Gastrointestinal stromal tümörlerde ayırıcı tanı

1

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

TIBBİ PATOLOJİ

ANABİLİM DALI

GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERDE

AYIRICI TANI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Beril GÜLER

EDİRNE-2010

2

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince destek ve katkılarını esirgemeyen ve tez çalışmamda derin bir özveri ile beni yönlendiren Sayın Hocam Prof. Dr. Filiz ÖZYILMAZ’a, bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime katkı sağlayan Sayın Hocalarım Prof. Dr. A. Kemal KUTLU, Doç. Dr. Şemsi ALTANER, Doç. Dr. Ömer Yalçın, Doç. Dr. Ufuk USTA, Yrd. Doç Dr. Fulya ÖZ PUYAN’a, teknik ve immünohistokimyasal çalışmalarda yardımcı olan Biyolog Muzaffer TUDAN’a ve diğer teknisyen arkadaşlarıma, istatistiksel analizlerdeki katkılarından dolayı Halk Sağlığı AD.’ndan Yrd. Doç. Dr. Burcu TOKUÇ’a, zorlu asistanlık sürecinde dostluklarından güç aldığım asistan arkadaşlarıma, Patoloji Anabilim Dalı’mızın diğer tüm çalışanlarına en içten teşekkürlerimi sunarım.

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERİN HÜCRESEL KÖKENİ ... 4

EPİDEMİYOLOJİ ... 7

LOKALİZASYON ... 8

KLİNİK BULGULAR ... 8

MAKROSKOPİK BULGULAR ... 10

MİKROSKOPİK BULGULAR ... 10

TANIYA YARDIMCI YÖNTEMLER ... 17

YENİ GELİŞMELER ... 22 PROGNOZ ... 24 TEDAVİ ... 26

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIŞMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

4

SİMGE VE KISALTMALAR

BBA : Büyük Büyütme Alanı

DOG1 : Diagnosis on Gastrointestinal Stromal Tümör 1 = Discovered on GIST 1 Gİ : Gastrointestinal

GİS : Gastrointestinal Sistem

GİST : Gastrointestinal Stromal Tümör HE : Hemotoksilen + Eozin

ICC : Interstitial Cells of Cajal İHK : İmmünohistokimya

PDGFRα : Platelet Derived Growth Factor α PKC Ө : Protein Kinaz C Theta

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST), gastrointestinal sistemin en sık mezenkimal tümörleridir. KIT (CD117, c-kit) pozitif iğsi veya epiteloid mezenkimal neoplazmlar olarak tanımlanan bu tümörler, genellikle orta yaş ve üzeri erişkinlerde izlenir, primer yerleşim yerleri ise gastrointestinal (Gİ) kanal, omentum veya mezenterdir (1-4).

İnterstisyel Cajal hücrelerinden orijin alan bu tümörler, reseptör tirozin kinaz aktivitesini etkileyen KIT veya PDGFRα (platelet derived growth factor α) mutasyonlarına sahiptir ve konvansiyonel tedaviye cevap vermezler. Tümör yerleşim yeri ve morfolojik bulguları gastrointestinal stromal tümör tanısı ile uyumlu olan vakalarda kesin tanı için, CD117 immünohistokimyasal belirtecinin pozitifliği altın standarttır. Ancak özellikle PDGFRα mutant olgular başta olmak üzere, bazı tümörlerde c-kit ekspresyonu gösterilemeyebilir. Bu nedenle, günümüzde gastrointestinal stromal tümör tanısını desteleyebilecek, yeni antikorlara ihtiyaç duyulmaktadır (1,2).

Gastrointestinal stromal tümörlerin klinik seyirleri asemptomatik, rastlantısal olarak yakalanan küçük boyutlu olgulardan, büyük boyutlu, çok hızlı ilerleyen, malign davranış gösteren vakalara kadar uzanan geniş bir spektrum gösterir. Hastalık progresyonunun öngörülebilmesi ve prognoz tahmini için mevcut tüm histopatolojik bulguların ayrıntılı değerlendirilmesi gerekmektedir (1-3).

Çalışmamızda, gastrointestinal stromal tümörlerin DOG1 (discovered on GİST 1), PDGFRα, CD117, CD34, Vimentin, SMA (smooth muscle actin), S-100, Desmin, Ki67, Bcl2 antikorlarının boyanma özellikleri ile, tanının spesifikleştirilmesi ve ayırıcı tanıda belirlenebilecek yardımcı yeni bir algoritm düzenlenmesi hedeflenmiştir. Aynı zamanda gastrointestinal stromal tümör vakalarının risk kategorizasyonu ve prognostik özellikleri

2

birlikte değerlendirilerek, klinik davranışın belirlenebilmesinde ipucu olabilecek bulgular saptanmaya çalışılmıştır.

3

GENEL BİLGİLER

TANIM

Gastrointestinal stromal tümörler, gastrointestinal sistemin en sık görülen mezenkimal tümörüdür. Asemptomatik, rastlantısal olarak yakalanan küçük boyutlu olgulardan, büyük boyutlu, çok hızlı ilerleyen, malign davranış gösteren vakalara kadar uzanan geniş bir klinik spektrumda yer alarak, konvansiyonel kemoterapiye güçlü rezistans gösterirler. Çoğunda, tirozin kinaz reseptörleri olan, c-kit (CD117) veya PDGFRα kodlayan aktive gen mutasyonları görülür.

TARİHÇE

Gastrointestinal stromal tümörler tanımlandığı ilk yıllarda, primer olarak barsak duvarında yerleşim gösteren heterojen bir mezenkimal tümör grubu olarak tariflendi. Bu konuda ki kapsamlı ilk çalışma Golden ve Stout tarafından 1941’ de yayınlanmıştır. Bu çalışmada tanımlanan serideki tümörlerin myofibriller içeren, “bona fide” düz kas hücre tümörleri olduğu ve leiomyom veya leiomyosarkoma dönüşüm gösterdiği iddia edilmiştir (5).

Martin ve ark. 1960 yılında, midede yerleşim gösteren ve düz kas hücre orijinli nadir altı vakayı “intramural myoid tümöler” olarak isimlendirmişlerdir. İki yıl sonra, Stout midedeki düz kas hücreli tümörlerden oluşan büyük bir vaka grubu ile yaptığı çalışmada leiomyoblastom tanısını tariflemiştir. Bu tanımlamadan sonra, omentum ve mezenterde dahil olmak üzere, gastrointestinal sistemin (GİS) herhangi bir yerinde gelişim gösteren, iğsi veya epiteloid hücreli tümörler için birçok isimlendirme yapılmıştır (6).

4

Elektron mikroskopi ve immünohistokimyasal (İHK) analizlerin keşfinden sonra, Mazur ve Clark 1983’de çoğu hiçbir diferansiyasyon göstermeyen bu tümörleri tanımlamada ilk kez “stromal tümör” terimini kullandılar (6).

Herrera ve ark. (7) 1984’te, otonomik nöronal diferansiyasyon gösteren olguları ‘’pleksosarkom’’ olarak isimlendirmiştir. Bu tümörler de daha sonra gastrointestinal otonomik sinir tümörleri (Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumors: GANT) olarak adlandırılmıştır (8).

Gastrointestinal stromal tümörlerin 1990’ların sonuna doğru, barsak pacemaker hücreleri olan interstisyel Cajal hücreleri (ICC) ile benzer morfolojik, immünofenotipik ve genetik karakteristik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. Bu hücreler immünofenotipik ve ultrastrüktürel olarak hem düz kas, hem de nöronal diferansiyasyon göstererek, peristalstizm regülasyonunu sağlamaktadır. GİST’lerin çoğu, aynı zamanda ICC’ler için de immünohistokimyasal belirleyici olan c-kit onkoproteinini eksprese etmektedir (9).

Objektif tanımlama kriterlerinin henüz tanımlanmadığı yıllarda bu tümörlerin sınıflandırmasındaki karmaşa, 1998’de hücre orijininin belirlenmesi ve tümörün histolojik, ultrastrüktürel, immünohistokimyasal özelliklerinin anlaşılması ile aydınlığa kavuşmuştur (5).

GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLERİN HÜCRESEL KÖKENİ

Tartışmalı İnterstisyel Cajal Hücre Orijini

Cajal 1889 ve 1893 yılları arasında, primitif nöronlar olarak sınıfladığı yeni bir hücre tipi tarifleyerek çeşitli makalelerde yayınladı. Bu hücre tipi barsağın villuslarının stromasında, Auerbach pleksusunda, derin muskuler pleksusta, sirküler müsküler tabakada ve pankreasın kan damarları ile asinusları çevresinde bulunmaktaydı. Cajal’ ın ilk tarifinin ardından, bu hücreler değişik isimlendirmelerle tanımlandılar; ״células simpáticas intersticiales״ (sempatik interstisyal hücreler, 1891); ״células simpáticas״ (sempatik hücreler, 1892); ״neuronas

simpáticas intersticiales״ (sempatik interstisyal nöronlar); veya ״células intersticiales״

(interstitial hücreler, 1899–1904). Daha sonra Dogiel bu hücreleri Cajal’ ın hücreleri olarak isimlendirmiştir. Keşfinden 100 yıl sonra da günümüzde hala “İnterstisyal Cajal Hücreleri” tanımı kullanılmaktadır (10).

Aynı zamanda, bu hücrelerin orijini önemli tartışmalara neden oldu. Cajal da dahil olmak üzere bazı araştırmacılar, bu hücrelerin nöron olduğunu düşünürken, Kölliker ve Dogiel ise bu hücreleri fibroblast olarak sınıfladı (10). Uzun yıllar süren tartışmaların

5

ardından, bu alandaki en önemli gelişme ICC’ lerin tirozin kinaz reseptörünü eksprese ettiğinin keşfi ile oldu (11). Bu sayede, musküler tabakadaki bu hücreler morfolojik olarak benzedikleri diğer hücrelerden, histokimyasal olarak ayırt edilebildi ve bu hücrelerin dokulardaki dağılımları sağlıklı bir şekilde öğrenildi (12,13). İmmünohistokimyasal (İHK) tekniklerin kullanıma girmesi ile beraber ise, ICC’lerin orijini daha detaylı olarak araştırılabildi. Bu yöntem ile anöral eksplantlarda c-kit ekspresyonunun saptanması, ICC’lerin memelilerde nöral krest orijinli olmadığını düşündürdü (14). Diğer yandan, düz kas hücrelerinde de c-kit ekspresyonun gösterilmesi ile ICC’lerin düz kas hücreleri gibi benzer mezoderm orijinden kaynaklandığı gösterildi (15, 16). Ancak sirküler müsküler tabakada yerleşen ICC’lerin, nöral krest hücrelerinden diferansiye olan ICC prekürsörleri, glia ve nöronların kaynağı olan ventral nöral tüpten [(VENT hücreleri),(17) geliştiğinin gösterilmesiyle, ICC’lerin önemli bir alt kümesinin nöral orijinli olabileceği kabul edildi. Önemli bir nokta olarak, ince barsaktaki derin muskuler pleksusta (DMP) lokalize ICC’ler gibi tüm ICC’ler c-kit eksprese etmeyebilirler (18,19). Dahası, ICC’ler dışında, mast hücreleri, melanositler, nöronlar ve glia gibi c-kit eksprese eden çok çeşitli hücre tipleri mevcuttur (20). Bu nedenle, belirli hücrelerin ICC ailesine ait olduğunu kanıtlamak için, ultrastriktürel analizlere ihtiyaç vardır. ICC’lerin ultrastriktürel karakteristikleri tanımlanmış ve ICC tanımlamasında altın standart olarak özetlenmiştir (21-23). Ultrastrüktürel olarak bu hücrelerde, parsiyel bazal lamina, çok sayıda intermediyal filaman, koyu boyanan sitoplazma, çok sayıda granüllü endoplazmik retikulum, sublamellar kaveoller, oval katlantılı nükleus ve miyozin filaman yokluğu mevcuttur (24). Günümüzde çok çeşitli immünohistokimyasal belirteçlerin de yardımı ile farklı ekspresyon çeşitleri ve paternlerinin gösterilmesi sonucunda ICC’lerin, nöral veya müsküler yönde diferansiasyon gösterebilen, GİS’te yavaş dalga peristaltizminde nörotransmisyonu sağlayan, kök hücrelerden gelişmiş özel hücre grubu olduğu kabul edilmektedir (10,25).

Cajal’ın, intestinal kanalın değişik bölgelerinde tespit ettiği, dar sitoplazmalı, küçük, fusiform ve trianguler yapıda, anastomoz proçesleri içeren hücreler, ICC olarak tanımlandı. Klasik olarak, Meissner pleksusu (submusküler konnektif dokuda lokalize) ve Auerbach pleksusu (longitudinal ve sirküler düz kas fiberleri arasında lokalize) dışında, Cajal üç tane daha pleksus tanımladı: derin müsküler, periglandüler ve intravillöz pleksuslar (Şekil 1) (10).

6

ICC; İnterstisyel Cajal hücreleri, DMP; Derin müsküler pleksus, SMP; Submukozal pleksus, SM; Submukoza, CM; Sirküler kas, IM; İntra müsküler, MP; Multipolar, MY; myenterik pleksus, LM; Longitudinal kas.

Şekil 1. İnterstisyel Cajal hücreleri ağı organizasyon şeması (10)

Günümüzde ICC’lerin, özefagustan anorektuma kadar tüm gastrointestinal kanalda bulunduğunu biliyoruz. Ancak bu hücrelerin GİS’te bulundukları bölgeye göre yerleşim gösterdiği tabakalarda farklılıklar vardır. ICC’ler özefagus, gastrik kardiya ve fundusta muskularis propriada yerleşim gösterirken, myenterik pleksus veya submukozada bulunmazlar. Gastrik nonfundik korpus, pilor ve barsaklarda ise myenterik pleksusta yerleşirler. Submukozal ICC’ler, ince ve kalın barsakta görülürler (Şekil 2) (26).

Şekil 2. Barsak submukozasında Cajal hücrelerinde (ok) CD117 pozitivitesi , (İmmünohistokimya A: x100, B: x200 ).

B

A

7

Cajal hücreleri aynı zamanda gastrointestinal sistemin dışında da lokalize olabilir. Bazı histolojistler golgi tekniği ile, dilin seröz glandlarında veya miyokardda bu hücreleri saptamışlardır (10). Ayrıca modern teknikler kullanılarak, ICC’lerin üst üriner kanal (27), üretra (28), miyometrium (29), uterus, fallop tüpü (30) ve plasenta (31) gibi bir çok lokalizasyondaki varlığı gösterilmiştir.

Cajal Hücrelerinin Fizyolojik Fonksiyonu

Kas fiberleri ve nöral ağ ile birlikte, GİS’te barsak motilitesinde kritik rolü olan, ICC’ler mezenkimal hücrelerin üçüncü popülasyonudur. Yavaş dalga depolarizasyonu meydana getirirler (24). Üç major fonksiyonları vardır (26, 32):

a) Gİ kaslarda pacemaker rolüne sahiptirler,

b) Elektriksel olayların aktif yayılımını kolaylaştırırlar,

c) Nörotransmisyona aracılık ederler ve mekanoreseptör görevi görürler.

Bu hücrelerin anormalliklerinde motilite hastalıkları görülebilir veya GİST’e neden olabilirler (26).

Ailesel GİST’lerde veya nörofibromatozisli hastalarda, tüm Gİ kanalda özellikle myenterik pleksus çevresinde, sıklıkla fokal veya diffüz ICC hiperplazisi görülür (26).

Literatürde KIT mutasyonu olmaksızın, ICC hiperplazisi gösteren, pediatrik gruptaki bir olguda, kronik idyopatik intestinal psödo-obstrüksiyon bildirilmiştir (33). Daha yeni bir gelişme olarak da, intestinal psödo-obstrüksiyon mevcut olan bazı vakalarda, c-kit-pozitif ICC’lerin total veya totale yakın yokluğu gösterilmiştir (34-37). C-kit reseptör blokajı ise, barsak motilitesinde çeşitli dengesizliklerle sonuçlanır (38). Piebaldizm hastalarında görülen, inaktive KIT mutasyonu, hayat boyu konstipasyona neden olmaktadır (39,40).

EPİDEMİYOLOJİ

Gastrointestinal stromal tümörler relatif olarak nadir tümörlerdir. “Surveillance, Epidemiology and results” (SEER) verilerine göre GİST’ler, gastrik kanserlerin %2.2’sini, ince barsak kanserlerinin %13,9’unu, tüm kolorektal kanserlerin ise %0.1’ini oluşturmaktadırlar (41).Tüm malign mezenkimal tümörlerin %5-10’unu oluşturmaktadır (42).

İzlanda’da 1990-2003 yılları arasında yapılan bir çalışmada, insidansı milyonda 11 vaka olarak bulunmuştur (43). İsviçre’deki yıllık insidansı milyonda 14.5 olarak tahmin edilmektedir (44). ABD’deki istatistiklere göre de benzer oranlar saptanmıştır ki, yılda yaklaşık 4000 yeni vaka beklenmektedir (45). Fletcher (41)’ın risk grupları esas alınarak

8

yapılan sınıflamaya göre prevelans oranları: çok düşük risk grubu için milyonda 22.2, düşük risk grubu için milyonda 51.9, intermediate risk grubu için milyonda 24.2 ve yüksek risk grubu için milyonda 22.2 olarak bildirilmiştir (44).

İnsidans ile coğrafi yerleşim, maruziyet ya da ırk arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir (46).

Bu tümörler sıklıkla, orta yaş ve yaşlı bireylerde görülmektedir. Primer etkilenen yaş grubu 6. ve 8. dekatlardır (1,2,47). Vakaların %75’i 50 yaş üstüdür (median yaş, 58) (48). Ancak konjenital tümörler olarak karşılaşılabildiği gibi, genç yaşlarda da izlenebilirler (47). Çalışmaların çoğunda vakaların görülme sıklığı ve cinsiyet arasında istatistiksel olarak korelasyon olmadığı saptanmış iken, bazı çalışmalarda erkeklerde biraz daha sık görüldüğü belirtilmiştir (48,49).

LOKALİZASYON

Gastrointestinal stromal tümörler, gastrointestinal kanalın herhangi bir yerinde gelişebilmekle birlikte en sık midede (%50-70) gelişim gösterirler. Daha sonra ise sıklık sırasına göre jejunum ve ileum %20-40, duodenum %5 ve kolorektumda <%5 oranında görülürler (3,45,50-52). Kolorektal lezyonların çoğu rektumda görülür (5). Düşük oranlarda özefagus, appendiks vermiformis, safra kesesi ve pankreasta da görülebilirler (53-55).

Bu tümörler barsak duvarının tüm katlarında gelişebilir ancak en sık submukoza veya muskularis propriadan köken alırlar. Bazı tümörler ise Gİ kanalın serozal yüzlerinde ektramural yerleşim gösterirler. Bu lokalizasyondaki tümörler oldukça büyük boyutlara ulaşıp çevre dokuya ve komşu organlara yayılım gösterebilirler (1).

Ayrıca primer tümör Gİ kanal dışında retroperiton veya abdomende (omentum veya mezenter gibi) izlenebilir ve GİS dışı stromal tümörler olarak isimlendirilirler(56,57). “Armed Forces Institute of Pathology” (AFIP) tarafından yayınlanan 1008 GİST vakası içeren seride GİS dışı yerleşim oranı %6.7 olarak belirtilmiştir (42). Nadiren uterus, over, rektovajinal septum, vajen gibi yerleşim yerleri de bildirilmiştir (58,59).

KLİNİK BULGULAR

Gastrointestinal stromal tümörlerde klinik bulgular; tümörün Gİ kanalda yerleşim yeri, tümör boyutu ve organ duvarındaki lokalizasyonu ile ilişkilidir (1).

9

İkiyüz seksensekiz primer GİST vakasının alındığı bir çalışmada, tümörlerin %69’u semptomatik iken, %21’i cerrahi sırasında rastlantısal olarak görülmüş, geri kalan %10’u ise otopsi sırasında saptanmıştır (44).

Benign tümörler, genellikle küçük boyutlarda olmaları nedeniyle çoğunlukla asemptomatiktir ve başka bir nedenle yapılan cerrahi girişimler sırasında insidental olarak saptanırlar. Ancak bazı benign tümörler de Gİ kanama ve abdominal ağrı gibi semptomlara yol açabilir (1). Hem benign hem de malign tümörlerde görülen Gİ kanamanın nedeni, tümörün Gİ kanal lümenine projeksiyonu sonucunda görülen ülserasyonlardır (3). Daha az sıklıkla görülen diğer klinik semptomlar ise mide bulantısı, kusma, kilo kaybı ve abdominal kitledir (1). Yerleşim yerlerine göre karşılaşılabilecek potansiyel klinik semptolar Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1. Yerleşim yerlerine göre gastrointestinal stromal tümör semptomları TÜMÖR YERLEŞİM YERİ KLİNİK SEMPTOM

Özefagus Disfaji, odinofaji, göğüs ağrısı, hematemez

Mide Bulantı, kusma, kilo kaybı, şişkinlik

Duodenum Biliyer obstrüksiyon

İnce barsak Melena, tıkanıklık, perforasyon

Anorektal Rektal tuşede palpabl kitle

Bazı GİST vakaları ise, diğer sarkomlar gibi çevre dokuya invaze olmak yerine, komşu dokuların yerini alarak büyüdükleri (ekspansif büyüme) için semptomatik olmadan önce büyük boyutlara ulaşabilirler (60).

Bulgular ve semptomlar endoskopi ve biyopsi yapılmasına sebep olabilir. Ancak endoskopik biyopside GİST tanısı verilmesi güçtür ve genellikle vakalar mezenkimal tümör tanısı alırlar. Şayet biyopsi derin alınabilmişse veya neoplazm üzerindeki mukozayı infiltre etmiş ise, bazı vakalarda, spesifik histolojik tanı verilebilmektedir. Endoskopik biyopsi materyallerinde ve hatta frozen kesitlerde GİST vakalarında benign-malign ayrımını yapmak güçtür ve zorunlu değildir.

Baryum kontrast, bilgisayarlı tomografi (BT) ve endoskopik ultrasonu (EUS) içeren radyografik görüntüleme yöntemleri, bu neoplazmların tanısında sıklıkla kullanılır (61). Radyolojik görüntüler spesifik değildir ama gastrik mural büyük kitlelerin çoğunluğu GİST’tir (42). Endoskopik ultrason, GİST tanısında önemli bir yere sahiptir. EUS’un

10

submukozal lezyon ile bası arasındaki ayrımı yapmakta duyarlılığı %92, özgüllüğü ise %100 olarak bulunmuştur. Malign GİST tanısında endoskopik ultrasonun sensitivitesi %80-100 arasında değişmektedir (62,63). Özellikle 3 cm’in üzerindeki, düzensiz sınırlı, heterojen eko yapısında, ortasında nekrotik alanı telkin edecek şekilde anekoik boşluklar bulunan kitleler daha çok malign lehine değerlendirilmektedir (64).

Bununla birlikte, nadiren bazı tümörlere ince iğne aspirasyon sitolojisi ile tanı konabilir. Ancak bu teknikle benign-malign ayrımı genellikle mümkün değildir (65).

MAKROSKOPİK BULGULAR

Gastrointestinal stromal tümörlerin çoğu ince bir psödokapsülle çevrili, çevre normal dokuyu basıya uğratan iyi sınırlı lezyonlardır. Tek nodül, plak veya multipl nodüler lezyonlar şeklinde gelişim gösterebilirler. Geniş tabanlı, intraluminal polipoid şekilde de görülebilirler. Bu tümörler endofitik veya ekzofitik paternde büyüyebilirler. Tümörler bu iki paternde de lobuler yapıda olabilir. Tümörün üzerini örten mukoza intakt veya ülsere olabilir. GİST’ lerin kesit yüzü, düz kas tümörlerinin karakteristiği olan, dışa doğru kabarma eğilimi ve helozonik görünümden yoksundur. Buna karşılık kesit yüzleri et kıvamında-solid ya da yama şeklinde hemoraji, nekroz veya kistik dejenerasyon alanları içeren granüler görünümde, pembe renkli ve gevrek kıvamlıdır. Kompleks kistik kitleler ve multinodüler peritoneal ekilme izlenebilir. Tümör boyutu 0.5 cm’den, 45cm’e kadar değişen ölçülerde olabilmektedir. Ortalama boyut 6cm’ dir. Büyük tümörlerde, masif hemorajik nekroz sonucu oluşan kistik formasyonda, sadece kistlerin cidarlarında canlı tümöral doku izlenebilir. Bu durumda tümörler kompleks kistik kitle görünümünü alır (1-3,5,52).

MİKROSKOPİK BULGULAR

Gastrointestinal stromal tümörler komplet, inkomplet veya mikst olmak üzere, miksoid, nöral, ganglionik pleksus fenotipi gibi çok çeşitli diferansiasyon spektrumları gösterirler. Günümüzde immünohistokimyasal çalışmaların yardımıyla, GİST hücrelerinin, multipotansiyel mezenkimal kök hücrelerle yakından ilişkili olduğu açıklığa kavuşmuştur. Bu nedenle GİST’ler çok çeşitli histolojik paternler içerebilirler. Aynı zamanda sellülarite oranları da, tümörden tümöre ya da tümörün değişik odaklarında farklılıklar gösterebilir. Hücresel pleomorfizm ise, GİST’lerde nadir görülen bir bulgu olup, genellikle fokal alanlarda izlenebilir. Diffüz pleomorfizm, GİST’lerde beklenen bir bulgu değildir ve mikroskopik mevcudiyetinde öncelikle ayırıcı tanıdaki diğer mezenkimal tümörler ekarte edilmelidir. Bazı

11

yazarlar bu çok çeşitli histolojik bulguların prognostik önem taşıdığını vurgulamaktadır (6,41,66,67).

Gastrointestinal stromal tümörler histomorfolojik görünümlerine göre iğsi, epiteloid ve mikst hücreli tip olarak gruplandırılabilir (1,41,45,50,68).

İğsi hücreli komponent, “storiform” (girdapsı), palizatlanan (çit şeklinde) veya “fishbone” (balıksırtı) paternde gözlenebilir. Nukleusların görünümü tipik olarak, uzun, mermi veya puro şeklinde, bir ucu künt, bir ucu sivridir. Bazı tümör hücreleri geniş sitoplazmalıdır. Hyalinizasyon alanları görülebilir (2).

Epiteloid hücreli tip, sıkıca bir araya gelmiş poligonal hücrelerden oluşmaktadır. Bu tümörler aynı zamanda alveolar paternde gelişim gösteren küçük hücre adaları da içermektedir. Hücreler genellikle uniform görünümde olmakla birlikte, bizar veya multinükleer hücreler karakteristik olarak izlenebilir (2,52,68).

Pleomorfik hücreli tip, stromal tümörlerin küçük bir kısmında, fokal şiddetli pleomorfizmin mevcut olduğu hücrelerden oluşmaktadır (2).

Mikst hücreli tümörlerde ise, hem iğsi hücreli komponent, hem de epiteloid morfolojide ki tümör hücreleri bir arada bulunur (2).

Son çalışmalarda GİST’lerin, Gİ sistemdeki lokalizasyonlarına göre histolojik tip farklılığı vurgulanmış ve tümör sınıflaması buna göre yapılmıştır (2).

Özefageal Gastrointestinal Stromal Tümörler

Özefageal GİST’ler nadir görülür ve çoğu malign tümörlerdir (69). Erkeklerde daha sık görülür ve hastalar genellikle disfaji ile prezente olur. Bu tümörler tipik olarak distal özefagusta yerleşir ve özefagogastrik bileşkeyi tutabilirler (1). İntramural tümör veya polipoid kitle olarak gelişim gösterebilirler (69). Makroskopik olarak yumuşak kıvamlı, kesit yüzleri heterojen ve sıklıkla santral nekroz ve/veya kistik değişiklik gösterirler. Tipik olarak yüksek sellülariteye sahiptirler. Orta derece atipi içerirler. Mitotik aktivite değişken olmakla beraber, çoğunda 50 BBA (büyük büyütme alanı)’ da, 5’ten fazla mitotik figür izlenir (1). İğsi hücre paterninde görülebilir veya epiteloid diferansiyasyon alanları içerebilirler. Nükleer palizatlanmalar gösteren hücre adaları ve miksoid değişiklikler görülebilir. Bazı tümörler nöral diferansiyasyon gösterirler (69). Az sayıdaki vakada koagülatif nekroz ve mukozal invazyon bildirilmiştir (1).

12 Gastrik Gastrointestinal Stromal Tümörler

Mide, GİST’lerin en sık lokalizasyon bölgesidir. Genellikle benign davranış sergilerler. Antral GİST’lerle kıyaslandığında, fundik ve gastroözefageal GİST’lerde malignensi sıklığı daha yüksektir (2).

Gastrik GİST’ler relatif olarak spesifik olan, iki morfolojik subtip gösterirler. Birinci tip sellüler iğsi hücreli stromal tümördür. Bu tip, monoton görünümde uniform nükleuslu, perinükleer vakuoller içeren, belirgin palizatlanma gösteren iğsi hücre fasikülleri ile karakterizedir. Hyalinizasyon ve miksoid dejenerasyon sıktır. Mitotik aktivite düşüktür. Diğer tip olan epiteloid GİST’ler ise, gastrik GİST’lerin çoğunluğunu teşkil eder. Bu tümörler belirgin berrak sitoplazmalı, sitoplazmik perinükleer vakualizasyon gösteren yuvarlak epiteloid hücrelerden oluşur. Bu tümör hücreleri fasiküller yerine, adalar ve tabakalar halinde dizilim gösterir. Hücreler perivasküler alan yerleşimli olma eğilimindedirler. Mitoz sayısı 50 BBA’da 5’i geçmediği sürece, midedeki epiteloid GİST’lerin çoğu benigndir (70).

Trupiano ve ark. (71)’ı gastrik GİST’ leri hücre tipi ve davranışına göre şöyle sınıflamaktadır;

-Benign iğsi hücreli GİST -Malign iğsi hücreli GİST

-Benign epiteloid hücreli GİST -Malign epiteloid hücreli GİST -Benign mikst hücreli GİST -Malign mikst hücreli GİST

Hem iğsi, hem de epiteloid hücrelerin varlığında, tümörün %75’inden fazlasını oluşturan, baskın hücre tipi bildirilir. Bu kriterin sağlanamadığı tümörler mikst tümörler olarak sınıflandırılırlar (2).

Benign iğsi hücreli gastrik GİST’ler; soluk veya eozinofilik sitoplazmalı, uniform iğsi hücreli, yüksek sellülariteye sahip tümörlerdir. Sıkışık hücreler fasiküler, helozonik,

“storiform” veya palizatlanan yapıda ya da herhangi bir patern oluşturmadan dizilim

gösterebilir. Uniform soluk nüveler nükleolden yoksundur ve iyi dağılmış kromatin yapısı ile, düzgün nükleer sınırlara sahiptirler. Mitotik aktivite 50 BBA’da 2 veya daha azdır. Perinükleer vakuoller bulunabilir (2). Bu vakuoller fiksasyon artefaktına bağlı olarak görülmektedir ve frozen kesitlerde izlenemez (1). Tümör hücreleri arasında genellikle hyalinize veya kalsifiye stroma görülür. Perivasküler tümör adalarını ayıran asellüler materyal gölcükleri ile likefaktif nekroz alanları izlenebilir (71).

13

Benign epiteloid gastrik GİST’ler; mide yerleşiminde en sık görülen tiptir. Bu tümörler pür veya baskın olarak, adalar ve tabakalar oluşturan epiteloid hücrelerden oluşur. Tümör hücreleri eozinofilik, amfofilik veya berrak geniş sitoplazmalara sahiptir (2). Sadece hemotoksilen-eozin (HE) kesitlerde seçilebilen, frozen kesitlerde ve ultrastrüktürel çalışmalarda izlenemeyen, periferal sitoplazmik berraklaşma eşliğinde, nükleus komşuluğunda, sitoplazmik eozinofilik kondanse rim görülebilir (1). Nukleus genellikle yuvarlak olup, küçük nukleol içerir. Ama dağınık multinükleer dev hücreler veya bizar nükleuslu hücreler de görülebilir. Mitotik figür nadirdir. Stromada hyalinizasyon ve kalsifikasyon izlenebilir (71). Vasküler yapıların zenginliği nöroendokrin veya glomus benzeri görünüm oluşturabilir (2).

Malign iğsi hücreli gastrik GİST’ler, benign iğsi hücreli gastrik GİST’lere kıyasla daha büyük tümör boyutuna sahiptir, daha sellüler nitelikte ve yüksek nükleositoplazmik orana sahip hücrelerden oluşur. Sitoplazma eozinofilik, bazofilik veya amfofilik görülebilir. Nukleuslar pleomorfik ve sıklıkla veziküler görünümdedir. Benign iğsi hücreli tiplerde görülen ve tipik olan perinükleer vakuoller bu tipte izlenmez. Tümörde nekroz alanları sıktır. Tümör hücreleri “storiform” veya fasiküler paternde dizilebilir. Bazı tümörler belirgin nükleer palizatlanma gösterir. Mitoz sıklıkla 50 BBA’da 10’dan fazladır. Muskularis mukoza ve bazal mukozal glandlar arasında tümör hücre infiltrasyonu olarak tanımlanan mukozal invazyon görülebilir (2).

Malign epiteloid gastrik GİST’lerde; hücreler, oldukça dar sitoplazmalı ve belirgin olarak sıkışık dizilim gösterirler. Bu özellikleri dolayısıyla küçük büyütmede yüksek sellüler görünüme sahiptirler. Tümörün değişik alanlarında farklı hücresel paternleri görmek mümkündür. Hücreler, asit mukopolisakkaritten zengin miksoid stromada, geniş adalar veya küçük asinus benzeri yapı oluşturan gruplar halinde dizilebilir. Benign formlarının aksine, nukleuslar daha hiperkromatiktir ve genellikle monoton görünümdedirler. Nadiren malign epiteloid tümörler diffüz pleomorfizm gösterebilirler. Mitotik aktivite derecesi, benign formlarla benzer olabilir. Bu nedenle, mitoz sayısı çok yüksek olmadığı sürece, mitotik parametre yalnız başına benign ve malign epiteloid gastrik stromal tümör ayrımında kullanılamaz. Bu nedenle munis görünümlü epiteloid tip gastrik GİST’lerde, çok sayıda örnekleme yapılarak, malignite belirleyicisi olan yüksek atipi, yüksek mitoz ve nekrozun varlığı araştırılmalıdır (1).

Uzun süre takipli, 1765 gastrik GİST vakasını kapsayan geniş bir çalışmada ise sekiz histolojik subtip tanımlanmıştır (68);

14

• Sklerozan iğsi hücreli GİST; yaygın ekstrasellüler kollajen içeren, hücreden fakir tümörlerdir. İğsi hücreler atipi içermez, mitotik aktivite düşüktür ve sıklıkla kalsifikasyon izlenir. Genellikle küçük lezyonlar olmakla birlikte, %13’ü 10 cm’den büyüktür.

• Palizatlanan ve vakuole iğsi hücreli GİST; nükleer palizatlanma ve perinükleer vakuolizasyon içeren, sellüler nitelikte, tombul, uniform iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir. Sınırlı atipi içerirler ve mitotik aktivite nadiren 50 BBA’nda, 10’u geçer. • Hipersellüler iğsi hücreli GİST; sıkışık gruplar oluşturan, diffüz tabakalar halinde

gelişim gösteren, uniform iğsi hücrelerden oluşurlar. Hafif atipi, nükleer palizatlanma ve perinükleer vakuolizasyon içerirler. Mitotik aktivite nadiren 50 BBA’nda, 15’i geçer.

• Sarkomatöz iğsi hücreli GİST; diffüz atipi içeren iğsi veya oval hücrelerden oluşur. Miksoid stroma ile ayrılmış, tümör hücre yığınları görülür. Mitotik aktivite 50 BBA’nda, 20’den fazladır. Tümörlerin nerdeyse hepsi 5 cm’den büyüktür.

• Sklerozan epiteloid GİST; diffüz kollajenöz matrikste, sinsityal patern gösteren, belirsiz hücre sınırlarına sahip, koheziv, uniform, poligonal hücrelerden oluşan tümörlerdir. Multinükleasyon ve düşük mitoz oranı karakteristiktir.

• Diskoheziv paternli epiteloid GİST; dar interstisyel matriks içinde, geniş sitoplazmalı, hücre sınırları belirgin, diskoheziv paternde, büyük poligonal hücrelerden oluşurlar. Multinükleasyon, fokal atipi görülebilir. Mitoz oranı düşüktür.

• Hipersellüler epiteloid GİST; iyi sınırlı, birbirlerine yaslanmış epiteloid hücrelerden oluşurlar. Nükleer atipi mevcuttur ve diskoheziv epiteloid GİST’lere kıyasla, yüksek nükleo/sitoplazmik orana sahiptirler. Mitotik aktivite nadiren 50 BBA’nda 10’dan fazladır.

• Sarkomatöz epiteloid GİST; uniform nükleuslu, belirgin nukleollü, yüksek nükleo/sitoplazmik orana sahip epiteloid ve yuvarlak hücrelerden oluşurlar. Mitotik aktivite dikkat çekici oranda yüksektir (50 BBA’nda 20’den fazla).

Benign İnce Barsak Gastrointestinal Stromal Tümörleri:

Klasik olarak benign ince barsak GİST’leri, 5 cm’den küçük boyutlu, geniş eozinofilik sitoplazmalı, sitolojik olarak munis, uniform iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir. Düşük dereceli sellülariteye sahiptirler. Tipik olarak, fibrovasküler septalar ile ayrılmış hücre grupları nedeniyle organoid büyüme paterni gösterirler. “Skenoid fiber” olarak adlandırılan,

15

eozinofilik kollajen globüller karakteristiktir ve genellikle çok sayıdadır. Mitotik figürler 50 BBA’nda 5’ten azdır. Tümör nekrozu ve mukozal invazyon belirgin değildir (1,72).

Malign İnce Barsak Gastointestinal Stromal Tümörleri

Malign ince barsak GİST’lerinin çoğu, iğsi hücrelerin, yüksek sellüler proliferasyonundan oluşur ve benign formlarına göre sitolojik atipi baskındır. Nukleuslar büyük ve kaba kromatinlidir. Mitotik figürler 50 BBA’da, 5’ten fazladır. Tipik olarak tümör hücreleri, benign tümörlerdeki uniform organoid büyüme paterninin aksine, uzun fasiküller halinde düzenlenmiştir. “Skenoid fiber” azdır veya hiç izlenmez. Malign ince barsak GİST’ lerinin çoğu, en azından fokal odaklarda olmak üzere, tümör hücre nekrozu ya da mukozal invazyon veya her ikisini de gösterirler. Neoplazmın %25’inden fazlasını, epiteloid komponentin oluşturduğu tümörler genellikle maligndir (1,73).

İnce barsak GİST’lerinin çoğu midedekilerden farklı olarak, kolaylıkla benign veya malign olarak klasifiye edilebilirler. Sadece nadir ince barsak GİST’leri belirsiz malignensi kategorisine uyar (1).

Kolonik Gastrointestinal Stromal Tümörler

Özefagus ayrı tutulursa, kolon Gİ kanalda GİST’lerin en az görüldüğü bölgedir. Bununla birlikte, birkaç çalışmada önemli sayıda vaka raporlanmıştır (45,74,75). Histolojik olarak, benign kolonik GİST’ler son derece nadirdir (1). Örneğin, Miettinen ve ark. (75)’nın (75) bir çalışmasında, 37 kolonik GİST’ten 23’ü, klinik olarak malign davranış sergilerken sadece 4’ü, insidental olarak saptanmış, küçük boyutlu, serozal protrüzyon gösteren polipoid kitleler olup, nadir mitotik figüre ve “skeinoid fiber” sahip, nekroz içermeyen, atipisiz iğsi hücrelerden oluşan tümörlerdir.

Kolon yerleşimli GİST’ler, diğer yerleşim bölgelerindeki GİST’lerle karşılaştırıldığında, yüksek sellülarite gösteren iğsi hücreli tümörlerden, şiddetli pleomorfik sarkomlara kadar çok çeşitli ve heterojen bir grup oluştururlar. Morfolojik olarak hafiften şiddetliye, çok değişken sitolojik atipi kriterlerini içermelerine rağmen, kolonik GİST’lerin çoğu klinik davranış olarak maligndir. Çoğu hastada tanı anında metastaz mevcuttur ve prognoz kötüdür (74,75). Miettinen ve ark. (75)’nın bir çalışmasında, 1 cm veya daha büyük boyutlu, 50 BBA’nda 5’ten fazla mitoz içeren kolonik GİST’li hastaların neredeyse tümü, 15 aylık median sürvi ile hastalık nedenli kaybedilmiştir. Ancak aynı seride, 1 cm’den büyük boyutlu, 50 BBA’da 5 veya daha az mitoz içeren tümöre sahip vakalarda hastalıksız sağkalım

16

izlenmekle birlikte, bu kategorideki bazı hastalarda hızlı fatal gidişat görülmüştür. Tworek ve ark. (74)’nın çalışmasında, muskularis propriada infiltratif büyüme paterni, mukozal invazyon ve yüksek mitoz oranının (50 BBA’nda 5’ten fazla mitotik figür), metaztaz ve ölüm ile yüksek korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Koagülatif nekroz ve yüksek sellülarite ise kötü prognozda minör kriter olarak değerlendirilmiştir (1) (Tablo 2).

Tablo 2. Kolonik gastrointestinal stromal tümörlerde risk karşılaştırılması (1)

Özellik Düşük-Risk GİST Yüksek-Risk GİST Muskularis propria infiltrasyonu Yok Mevcut

Mitoz ≤5/50 BBA >5/50 BBA

Mukozal invazyon Yok Mevcut

Sellülarite Düşük Orta-Yüksek

Tümör nekrozu Yok Sıklıkla mevcut GİST; Gastrointestinal stromal tümör, BBA; Büyük büyütme alanı.

Anorektal Gastrointestinal Stromal Tümörler

Anorektal GİST’ler, diğer bölgelerdeki GİST’lerle benzer ışık mikroskopik, immünohistokimyasal ve moleküler özellikler gösterirler (76). Eski bilgilere göre, tüm anorektal GİST’lerin histolojik özelliklerine bakılmaksızın malign olduğu kabul edilirdi (77). Ancak son çalışmalar göstermiştir ki, tüm anorektal GİST’ler klinik olarak malign değildir ve benign formları malignden ayırt etmek için Tablo 3’ te bildirilen özellikler kullanılmaktadır (1,76,78,79).

Tablo 3. Anorektal gastrointestinal stromal tümörlerde risk karşılaştırılması (1) Özellik Düşük-Risk GİST Yüksek-Risk GİST

Boyut <2 cm >5 cm

Mitoz ≤5/50 BBA >5/50 BBA Sellülarite Düşük Orta-Yüksek

Kalsifikasyon Sık Yok

17

Anorektal GİST’ler submukozal bölgeden ziyade, daha sıklıkla muskularis propriadan köken alırlar. Submukozal kaynaklı olanlar polipoid kitle halinde gelişerek, nadiren mukozal invazyon yapabilirler. Anorektal GİST’ler, yüksek sellülariteye sahip, demetler oluşturan, relatif olarak uniform, uzun, iğsi nüveli ve sıklıkla belirgin nükleer palizatlanma gösteren tümörlerdir. Gastrik GİST’lerden farklı olarak, anorektal GİST’lerde çok nadiren baskın epiteloid morfoloji görülebilir (1).

TANIYA YARDIMCI YÖNTEMLER

İmmünohistokimyasal Özellikler

Literatürde yayınlanan, immünohistokimyasal GİST bulguları son 25 yıldır gelişim göstermektedir. İlk çalışmalarda myoid ve nöral antijenlerin ekspresyonları üzerine odaklanılmıştır, ancak sonuçlar uyumsuz bulunmuştur. Daha sonra denenen, bir hematopoetik kök hücre belirleyicisi olan CD34’ün, tüm yerleşim bölgelerindeki GİST’lerin çoğunda eksprese edildiği saptanmıştır (80-82). Ancak son birkaç yılda, tüm bölgelerdeki GİST’ler için en sensitif immünohistokimyasal belirleyicinin CD117 (c-kit) olduğu anlaşılmıştır (83,84).

Proto-onkogen c-kit’ in (kromozom 4) ürünü olan KIT, bir transmembran büyüme faktörüdür. Bir tirozin kinaz reseptör üyesi olarak, ailenin platelet kökenli büyüme faktörü (PDGFR) ve diğer reseptörleri ile yakından ilişkilidir. KIT hemotopoetik progenitör, mast, germ ve interstisyal Cajal hücrelerinde eksprese edilir. “Stem-cell factor” (SCF) olarak bilinen ligantı ile KIT reseptör aktivasyonu, proliferasyon, adezyon, apoptoz ve diferansiyasyonu içeren onkogenez kaskadını başlatır (25). C-kit GİST’lerin %95’inden fazlasında eksprese edilmektedir (83,84). Bunun yanı sıra, intra-abdominal lokalizasyona sahip olabilen anjiosarkom, metastatik melanom, berrak hücreli sarkom ve Ewing sarkom/primitif nöroektodermal tümörlerde de CD117 pozitifliği görülebilir. Ayrıca seminom, mastositom ve granülositik sarkom gibi diğer birçok neoplazmda da bu antijen ile pozitif reaksiyon saptanmıştır. Dolayısıyla bu immünohistokimyasal belirleyici GİST’ler için spesifik değildir. Ancak günümüzde hala morfolojik tanı ile birlikte, altın standart İHK’sal seçenektir (85).

Gastrointestinal stromal tümörlerde CD117’nin boyanma paterni genellikle kuvvetli, diffüz ve pansitoplazmiktir. Ancak özellikle epiteloid morfolojideki bazı tümörlerde membranöz boyanma ve bununla birlikte perinükleer “dot-like” (golgi zone patern) boyanma görülebilir. İmmünreaktivite bazı vakalarda yamalı tarzda olabilir. Böyle vakaların küçük

18

biyopsi materyallerinde yanlış negatiflikler saptanabilir (1). Ticari olarak sağlanabilen farklı klonlar ve farklı boyama metodları da yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara neden olabilir (2).

Gastrointestinal stromal tümörlerin yaklaşık %5’i CD117 negatiftir. Bu tümörlerin genellikle epiteloid sitomorfolojide, mide veya omentum/periton yerleşimli ve PDGFRα mutasyonu içeren vakalardır. Enteresan olarak belirtilmelidir ki, c-kit immünohistokimyasal reaksiyonu bulunmayan GİST’lerin, yaklaşık %20’sinde KIT mutasyonu mevcuttur (5). Buna göre İHK’sal olarak c-kit negatif GİST’ler, KIT mutasyon negatifliğini göstermemektedir. GİST’ lerin küçük bir grubunda ise hem KIT, hem de PDGFRα mutasyonu gösterilemez. Bu grup GİST “wild type” olarak tanımlanmıştır (1). “Wild” tip GİST’ler genellikle İHK’sal olarak c-kit pozitif olmalarına rağmen, moleküler düzeyde imatinib tedavisine beklenen yanıtı vermezler (85).

Gastrointestinal stromal tümörler için ilk tanımlanmış belirleyici olan CD34, bir hematopoetik progenitör hücre antijenidir ve endotelyal hücreler, fibroblast alt tipleri ve bu hücre tipleriyle ilişkili birçok tümörde pozitif olarak saptanabilmektedir. Tüm GİST’lerin %40-82’inde CD34 pozitifliği mevcuttur ve bu parametre tümörün c-kit negatif veya pozitifliği ile ilişkili değildir (1,5,25,41,43,52,68,86-90). Özefagus ve rektum yerleşimli GİST’lerde, gastrik ve ince barsak yerleşimli olanlara göre daha sık CD34 pozitifliği görülür (25). ICC yönünde diferansiyasyon uyarısı almış kök hücrenin tümör olma yolundaki ilk uyarıyı alma zamanı, tümörün davranışını belirleyen önemli bir noktadır. Buna ilaveten malign davranışlı GİST’ler, benignlere oranla daha yüksek oranda CD34 ekspresyonu göstermektedirler. Bu özellik malign GİST’lerin, ICC yönünde diferansiyasyon uyarısı almış daha primitif özelliğe sahip kök hücreden geliştiğini destekleyen bir bulgudur (91).

Gastrointestinal stromal tümörlerin yaklaşık %30’u SMA, kalponin ve h-caldesmon gibi kas belirleyicileri eksprese ederler (86). CD34 immünreaktivitesinin aksine özellikle gastrik ve ince barsak tümörlerinde SMA pozitifliği görülür. Hem CD34, hem de SMA pozitifliği gösteren bir GİST olgusunda, bu belirteçlerin pozitif olduğu alanların, birbirinden farklı odaklar olduğu özellikle vurgulanarak, aynı primitif hücrenin farklı iki yönde diferansiasyonuna delil olarak gösterilmektedir (25).

Çizgili kasa özgü intermediate filaman proteini olan desmin, özefageal tümörlerde relatif olarak daha sık pozitif olmakla birlikte, tüm bölgelerdeki GİST’lerde desmin pozitifliği oldukça nadirdir (25). Epiteloid tiplerde daha belirgin desmin ekspresyonu görülebilir (2).

19

Enteresan olarak, imatinib mesilat tedavisi, nadir GİST vakalarında desmin ekspresyonunu arttırabilir (86).

Gastrointestinal stromal tümörlerde S100 protein ekspresyonu oldukça nadirdir. Olguların sadece %5’inde fokal S100 immünreaktivitesi görülebilir. Diğer bölgelerdeki GİST’lere göre, ince barsak tümörlerinde S100 ekspresyonu daha sıktır (90). Bu tümörler nörofilaman protein ve glial fibriller asidik protein gibi diğer nöral antijenlerle genellikle negatiftir. Kök hücrelerin çoğunda bulunan, tip VI intermediate filaman protein olan nestin, GİST’lerin çoğunda eksprese edilir. Ancak Gİ schwannomlar gibi, diğer Gİ mezenkimal tümörlerdede nestin pozitifliği gösterirler (92,93). Bcl2 ekspresyonu GİST’lerin %80’inde görülür (2). Çoğu mezenkimal tümörlerde olduğu gibi, GiST’ lerde vimentin ile pozitif reaksiyon gösterirler (25). Ayrıca GİST’lerin küçük bir kısmı, fokal sitokeratin 8 ve 18 immünreaktivitesi gösterirler ki, bu durum epiteloid GİST ve karsinom ayırıcı tanısında karmaşa yaratması açısından önemlidir (92). Keratin 18 pozitifliği malign GİST’lerde daha sık rastlanır. Ancak bu tümörlerde keratin 7, 13, 14, 17, 19, 20 negatiftir (45).

Gen Analizleri

Klinikopatolojik farklılıklarına rağmen, GİST’lerin çoğu, KIT veya PDGFRA’ nın mutasyona (onkojenik mutasyon) uğrayarak, otonomik fonksiyon kazanmasını içeren benzer genetik profillere sahiptirler (94).

Genetik haritada KIT ve PDGFRα kromozom 4q12 lokusunda yerleşmektedir ve muhtemelen gen duplikasyonlarında aynı gen ailesinden gelişim göstermektedirler. Her iki gen de, tip III reseptör tirozin kinaz ailesinden olan, büyük ölçüde homolog transmembran glikoproteinleri kodlamaktadır. Bu glikoprotein ailesinin moleküler yapısı, beş immünglobulin benzeri lup içeren ekstrasellüler (EC) bölge ile iki parçadan oluşan sitoplazmik tirozin kinaz bölgesi (TK1 ve TK2) içeren, jukstamembran (JM) alandan oluşmaktadır (Şekil 3). TK1 adenozin trifosfat (ATP) bağlanma bölgesi olup, hidrofilik kinaz ek ile, TK1’e tutunan TK2 fosfotransferaz bölgesidir. Ekstrasellüler ve sitoplazmik domainler tranmembran bölge ile birbirine bağlanır (95,96).

Tirozin kinaz reseptörleri normalde ligandları (SCF ve PDGF: platelet derived growth factor) ile bağlanarak aktive olurlar. Bu ligandlar yukarıda sözü edilen reseptörlerin EC domain’lerine bağlanarak, reseptörün dimerizasyonunu sağlar ve bu sayede sitoplazmik TK domain’lerindeki tirozinler fosforillenir. Tirozinlerin fosforilasyon kaskadı, Ras/MAP kinaz, Rac/Rho-JNK, PI3K/AKT ve SKF/STAT gibi sinyal ağlarını içeren, çok sayıda sinyal

20

molekülünün ve sinyal transdüksiyon aktivasyon yolağının akışına neden olur (95). KIT ligand yokluğunda, KIT kinaz aktivite inhibisyonu JM domain ile kontrol edilir (97). Tirozin kinaz aktivasyonu; hücrede proliferasyon, apoptoz, kemotaksis, adezyon gibi önemli fonksiyonları düzenler ve değişik hücre tiplerinde gelişim ve onarım için kritik öneme sahiptir. Bu hücreler hematopoetik hücreler, mast hücreleri, melanositler, gametositler ve gastrointestinal sistem mobilitesi ile otonomik nöral tranmisyon migrasyonundan sorumlu ICC’lerdir (95).

PDGFRα; Platelet derived growth factor α, L; Ligand, P; Protein Şekil 3. Reseptör tirozin kinaz aktivasyon şeması (95)

21

İmmünofenotipik, ultrastrüktürel ve hücre sinyal benzerliklerine dayanarak, GİST’lerin, GİST patogenezinde ilk basamak olduğuna inanılan, c-kit pozitif ICC progenitör hücrelerin KIT veya PDGFRα somatik mutasyonları ile oluştuğuna inanılmaktadır (84,94). İlginç olarak ailesel GİST olgularında, tümör dışı alanlarda, poliklonal karakterde ICC hiperplazilerinin varlığı dikkat çekicidir. Bu poliklonal odakların, GİST için prekürsör lezyon olduğu ve tümöre dönüşüm için PDGF ve KIT dışı bir başka mutasyon varlığını öne süren hipotetik görüşler mevcuttur (98).

Gastrointestinal stromal tümörlerde KIT ve PDGFRα mutasyonları iki kategoride incelenebilir (95) :

1)Tirozin kinaz (TK) inhibitörleri ile tedaviden önce saptanmış mutasyonlar (primer KIT ve PDGFRα mutasyonları)

2)Tedavi sırasında, TK inhibitörlerine bağlı rezistans gelişmesine neden olan mutasyonlar (sekonder KIT ve PDGFRα mutasyonları)

Tüm GİST olgularının %80-92’sinde KIT mutasyonu, %5-14’ünde PDGFRα mutasyonu saptanırken, kalan düşük oranlardaki GİST vakalarında hiçbir mutasyon mevcut değildir (wild tip-WT) (68,90,95,99-101). KIT mutasyonu görülen vakalar JM domaindeki (ekson 11) genetik defektlerdir ve sıklıkla nokta mutasyonu veya delesyon şeklinde görülmektedir. GİST’lerde en sık mutasyon KIT ekson 11’de görülmekle birlikte, %5-18 sıklıkta ekson 9’da, %1.5-4.5 sıklıkta ekson 13 ve 17’de mutasyonlar görülmektedir (100-104).

“Platelet derived growth factor receptor α” geninde en sık saptanan mutasyon lokusları sırası ile, ekson 18, 12 ve 14’tür (68, 105). PDGFRα mutasyonuna sahip tümörlerin çoğu, primer olarak midede yerleşim gösterirken, KIT mutasyonu saptanan vakalar Gİ sistemin herhangi bir yerinde gelişebilir (105). Bununla birlikte PDGFRA mutasyonlu tümörler, daha çok epiteloid fenotipte olup, KIT mutant tümörler kadar güçlü CD117 boyanması göstermezler (106,107). Ancak mutasyon içermeyen “wild-type” genotipindeki vakalar ile PDGFRα mutant vakaları da içeren GİST’lerin, yaklaşık %95’inde CD117 ekspresyonu görülür. Bazı vakalarda bu ekspresyon fokal ve zayıf olabilir. Sık karşılaşılan yanlış anlaşılmalara karşın belirtilmelidir ki, GİST’ lerde mevcut olan KIT mutasyonu, c-kit ekspresyonuna neden olmaz, fakat KIT fonksiyonunu modifiye eder (83).

“Wild” tip GİST olgularında, klinikopatolojik olarak ayırıcı olan karakteristik bir özellik bulunmamakla birlikte, tirozin kinaz inhibitörlerine zayıf yanıt mevcuttur. Ayrıca GİST gelişme riski artmış olan, nörofibromatozis 1 (NF1) hastalarında varolan tümörlerde

22

çoğu çalışmada, KIT-WT ve PDGFRα-WT genotipi saptanmıştır (A35). NF1 hastalarında genetik olarak nörofibromin inaktivasyonu görülür. Nörofibromin, Ras-MAP kinaz kaskadını süprese eder. Bu yüzden NF1 hastalarında, Ras-MAP kinaz kaskad hiperaktivasyonu nedeniyle GİST gelişir (108).

YENİ GELİŞMELER

Gastrointestinal stromal tümörlerin efektif tedavisindeki gelişmeler ve farlılıklar nedeni ile bu tümörlere doğru tanı konabilmesi klinik açıdan oldukça önem arz etmektedir. GİST’lerin çoğu, tümör lokalizasyonu, histolojik görünüm ve immünohistokimyasal olarak c-kit pozitifliği kombinasyonu temel alınarak tanımlanabilmektedir. Ancak GİST’lerin önemli bir bölümünde (~%4-15), şüpheli veya negatif saptanan c-kit ekspresyonu, tanıda tereddütlere neden olabilir. Mutasyon statülerinin değerlendirilebilmesi ise hem her merkezde mümkün olamamakta, hem de yüksek maliyetlere neden olmaktadır. Bu amaçla tanıda yardımcı olacak, rutin pratikte kullanılabilir, yeni yöntemler araştırılmaktadır (41,109).

Günümüzde, DOG1 olarak isimlendirilen, hipotetikal protein kodlayan, yumuşak doku tümörleri çalışmalarında, özellikle GİST’lerde spesifik overekspresyonu saptanan, yeni bir gen bulunmuştur (110-112). Bu gen, insan kromozomu 11q13, CCND1-EMS lokusunda tariflenmektedir (113,114). DOG1, 26 ekson içererek, yaklaşık 114 Kb boyut ile 960 aminoasitlik bir protein kodlar. Temel DNA sekans analizlerinde, bu proteinin 8 transmembran domaini tespit edilmiştir. Fonksiyonu bilinmemektedir, ancak yüksek sayıdaki transmembran zonları, bir iyon kanalı olduğunu düşündürmektedir (113,115). Daha yeni çalışmalarda ise, ilk hipotezler ile uyumlu olarak, TMEM16A (transmembran protein 16A) ismi ile tariflenen bu genin ürününün, bir kalsiyum bağımlı klor kanal proteini olduğu saptanmış ve ANO1 (anoktamin 1) olarak yeniden isimlendirilmiştir (45,116,117). İnsan DOG1 proteini, fare DOG1 proteini ile yüksek derecede homologdur (%89). 11q13 lokusu, baş-boyun skuamöz hücreli karsinomları, mesane tümörleri ve meme kanserleri gibi bir çok tümörde de amplifiye olmaktadır (111-113). Buna ilaveten son çalışmalarda, özellikle papilloma virüs ile ilişkili olmayan, özefagus ve baş-boyun bölgesinin skuamöz hücreli karsinomlarında kötü prognoz göstergesi olduğu bildirilmektedir (118-120).

Henüz sınırlı sayıdaki yeni birkaç çalışmada, mutasyon statüsü fark etmeksizin, tüm GİST’lerde DOG1’in sensitif ve spesifik bir immün belirleyici olduğu savunulmaktadır (110-112,121-124). Miwa ve ark. (111)’nın bu konuyla ilgili yayınında, çalışılan 10 GİST vakasının tümünde, DOG1 ile pozitif immünreaktivite gösterilirken, olguların 4’üne,

23

DOG1’in 26 eksonunun hepsi için genetik analiz uygulanmış, hiçbirinde mutasyon saptanmamıştır. Bu sonuca dayanarak, DOG1’in, füzyon, amplifikasyon, otokrin ve parakrin stümülasyon gibi gen mutasyon yollarından farklı bir mekanizma ile aktive olduğu düşünülmüştür (111). Espinosa ve ark. (112)’ nın çalışmalarında ise, DOG1’in rutin uygulamada ayırıcı tanı panelinde yer alması, özellikle c-kit negatif olguların doğru tanı almasını sağladığı bildirilmektedir. Aynı zamanda DOG1’in, c-kit pozitif olgularda da tanıyı destekleyen alternatif bir belirleyici olabileceği vurgulanmaktadır (112).

“Platelet derived growth factor receptor α” da c-kit gibi, reseptör tirozin kinaz III ailesindendir (125). KIT mutasyonunda yoksun ama PDGFRα mutasyonuna sahip GİST vakalarının tespiti ile, immünohistokimyasal olarak PDGFRα ile yapılan çalışmalar artmaya başlamıştır (126,127). Ancak bu konuda immünohistokimyasal bilgiler hala kısıtlıdır ve CD117 eksresyonu ile mutasyonel statü arasındaki ilişki henüz net belirlenememiştir (128). Peterson ve ark. (128)’nın çalışmalarında, hem PDGFRα, hem de KIT mutant GİST’lerde, immünohistokimyasal olarak PDGFRα ile güçlü pozitif reaksiyon saptanmıştır. Aynı çalışmada PDGFRα-pozitif GİST’ lerde, CD117 ile de pozitif reaksiyon görülmüştür (128). Rossi ve ark. (129)’nın yayınlarında da, özellikle CD117 ekspresyonu saptanamayan GİST vakalarının tümünde (8/125), İHK’sal PDGFRα pozitifliği saptanmış olup, bu antikorun kullanımının diğer gastrointestinal mezenkimal tümörler ile ayırıcı tanıda yardımcı olabileceği belirtilmiştir. Daha yeni çalışmalarda ise, ticari olarak PDGFRα için sağlanabilen antikorların yoğun zemin boyama yapması ve standartizasyonunun sağlanamaması nedeniyle parafin kesitler için rutin pratikte kullanışlı olmadığı bildirmektedirler (49,121).

Hücre proliferasyon, diferansiyasyon ve motilitesinde rol oynayan, bir serin/treonin kinaz molekülü olan, “protein kinaz C theta” (PKCӨ) ile GİST olgularında yeni çalışmalar son yıllarda dikkati çekmektedir. KIT/SCFR tirozin kinaz aktivitesinin kontrolü ve sellüler yanıtın düzenlenmesinden PKCӨ sorumludur. PKCӨ’ nın, c-kit-negatif GİST’ler de dahil olmak üzere, tüm GİST olgularında aktive olduğu gösterilmiştir (49,130,131). Kim ve ark. (132)’nın çalışmalarında, PKCӨ’nın, GİST tanısında sensitif ve spesifik bütünleyici bir immünohistokimyasal belirteç olduğu öne sürülmüştür. Lee ve ark. (133)’nın makalesinde ise, PKCӨ’nın sensitif bir belirteç olduğu, ancak KIT-negatif GİST’lerde ekspresyonunun düşük olması ve bazı GİST dışı vakalarda da eksprese edilmesi nedeniyle tanısal değerinin sınırlı olduğu belirtilmiştir. Son yayınlarda da, GİST tanısında İHK’sal yöntem ile PKCӨ kullanımının rutin pratikte uygun olmadığı bildirilmiştir (131,133-135).

24 PROGNOZ

Bindokuzyüzseksenlerden beri yayınlanan bir çok makalede, GİST’lerde klinik davranış ve histolojik özellikler arasında korelasyon kurulmaya çalışılmıştır. Belirlenen bir çok özellik, klinik gidiş ile uyumlu olarak korelasyon göstermekle birlikte, bazı vakalar uygulamada bu korelasyonu bozmaktadır. Nadir özel durumlarda, histolojik olarak benign görünümlü tümörlerin, klinik olarak malign davranış sergileyebildiği görülmüştür. Bazı otörler, histolojik özellikler temel alınarak, bu tümörlerin büyük çoğunluğunun, benign veya malign olarak gruplanabileceğini savunurken, diğer bir grup ise bu tümörlerin hepsinin en azından düşük malign potansiyelli tümörler olarak değerlendirilmesi gerektiğini önermektedir (1).

İmatinib mesilat ajanının, GİST olgularının tedavisindeki başarı oranı göz önüne alındığında, bu tümörlerin tam ve doğru tanı alması yönündeki önemi bir kez daha ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle “National Institutes of Health (NIH)”, 2001 yılının nisan ayında, tüm GİST’ler için morfolojik özellikler esas alınarak, tanı koyma ve prognoz değerlendirmede başvurulabilecek bir konsensus yayınladı (41). Bu GİST çalışma grubunun belirlediği, GİST’lerde agresif davranış risk tanımlaması Tablo 4’te özetlenmiştir (41).

Tablo 4. “National Institutes of Health” gastrointestinal stromal tümör çalışma grubu 2001: Agresif davranış risk tanımlaması (41)

RİSK BOYUT MİTOZ (50 BBA)

Çok düşük risk <2 cm <5 Düşük risk 2-5 cm <5 Orta risk <5 cm 6-10 5-10 cm <5 Yüksek risk >5 cm >5

>10 cm Herhangi mitotik oran

Herhangi boyut >10 BBA; Büyük büyütme alanı.

Özetle, bu tümörler tümör boyutu (en büyük tek boyut) ve mitoz sayısı (50 BBA’nındaki mitoz sayısı) esas alınarak, çok düşük risk, düşük risk, orta risk ve yüksek risk olarak tanımlanmıştır. Şüphesiz ki, relatif olarak basit ve objektif iki parametreden oluşan bu

25

yaklaşım geliştirilebilir. Ayrıca bu gruplamada, değişik anatomik bölgelerde yerleşim gösteren GİST’ler arasındaki farklılıklar göz önünde bulundurulmamıştır.

Daha yeni olarak, “Armed Forces Institute of Pathology” tarafından yayınlanan daha geniş birkaç klinikopatolojik çalışma, bu tümörlerin biyolojisini anlamada önemli bilgiler sağladı (68,83,90). Bu çalışmalarda, tümör yerleşim yerine göre inceleme esas alınarak, değerlendirmeye tümör lokalizasyonu da eklendi. Değerlendirmede tümör boyutu ve mitotik aktivitenin esas alınmasına devam edilerek, kriterler mide ve ince barsak için değiştirildi. Bu temel çalışmalara dayanarak modifiye edilen prognoza yönelik yeni sınıflama, klasik kitaplarda yerini almıştır (Tablo 5) (1).

Tablo 5. Mitotik indeks, boyut ve anatomik bölgeye göre gastrointestinal stromal tümör risk sınıflaması (1)

Tümör Parametreleri Progresif Hastalık Riski* (%)

Boyut Mide Duodenum Jejunum/İleum Rektum

Mitoz

≤5 50 BBA’ da

≤2 cm Risk yok (%0) Risk yok (%0) Risk yok (%0) Risk yok (%0) >2 cm ve ≤5 cm Çok düşük risk (%1,9) Düşük risk (%8,3) Düşük risk (%4,3) Düşük risk (%8,5) >5cm ve ≤10 cm Düşük risk (%3,6)

Yetersiz bilgi Orta risk (%24) Yetersiz bilgi >10 cm Orta risk (%10) Yüksek risk (%34) Yüksek risk (%52) Yüksek risk (%57) Mitoz >5 5 0 BBA’ da

≤2 cm Risk yok† Yetersiz bilgi Yüksek risk† Yüksek risk (%54) >2 cm ve ≤5 cm Orta risk (%16) Yüksek risk (%50) Yüksek risk (%73) Yüksek risk (%52) >5 cm ve ≤ 10 cm Yüksek risk (%55)

Yetersiz bilgi Yüksek risk (%85) Yetersiz bilgi >10 cm Yüksek risk (%86) Yüksek risk (%86) Yüksek risk (%90) Yüksek risk (%71) * Metastaz veya tümör nedenli ölüm, † Az sayıda vaka, BBA; Büyük büyütme alanı.

Ancak bazı literatürlerde, tümör boyutu ve mitoz oranının, uzun vadeli ve doğru prognozu belirlemek için yeterli olmadığı savunulmaktadır (136). Bu yayınlara göre, tümör

26

davranışını belirlemede sadece tümör boyutu, lokalizasyonu ve mitoz oranına bağlı kalmayıp, daha geniş, kapsamlı verilerin (mukozal invazyon, yaş, nekroz, atipi, hücre tipi vb) kullanılması önerilmektedir (Tablo 6) (2).

Tablo 6. Gastrointestinal stromal tümörlerde Prognostik Faktörler (2) Tümör lokalizasyonu

Tümör boyutu Metastaz varlığı Mukozal invazyon Hasta yaşı

Mitotik indeks (proliferasyon indeksi) Nekroz

Sitolojik atipi, sellülarite, nükleer pleomorfizm Atipik mitoz

Sitomorfoloji (epitelyal, iğsi vs) Stroma natürü

KIT veya “Platelet derived growth factor receptor α” mutasyon statüsü 1p36 heterozigosite kaybı

TEDAVİ

Tümörün tümüyle rezeksiyonu ve gerekliyse çevre dokularla birlikte çıkarılmasının hedeflendiği cerrahi prosedür tedavide esastır. Ancak komple cerrahi rezeksiyon sonrasında da, çoğu malign GİST’lerde rekürrens görülür. Cerrahi tedavide başarılı olunamayan vakalarda, tümör primer bölgesinde nüks ve yayılım gösterebilir veya periton, omentum, karaciğere ve overe infiltre olabilir (137,138). GİST’ler nadiren abdominal kavite dışına metastaz yaparlar. Rekürrens ilk 2 yılda görülmekle birlikte, düşük dereceli tümörlerde uzun yıllarca rekürrens görülmeyebilir (2).

Son on yıla kadar diğer tedavilerin (kemoterapi veya radyoterapi gibi) efektif olmadığı biliniyordu. Ancak c-kit ve PDGFRα reseptörlerinin her ikisinde de, tirozin kinaz aktivitesinin inaktivasyonunu hedefleyen tedavi modellerinin kullanıma girmesi hasta prognozunu geliştirmiştir. İmatinib, c-kit’in tirozin kinaz aktivitesinin, selektif adenozin trifosfat (ATP) kompetitif inhibitörüdür. Bu ajan proliferasyonu azaltarak, apoptozu indükler (139). “U.S. Food and Drug Administration” bu ilacın kullanımına rezeksiyon yapılamayan veya metastatik GİST’lerde onay vermektedir (1).

İmatinib tedavisi alan, metastatik GİST’li hastaların %60’ından fazlasında, tümör volümünde %70 ila %90 arasında azalma ile uzun süreli yanıt alınmıştır (140). Bir başka

27

literatürde ise, bu ilacın genellikle iyi tolere edildiği ve hastaların %50’den fazlasında en azından parsiyel yanıt alındığı ve kalan %25-30’unda hastalığın stabilleştiği bildirilmiştir (141). İmatinib tedavisine yanıt vermiş ve daha sonra rezeke edilmiş GİST’lerde histolojik olarak, yaygın likefaksiyon ve hyalinizasyon alanlarının yanı sıra, miksoid dejenerasyon göstererek, hiposellüler karakter kazandığı bildirilmektedir. Hiposellüler görünüm alan neoplazi CD117 immünreaktivitesini kaybetmez (1).

İmatinib efektifliği ve hastalık kontrol süreci mutasyon tipi veya KIT mutasyon lokalizasyonu ile korele olabilir. Exon 11 mutasyonlu tümörlerin %80’i imatinib tedavisine sensitiftir (142). KIT’in ATP’yi bağlayan bölgesini içeren, ekson 14’de nokta mutasyon içeren tümörler de imatinib sensitivitesi gösterirler (143). Buna karşılık, kinaz katalitik alanını etkileyen, KIT-D816V mutasyonu, imatinib bağlanma bölgesi ile çatışarak, ilaç inefektifliğine neden olur (144). Ekson 9 mutasyonlu tümörlerin sadece %50’si imatinib tedavisine yanıt verirken, mutasyon içermeyen tümörlerin %20’sinde parsiyel yanıt görülür. Kinaz alanı 1, “missense” mutasyonları ile KIT-Del557-558/T670I veya KIT-Ins502-503/V654A mutasyonu taşıyan hücreler ise imatinib rezistandır (2,145).

“Platelet derived growth factor receptor α” gen mutasyonlarındaki lokalizasyonlar da imatinib sensitivitesini etkiler. Ekson 18’in D842 kodonunu içeren yer değiştirme mutasyonlarının çoğu isoformu (D842V, RD841-842KI ve D1842-8431M), D842Y hariç tutulursa, ilaç rezistansı gösterirler. Ekson 18’deki diğer mutasyonlar (D846Y, N84K, Y849K ve HDSN845-848P) imatinib sensitiftir (146). Corless ve ark. (146), GİST’lerin moleküler klasifikasyonunda tedaviye yönelik yeni bir öneri sunmuştur (Tablo 7).

Günümüzde, süregelen tedavi sırasında, bazı GİST hastalarında gelişen imatinib rezistansı aydınlığa kavuşmuştur. Rezistansın iki formu görülebilir; tanı anında rezistan olanlar (primer rezistans) veya öncesinde ilaçtan yarar görürken, sonrasında kazanılmış rezistans (sekonder rezistans). KIT ekson 11’de mutasyonu olup, imatinib tedavisine yanıt alınmış olguların bir kısmında, sonradan ilaca yönelik sekonder rezistans gelişmekte ve bu olguların %46’sında ikinci bir mutasyon varlığı saptanmıştır. Saptanan bu sekonder mutasyonların önemli kısmı ekson 17’de lokalizedir. Daha az oranlarda ekson 13 ve 14’te de mutasyon olabilir (145,147). Agresif seyirli tümörlerde aynı zamanda kazanılmış PDGFRα-D842V mutasyonu gösterilebilir (2).

28

Tablo 7. Sporadik gastrointestinal stromal tümörlerde tedaviye yönelik moleküler klasifikasyon (2)

GİST mutasyon tipi Yorumlar KIT mutasyon

Ekson 11 İmatinibe en iyi yanıt Ekson 9 İmatinibe orta dereceli yanıt

Ekson 13 İmatinibe in vitro sensitif; klinik gözlem devam ediyor Ekson 17 İmatinibe in vitro sensitif; klinik gözlem devam ediyor PDGFRα mutasyon

Ekson 12 İmatinibe in vitro sensitif; klinik gözlem devam ediyor “Wild” tip İmatinibe zayıf yanıt

GİST; Gastrointestinal stromal tümör, PDGFRα; “Platelet derived growth factor receptor α”.

Klinik açıdan önemli bir nokta ise, KIT veya PDGFRα reseptörlerinin her ikisine de cevapsız, ilaç rezistansı gösteren tümörlerin nasıl tedavi edileceğidir. Son zamanlarda, imatinib insensitivitesi gösteren bazı tümörler için, c-kit’i de içeren çeşitli tirozin kinazların ATP bağlanan bölgelerini hedef alan yeni ilaçlar geliştirilmiştir (148). Örneklemek gerekirse, yeni bir kinaz inhibitörü olan SU11248 (sunitinib malate), daha geniş bir aktivite spektrumu göstererek, mutatik KIT veya PDGFRα’nın aktivasyonunu inhibe eder. Bununla birlikte bu molekül vasküler endoteliyal büyüme faktör (VEGF) reseptörü inhibisyonunu sağlayan, güçlü bir antianjiogenik ajandır. Bu ilacın klinik denemeleri hala devam etmektedir (148).

29

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Bu çalışmada, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı rapor arşivinden, 1995-2010 yılları arasında tanı almış, Gastrointestinal Stromal Tümörler tarandı. Buna göre toplam 39 GİST olgusu tespit edildi. İki vaka çalışma dışı bırakıldı. Bu vakalardan biri mideden endoskopik biyopsi olarak gönderilmiş olup, doku yetersiz ve diğer tümör parametrelerinin (boyut, mitoz, hücresellik, nekroz, immünohistokimya gibi) sağlıklı değerlendirilmesi mümkün değildi. Diğer vaka ise konsültasyon amacı ile dış merkezden bölümümüze gönderilmiş ve tanı sonrası blokları iade edilmişti. Sonuç olarak gastrointestinal sistemde lokalize 37 GİST olgusu rezeksiyon materyali immünohistokimyasal profil açısından değerlendirmek amacı ile çalışma kapsamına alındı.

Ayrıca GİST’ler ile gerek lokalizasyon, gerekse morfolojik karakteristikleri açısından, karışma ihtimali olan, yumuşak doku tümörleri çalışmaya dahil edildi. Bu amaçla sinir, çizgili ve düz kas, yağ, bağ, damar, sinovyum, ganglion ve histiositik kökenli farklı mezenkimal dokulara ait arşivimizdeki, benign ve malign mezenkimal tümörler içinden, demonstratif rastgele 45 olgu seçildi. Bu 45 vakanın dağılımı; 5’i malign periferik sinir kılıfı tümörü, 5’i benign sinir doku tümörü (3’ü schwannom, 2’si nörofibrom), 5’i düz kas doku tümörü (3’ü malign, 2’si malignite potansiyeli belirsiz), 5’i malign çizgili kas doku tümörü (rabdomyosarkom) , 5’i adipöz doku tümörü (4’ü liposarkom, 1’i atipik lipomatöz tümör), 5’i malign damar doku tümörü (anjiosarkom), 5’i gangliositik tümör (3’ü ganglionörom, 2’si nöroblastom), 5’i fibrohistiositik tümör, 5’i malign sinovyal doku tümörü (sinovyal sarkom) idi (Tablo 8). Bu vakaların seçiminde, özellikle batın içi lokalizasyonda olan tümörler tercih edilerek, her bir mezenkimal doku tümörü grubu için 5 vaka alındı. Ancak yeterli sayıda batın

30

içi lokalizasyonda vaka saptanamayan gruplara, diğer yumuşak doku bölgelerinden olgular da dahil edildi .

Tablo 8. Gastrointestinal stromal tümör dışı mezenkimal tümörlerin listesi

No Yaş/Cins Tanı Lokalizasyon

Malign Sinir

Doku

Tümörü

1 68/E Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü Retroperiton 2 75/E Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü Kol 3 55/E Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü Uyluk

4 71/K Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü Posterior mediasten 5 80/E Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü Kruris

Benign Sinir

Doku

Tümörü

6 44/K Schwannom Suprarenal

7 34/K Schwannom Toraks

8 35/K Nörofibrom Mide küçük kurvatur

9 36/K Nörofibrom Omentum

10 37/K Schwannom Safra kesesi komşuluğu

Düz Kas Tümörü

11 58/K Leiomyosarkom İnce barsak mezosu

12 35/K Malignite Potansiyeli Belirsiz Düz Kas Tümörü İntrapelvik 13 60/E Malignite Potansiyeli Belirsiz Düz Kas Tümörü Mezenter

14 35/K Leiomyosarkom M.Rectus abdominis

15 84/E Leiomyosarkom Skrotal bölge

Çizgili

Kas

Tümörü

16 5/K Rabdomyosarkom, Embriyonal Tip İntra-abdominal 17 3/E Rabdomyosarkom, Botyroid Tip Mesane

18 11/K Rabdomyosarkom Retroperiton

19 61/E Rabdomyosarkom Jejunum, kolon mezosu

20 16/E Rabdomyosarkom, Embriyonal Tip Paratestiküler doku

Adipöz Doku Tümörü

21 51/E Miksoid Liposarkom Sol kolon, retroperiton 22 80/K İyi Diferansiye Liposarkom Retroperiton

23 77/K Atipik Lipomatöz Tümör Retroperiton 24 69/E Dediferansiye Liposarkom Aksilla 25 72/E Pleomorfik Liposarkom M.Pectoralis major

Damar Tümörü

26 55/K Anjiosarkom İnce barsak, kolon

27 58/E Anjiosarkom İnce barsak, kolon

28 83/E Anjiosarkom Çekum

29 42/K Anjiosarkom Dalak

30 51/K Anjiosarkom Uterin serviks

Gangliositk Tümör

31 4/E Nöroblastom Retroperiton

32 14/E Ganglionörom Retroperiton

33 55/K Ganglionörom Retroperiton

34 7/K Nöroblastom Kol

35 41/K Ganglionörom İntratorasik kitle

Fibro- histiositik Tümör

36 38/K Agresif Fibromatozis Retroperiton

37 51/K İnflamatuar Myofibroblastik Tümör Omentum

38 40/K Desmoid Tip Fibromatozis İnce barsak mezenteri 39 65/E Malign Fibröz Histiositom İnce barsak

40 54/K Dermatofibrosarkoma Protuberans Batın duvarı

Sinovyal Doku Tümörü

41 32/E Sinovyal sarkom, monofazik Ayak bileği 42 33/K Sinovyal sarkom, bifazik Omuz 43 30/K Sinovyal sarkom, bifazik Akciğer 44 51/E Sinovyal sarkom, monofazik Akciğer 45 45/E Sinovyal sarkom, monofazik Kol E; Erkek, K; Kadın.