bölgeleri en sık ince barsak(%51.35), daha sonra midedir (%29.72). Kalın barsak yerleşimli tümörlerin oranı %10.8, Gİ kanal dışı ise %8.10’dur. Bir çok çalışmada, GİST’lerde anatomik lokalizasyonunun bağımsız prognostik faktör olduğu konusunda fikir birliğine varılmıştır (5,41,68,70,90,152,160,161). İnce barsak yerleşimli GİST’ler, benzer çap ve mitotik aktiviteye sahip mide yerleşimli tümörlere göre daha kötü prognoza sahiptirler (146,162). İntestinal GİST’lerin %40-50’si, gastrik GİST’lerin ise yaklaşık %20-25’i, klinik açıdan malign davranıştadır (45). Yakın oranlarla, çalışmamızda agresif davranış göstergesi olan yüksek risk grubu, ince barsak yerleşimli vakaların %58’ini, mide yerleşimli vakaların ise %27’sini oluşturmaktadır.

Gastrointestinal stromal tümörlerde, benign-malign davranışın önceden saptanabilmesine yönelik çok sayıda çalışma yapılarak, farklı klinik ve morfolojik parametreler incelenmiş ve bazı sonuçlar öne sürülmüştür. Ancak prognoz tayininde, bu parametrelerden tümör boyutu ve mitoz oranının en güvenilir parametre olduğu birçok otör tarafından kabul edilmiştir (41,43,45). Miettinen ve ark. (70)’nın 2002 yılındaki çalışmasında, multivarite analizlerine dayanarak, tümör çapı bağımsız prognostik belirteç olarak tanımlanmıştır. Aynı yazarın (68,90) daha yakın tarihte yayınlanan makalelerinde, lokalizasyona göre sınıflanmış, oldukça geniş serilerin incelendiği GİST vakalarında, ince barsak yerleşimli tümörlerde 5 cm, gastrik yerleşimli tümörlerde ise 10 cm’den büyük tümör çapının kötü prognostik belirteç olduğu bildirilmiştir. Literatürde GİST olgularının boyut aralığı oldukça geniştir (0.1-60 cm) (5,43,68,154). Çalışmamızda olguların çapları 0.6-24 cm arasında ve ortalama çap 9.31 cm’dir. Yüksek risk grubundaki olgularımızın %60’ının çapı 10

cm’den büyüktür. İnce barsak yerleşimli, yüksek risk grubundan 11 vakamızın 10’u 5 cm’den büyük çapa sahiptir. Gastrik yerleşimli, yüksek risk grubundan 3 vakamızın ise 2’si 10 cm’den, 1’i 5 cm’den büyük çaptadır. Karaciğer metastazı görülen 4 olgumuzda, en büyük tümör çapı 7, 8, 16 ve 18 cm’dir. Batında multiple nodüller saptanan olgumuzda tümör çapı 18 cm, omental nüks gelişen bir vakamızda ise tümör çapı 10 cm idi. Kalın barsak yerleşimli GİST’ler tanı anında genellikle ilerlemiş büyük kitleler halinde saptanmaktadır (70). Vakalarımız içerisindeki kalın barsak yerleşimli 4 GİST olgusunun 3’ü, >10 cm çapa sahip (11-13 cm) olup yüksek risk grubundandır. Diğer vaka ise, insidental olarak erken tanı almış bir olgu idi.

Gastrointestinal stromal tümörlerde mitoz sayısının, malignite tanımlanmasında ve prognoz öngörülmesinde en değerli parametre olduğu ve tümörde aktif büyümeye işaret ettiği belirtilmektedir (163). Wong ve ark. (164)’ nın prognoz tayinine yönelik çalışmalarında, uni ve multivarite analizleri kullanılarak, 50 BBA’nında 5’in üzerinde mitoz varlığının, tek ve en önemli kriter olduğu saptanmıştır. Miettinen ve ark. (90) da benzer olarak 906 vakalık GİST serilerinde, tümör boyutuna bakılmaksızın, tümör mortalite oranını en yüksek olarak, mitozun 50 BBA’nda 5’in üzerinde olduğu vakalarda (%84) saptamıştır. Huang ve ark. (161) da, 50 BBA’da 10’dan fazla mitoz varlığının güçlü malignite göstergesi olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte 10’dan az mitoz gösteren ancak diğer malignite kriterlerine sahip tümörlerin de, malign davranış gösterebileceği özellikle vurgulanmaktadır (163). Olgularımızdan yüksek risk grubundaki vakaların %90’ınında 50 BBA’nda 5’ten fazla mitoz saptanmıştır. Karaciğer metastazı saptanan 4 vakamızda 50 BBA’nda mitoz sayısı ortalama 15.25 (5-12-14-30 mitoz)’dir. Batında multiple nodüllerin mevcut olduğu vakada ise mitoz sayısı 50BBA’da 43 sayılmıştır. Literatür bilgilerinden farklı olarak omental nüks gelişen vakada 50 BBA’da 4 mitoz sayılmıştır. Ancak ince barsak yerleşimli bu vakada, nekroz ve çevre dokulara invazyon görülmüş olup, çapı 10 cm’dir.

Gastrik GİST’lerde vakaların %50’sinde iğsi hücre morfolojisi izlenir iken, %30’unda epiteloid, %20’sinde de mikst hücre popülasyonu hakimdir (68). Çalışmamızdaki mide yerleşimli GİST vakalarının %64 (7/11)’ü mikst, %36 (4/11)’sı iğsi hücreli tipe sahiptir. İnce barsak yerleşimli GİST vakalarında da daha yüksek oranda iğsi hücre tip izlenmektedir (41,73,165). İnce barsak yerleşimli olgularımızın %68 (13/19)’i iğsi, %32’si mikst hücre tipinden oluşmaktadır.

Fletcher ve ark. (41)’nın bir çalışmasında, hücre tipinin prognostik öneminin sınırlılığından bahsedilmiş, ancak daha önceki çalışmalarda malignite kriteri olan mitotik

indeksin, iğsi hücreli tiplerde, epiteloid hücrelilere göre daha yüksek olduğu belirtilmiştir (41). Çalışmamızda mikst ve epiteloid hücre morfolojisi gözlenen GİST’lerin 8 (8/16)’inde, iğsi hücrelilerin 10 (10/20)’unda 5’ten fazla mitoz görülmüştür. Daha yeni yayınlarda da, baskın hücre tipi, risk grupları ve prognoz arasında istatiksel anlamlı ilişki bulunmadığı vurgulanmıştır (164). Çalışmamızda hücre tipine göre risk grupları karşılaştırıldığında literatürle uyumlu olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p>0.05).

İğsi hücreli GİST’ler genellikle sellüler nitelikli, hafif atipi içeren tümörlerdir. Epiteloid GİST’lerde de genellikle hafif atipi izlenebilmektedir. Her iki grupta da belirgin

Belgede Gastrointestinal stromal tümörlerde ayırıcı tanı (sayfa 48-87)