HASTALARIN KLİNİK VE LABORATUVAR VERİLERİNİN LİTERATÜR EŞLİĞİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ

Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) ve minimal değişiklik hastalığı (MDH) proteinüri, ödem, ve hipoalbuminemi gibi nefrotik sendrom bulguları ile prezente olan, renal biyopsi ile tanı alan histopatolojik antitelerdir. Glomerül epitel zedelenmesinin temel olduğu bu iki önemli hastalık podositopatiler çatısı altında yer alan primer glomerüler hastalıklardır. FSGS, MDH’a göre daha çok progresyon gösterme eğilimindedir, FSGS’nin tedaviye yanıt oranları daha düşüktür. Bu durum; FSGS’de MDH’dan farklı olarak podosit zedelenmesinin daha ciddi ve sıklıkla geri dönüşümsüz olmasıyla açıklanmaktadır (58). Bu hastalıkların klinik bulguları benzerdir ve kortikosteroid, alkilleyici ajanlar, kalsinörin antagonistleri ile olan benzer tedavi yaklaşımları her iki hastalıkta da etkili olmaktadır.

Primer glomerüler hastalıklar (PGH) SDBY’nin önemli nedenlerinden biridir. PGH’ler genellikle tedavisiz bırakıldığında ya da tedavi ile remisyon elde edilemediğinde SDBY’ye progrese olup, hasta morbidite ve mortalitesini arttıran hastalıklardır. ‘United States Renal Data System’ (USRDS) 2012 verilerine göre glomerülonefritler hemodiyaliz (%7.0) ve periton diyalizinde (%15.1) en sık üçüncü sebep iken, transplantasyon uygulanan hastaların da en sık (%19.7) etiyolojik nedenini oluşturmaktadır (5). Ülkemizde ise T.C. Sağlık Bakanlığı ve Türk Nefroloji Derneği 2013 ortak raporuna göre hemodiyalize başlayan hastalarda glomerülonefritler %6.53’lük yüzdeyi oluşturmaktadır.

Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D.) ve Brezilya’da fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), uzakdoğu ülkelerinde ise minimal değişim hastalığı (MDH) en sık nefrotik sendrom nedenidir. Türk Nefroloji Derneği Glomerüler Hastalık Çalışma Grubunun gerçekleştirdiği çok merkezli PGH çalışmasına göre Türkiye’de en sık görülen PGH membranöz nefropatidir (%28.8). İkinci sırayı %19.3 ile FSGS, üçüncü sırayı %17.2 ile IgA nefropatisi almaktadır ve en sık nefrotik sendrom nedeni de membranöz nefropatidir (6). Hür ve arkadaşlarının, 1996- 2009 yılları arasında 1702 hasta ile yaptıkları çalışmada en sık primer glomerüler hastalık FSGS (%10.3) olarak rapor edilmiştir (59).

Biz bu çalışmamızda ocak 1998 ve aralık 2014 tarihleri arasında takip edilmiş, 27 primer fokal segmental glomerüloskleroz ve 17 minimal değişiklik hastalığı tanısı olan hastaların klinik verilerini, tedavi yöntemlerini ve immunsupresif tedavilere yanıtlarını değerlendirerek hastalıkların bilinmeyenlerine ışık tutmayı planladık.

Çalışmamıza dahil edilen 44 hastanın yaşları 20-87 arasındaydı ve yaş ortalaması 44.79±17.7 yaş saptandı. Bu hastaların %59’u erkek, %41’i kadındı. Literatürde MDH ve FSGS hastalarının klinik verilerini, tedavi yöntemlerini ve immunsupresif tedavilere yanıtlarını birlikte ve karşılaştırmalı olarak değerlendiren çalışma olmadığı için her bir hastalık özelinde literatürden alıntı yapıldı.

35

MDH, 10 yaş altındaki çocuklarda nefrotik sendromun %90 sıklıkla birinci nedenidir. Erişkinde görülme sıklığı ise tüm nefrotik sendromlar içinde %10-15’dir. Çalışmamıza dahil edilen 17 MDH hastasının %47’si erkek, %53’ü kadındı, yaş ortalaması 43.88±15.61 yıl saptandı. Waldman ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada %39 erkek, %61 kadın, yaş ortalaması 45.1±1.6 yıl (20), Nolasco ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise %56 erkek, %44 kadın, yaş ortalaması 42±19 yıl saptanmıştır (21). Literatürle kıyaslandığında çalışmamıza dahil edilen hastaların yaş ortalamasının biraz daha yüksek olduğu söylenebilir. Mak ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada %33 hastada (17/51) sistemik (KVH, inflamatuvar barsak hastalığı, hipotiroidi vs) veya metabolik (gut vs) komorbid faktörler mevcuttu (22). Bizim çalışmamızda tanı anında %17.6 hastada DM, %5.8 hastada kardivasküler hastalık, %23.5 hastada ise HT mevcuttu. Nolasco ve arkadaşlarının çalışmasında tanı anında HT sıklığı %30, Waldman ve arkadaşlarının çalışmasında ise tanı anında HT sıklığı %42.9 saptandı (20, 21). Çalışmamızda MDH hastalarının sistolik kan basıncı ortalaması 122.64±10.43 mmHg, diyastolik kan basıncı ortalaması 80.05±6.8 mmHg saptandı. Mak ve ark.’nın çalışmasında sistolik ve diyastolik kan basıncı ortalamaları; renal fonksiyon kaybı olan ve olmayan hastalar olarak iki grupta incelenmiş, renal fonksiyon kaybı olan grupta sistolik ve diyastolik kan basıncı ortalaması belirgin olarak yüksek saptanmıştır ve bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştu (22). Nolasco ve ark.’nın çalışmasında yalnızca diyastolik kan basıncı ortalaması değerlendirilmiş, diyastolik kan basıncı ortalamaları ˃95 mmHg ve ˃110 mmHg olmak üzere 2 grupta incelenmiştir. Tanı anında ˃95 mmHg diyastolik kan basıncı oranı %30, ˃110 mmHg diyastolik kan basıncı oranı %10 saptanmıştır. 30 yaş üstündeki hasta gruplarında diyastolik kan basıncı yükseklikleri belirgin saptanmış, bu durum istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir (21). Çalışmamızda 17 MDH hastası ortalama 4.97±3.43 yıl izlendi. 95 hastanın Waldman ve ark. tarafından ortalama izlem süresi 132.1 hafta, 51 hastanın Mak ve ark. tarafından ortalama izlem süresi 14.1 yıl, 89 hastanın Nolasco ve ark. tarafından ortalama izlem süresi 7.5 yıl saptanmıştır.

Çalışmamızda MDH hastalarında tanı anında; ˂90 ml/dk olan kreatinin klirensi oranı %35.2, serum kreatinin ortalaması 0.87±0.41 mg/dl, kreatinin klirensi ortalaması 118±46.67 ml/dk saptanmıştır. Waldman ve ark.’nın çalışmasında serum kreatinin ortalaması 1.39±0.13 mg/dl, kreatinin klirensi (MDRD’ye göre hesaplanmış değer) 71.7±4 ml/dk, Nolasco ve ark.’nın çalışmasında ise tanı anında GFH ˂80 ml/dk olan hasta oranı %61 saptanmıştır. Mak ve ark.’nın çalışmasında tanı anında %55 hastada (28/51) artmış serum kreatinini saptanmıştır. Literatürle karşılaştırıldığında çalışmamızdaki MDH hastalarının tanı anında renal fonksiyonlarının daha iyi durumda olduğu görülmektedir. Artan yaş ve tanı anında hipertansiyon varlığı yüksek serum kreatinin ve üre düzeyi ile korele bulunmuştur (22). Serum albümin ve kolesterol düzeyi literatürle benzer düzeyde saptanmıştır (20). Çalışmamızda MDH hastalarında tanı anında proteinüri ortalaması 7.29±2.73 g/gün saptanmıştır. Waldman ve ark.’nın çalışmasında proteinüri ortalaması 9.93±0.71 g/gün, Mak ve ark.’nın çalışmasında 16.4g/gün, Nolasco ve ark.’nın çalışmasında 10.2g/gün saptanmıştır. Mak ve ark.’nın çalışmasında proteinüri ortalaması bozulmuş renal fonksiyonlu

36

ve normal renal fonksiyonlu grup olmak üzere 2 grupta incelenmiş. Bozulmuş renal fonksiyonlu olan grupta proteinüri belirgin olarak artmış saptanmış, fakat bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p:0.23). Aynı zamanda aynı çalışmada proteinürinin kreatinin klirensi ile negatif korelasyon içinde olduğu saptanmış, istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p:0.035) (22). Çalışmamızdaki MDH hastalarının proteinüri ortalaması literatürle karşılaştırıldığında daha düşük saptanmıştır. Hastalarımızın tanı anında renal fonksiyonlarının daha iyi durumda olması tanı anında; HT sıklığının daha düşük olması ve proteinüri ortalamasının daha düşük olması ile ilişkilendirilebilir. Nolasco ve ark.’nın çalışmasında takip süresince renal fonksiyon kaybı nedeniyle 6 hastada hemodiyaliz ihtiyacı ortaya çıkmışken, çalışmamızda hemodiyaliz ihtiyacı olan hasta saptanmamıştır. Literatürde mikroskobik hematürinin erişkinlerde yaygın, çocuklarda ise %20-25 sıklıkta görüldüğü ile ilgili veriler mevcuttur (11, 19). Çalışmamızda MDH hastalarında mikroskobik hematüri oranı %47 saptanmıştır. Bu oran; Waldman ve ark.’nın çalışmasında %28.9, Mak ve ark.’nın çalışmasında %33.3, Nolasco ve ark.’nın çalışmasında %28.3 saptanmıştır. Nolasco ve ark.’nın çalışmasında mikroskobik hematüri sıklığının 45 yaş üstü hastalarda istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttığı saptanmıştır (21). Literatürdeki çalışmalarda oranlar birbirine yakınken, bizim çalışmamızda biraz yüksek saptanmıştır. Bu durum literatürdeki bilgiler eşliğinde hasta popülasyonumuzun yaş ortalamasının yüksek olması ile açıklanabilir.

Çalışmamızda MDH hastalarına yapılan böbrek biopsisinde glomerül sayısı ortalaması 24.12±13.87, glomerüllerde global skleroz oranı %1.4, glomerüllerde interstisyel fibrozis oranı %18.7 saptanmış olup, tübüler atrofi, glomerüler proliferasyon ve segmental skleroz saptanmamıştır. Mak ve ark.’nın çalışmasında glomerül sayısı ortalaması 15.7, %31 hastada global skleroz, %63 hastada tübüler dejeneratif değişiklikler veya interstisyel infiltrasyon, %7 hastada ise mesengial proliferasyon saptanmıştır. Histopatolojik bulguların sıklıkla daha ciddi ve geri dönüşümsüz olması Mak ve ark.’nın çalışmasında renal fonksiyonlarda bozulmanın çalışmamıza kıyasla daha fazla olmasını açıklayabilir. Çalışmamızda retrospektif olarak incelediğimiz böbrek biopsi örnekleri ışık mikroskopisi ve immünfloresan mikroskopi kullanılarak raporlanmıştı, elektron mikroskopisi bu süreçte kullanılmadı. MDH ile ilgili alıntı yaptığımız literatür çalışmalarından; Waldman ve ark.’nın çalışmasında hastaların tamamında ışık mikroskopisi, immünfloresan mikroskopi ve elektron mikroskopisi, Mak ve ark.’nın çalışmasında ışık mikroskopisi, immünfloresan mikroskopi hastaların bir kısmında da elektron mikroskopisi kullanıldı. Nolasco ve ark. çalışmasında ise ışık mikroskopisi, immünfloresan mikroskopi kullanıldı, elektron mikroskopisi hiç kullanılmadı.

Erişkinlerde nefrotik sendrom %10- 35 sıklıkla FSGS’ye bağlı olarak gelişir (12, 34). Erkekleri, kadınlara oranla iki kat daha fazla etkilemektedir. Primer FSGS erişkinlerde idiopatik glomerüler hastalıkların en yaygın sebeplerinden birisi haline gelmiştir. Primer FSGS sıklığı son 20-30 yılda artmıştır, idiopatik glomerüonefritleri değerlendirmek amacıyla biopsi yapılan erişkin hastaların %20-25’ini oluşturmaktadır (37). Çalışmamıza dahil edilen 27 primer FSGS hastasının %66.6’sı erkek, %33.4’ü kadındı, yaş ortalaması 45.37±19.17 yıl

37

saptandı. Literatürle uyumlu olarak 2:1 erkek hakimiyeti mevcuttu. Stirling ve ark.’nın Birleşik Krallık’da 5 ayrı merkezden topladıkları hasta verilerini retrospektif olarak incelediği çalışmada, hastalar klinik verileri açısından; tedavi alan ve almayan gruplar olarak değerlendirilmiştir (34). Stirling ve ark.’nın çalışmasında tedavi alan grubun; %52’si erkek, %48’i kadın, yaş ortalaması 40.9±17 yıl, tedavi almayan grubun; %34’ü erkek, %66’sı kadın, yaş ortalaması 48.1±21.5 saptanmıştır. Yaş ortalaması çalışmamızla benzer düzeyde saptanmıştır fakat kendi içinde, tedavi almayan grubun yaş ortalaması daha fazladır. Ren ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise %64.3 erkek, %35.7 kadın, ortanca yaş 38 (12-78) saptanmıştır (60). Literatürdeki her iki çalışmada da hastaların genel komorbid hastalıkları açısından ek istatistiksel bilgi yoktu. Ren ve ark. çalışmasında immünsupresif dışı tedavi verilen hastalar ayrı gruplandırılarak grup özelinde komorbid hastalıklar istatistiksel olarak verilmişti. Çalışmamızdaki 27 FSGS hastasının %7.4’ünde DM, %14.8’inde KVH mevcuttu, %18.5’i antihipertansif ilaç kullanıyordu ve tanı anında %37’sinde ≥140/90 mmHg tansiyon yüksekliği saptandı. Çalışmamızda sistolik kan basıncı ortalaması 122.51±15.25 mmHg, diyastolik kan basıncı ortalaması 78.11±10.64 mmHg saptandı. Stirling ve ark.’nın çalışmasında tedavi alan grupta; sistolik kan basıncı ortalaması 145.2±25.4 mmHg, diyastolik kan basıncı ortalaması 86.4±15.2, tedavi almayan grupta ise; sistolik kan basıncı ortalaması 152.3±29.2 mmHg, diyastolik kan basıncı ortalaması 87±15.3 saptandı (34). Stirling ve ark. çalışmasında tedavi alan ve almayan grupta ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı ortalamaları çalışmamız ortalamasından yüksekti. Ren ve ark.’nın çalışmasında ise çalışmamızdakine benzer sistolik ve diyastolik ortalama kan basıncı değerleri saptandı. Çalışmamızda 27 FSGS hastası ortalama 3.3±2.63 yıl izlendi. Ren ve ark.’nın çalışması 25.3±11.4 ay izlenmişti.

Çalışmamızda FSGS hastalarının tanı anında; ˂90 ml/dk olan kreatinin klirensi oranı %51.8, serum kreatinin ortalaması 1.29±0.95 mg/dl, kreatinin klirensi ortalaması 90.96±44.02 ml/dk saptanmıştır. Stirling ve ark.’nın çalışmasında tedavi alan grupta serum kreatinin ortanca değer 1.29 mg/dl (0.96-1.92), tedavi almayan grupta serum kreatinin ortanca değeri 1.23 mg/dl (0.95-1.69) saptanmıştır. Stirling ve ark.’nın çalışmasında tedavi verilmeyen grubun kreatinin değerleri daha iyi saptanmıştır fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p:0.44). Ren ve ark.’nın çalışmasında serum kreatinin ortalaması 1.22±0.1mg/dl, kreatinini klirensi 78.8±6.9 ml/dk saptanmıştır fakat immünsupresif dışı tedavi (ACE inh/ARB) verilen hastaların %21.5’inde serum kreatinin >%50 artmış ve %3.8’i SDBY’e ilerlemiştir. Ren ve ark.’nın çalışmasıyla kıyaslandığında çalışmamızdaki hastaların renal fonksiyonlarının daha iyi durumda olduğu görülmektedir. Çalışmamızda serum albümin otalaması 2.47±0.77 mg/dl saptanmıştır. Stirling ve ark.’nın çalışmasında serum albümin ortalaması tedavi alan grupta 2.2±0.7 mg/dl, tedavi almayan grupta ise 3±0.75 mg/dl saptanmıştır. Striling ve ark.’nın çalışmasında tedavi alan ve almayan gruptaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p<0.0001). Ren ve ark.’nın çalışmasında immunsupresif tedavi verilen grupta serum albumin ortalaması ve tüm gruplarda hemoglobin ortalaması çalışmamızla benzer düzeyde saptanmıştır. Ren ve ark.’nın çalışmasında

38

immünsupresif tedavi verilen grup ile verilmeyen grup arasında albümin düzeyi açısından belirgin farklılık mevcuttur, immunsüpresif tedavi almayan grupta tanı anında albümin düzeyi belirgin yüksektir, bu durum istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p:0.001). Çalışmamızda proteinüri ortalaması 8.56±3.91 g/gün saptanmıştır. Stirling ve ark.’nın çalışmasında proteinüri ortanca değeri tedavi alan grupta 10 g/gün (6-15), tedavi almayan grupta ise 6.2 (5-10) saptanmıştır. Tedavi almayan grupta proteinüri ortanca değerindeki düşüklük istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir (p:0.003). Ren ve ark.’nın çalışmasında proteinüri ortalaması 2.3±0.6 g/gün saptanmıştır, immünsupresif tedavi verilen grupta ve verilmeyen gruba göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Bu durum istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p<0.001). Aynı zamanda Ren ve ark.’nın çalışmasında hastaların izlemi boyunca kreatinin klirensi ile proteinüri miktarı arasında negatif korelasyon saptanmıştır (p<0.001). Çalışmamızda mikroskobik hematüri oranı %59.2 saptanmıştır. Ren ve ark.’nın çalışmasında mikroskobik hematüri oranı çalışmamızdan daha düşük saptanmıştır.

Çalışmamızda FSGS hastalarına yapılan böbrek biopsisinde glomerül sayısı ortalaması 35.18±20.7, segmental skleroz oranı %6.4, global skleroz oranı %11.4, proliferasyon oranı %11.1, interstisyel fibrozis oranı %40.7, tübüler atrofi oranı %44.4 saptanmıştır. Stirling ve ark.’nın çalışmasında histopatoloji yalnızca tanı aşamasında kullanılmış, metodolojide klinik ile ilişkilendirilerek kullanılmamıştır. Ren ve ark.’nın çalışmasında ise renal hasarı belirlemede glomerüloskleroz oranı ve tübülointerstisyel lezyon şiddeti kullanılmıştır. Glomerüloskleroz oranı ve tübülointerstisyel lezyonun şiddeti immünsupresif tedavi almayan grupta renal fonksiyon kaybı için risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (60). FSGS ile ilgili alıntı yaptığımız literatür çalışmalarından; Stirling ve ark.’nın çalışmasında ışık mikroskopisi, immünfloresan mikroskopi ve hastaların %80’den fazlasında elektron mikroskopisi kullanıldı. Ren ve ark.’nın çalışmasında ise ışık mikroskopisi ve immünfloresan mikroskopi kullanıldı.

5.2. HASTALARIN İZLEM VERİLERİNİN VE TEDAVİYE YANITLARININ