Hastalığı modifiye edici ilaçlar

Hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (disease modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs) ikinci basamak ilaçlardır. Bu ilaçlar, antimalaryaller, altın, azotiyoprin, methotreksat ve sülfasalazindir (121). Hiçbir ilacın AS‟de kesin etkinliği gösterilememiĢ olmakla birlikte, bazı ilaçlardan hastaların yarar gördükleri

34

düĢünülmektedir. Periferik eklem tutulumu olan hastalarda tedaviye yanıt daha iyidir (12, 112).

1.14.2.5.1. Sulfasalazin (SSZ)

Sülfasalazin en fazla çalıĢılan ve en fazla kullanılan ilaçtır. SSZ oral olarak alınır ve kolonda 5-aminosalisilik asit (5-ASA) ve sülfapiridine (SP) ayrılır. Sülfapiridinin emilimi iyidir ve sistemik antiinflamatuvar etkiler gösterebilir, ancak 5-ASA kolonda kalır ve lokal antiinflamatuvar etki gösterir. Ayrıca, ana molekülün immünmodüle edici özellikleri de vardır. Bunlar lökosit mobilite ve kemotaksisinin inhibisyonu, reaktif oksijen radikallerinin ve proinflamatuvar prostaglandinlerin üretiminin inhibisyonu ve bağırsak bakteri florasının modifikasyonudur (117). Ġlaca baĢlama dozu genellikle 500 mg günde iki doz Ģeklindedir, bir hafta arayla 500 mg‟lık artıĢla 2-3 gr/gün‟e kadar çıkılabilir. Dozun 3 gr/gün‟ün üzerine çıkılması ek bir yarar sağlamaz ve toksisite riskini artırır. Tedavinin baĢlangıcında tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri değerlendirilmelidir. Tedavi süresince tam kan sayımı ilk 12 hafta, iki haftada bir; daha sonra 24 haftaya kadar 6 haftada bir değerlendirilir. Karaciğer fonksiyon testleri 6 haftada bir bakılır. Uzun dönemde ise tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri 3 ayda bir değerlendirilir. SSZ‟in yan etkileri doza bağımlıdır, genellikle tedavinin ilk 6 ayı içinde ortaya çıkar ve geri dönüĢümlüdür. BaĢlıca yan etkiler bulantı, makülopapüler döküntü, ürtiker, fotosensitivite ve çok nadir olarak eritema multiforme veya Stevens– Johnson sendromu, sperm sayısında geri dönüĢümlü bir azalma ve karaciğer enzimlerinde yükselme olarak bildirilmiĢtir. Hematolojik toksisite; megaloblastik anemi, lökopeni, lenfopeni, trombositopeni veya kemik iliği baskılanması Ģeklinde olabilir (126).

1.14.2.5.2. Methotreksat (MTX)

Methotreksat dihidrofolat redüktaz enzimi inhibisyonu ile DNA ve RNA sentezine etki eden bir folik asit analoğudur. DNA ve RNA sentezi için gereken folat analoglarının üretimini inhibe etmektedir. Sonuç olarak hücre proliferasyonu özellikle de hızlı bölünen hücrelerin proliferasyonu inhibe olur. Ġlacın terapötik etkileri lenfosit proliferasyonunun inhibisyonuna lenfosit apopitozunun indüksiyonuna ve T hücre fonksiyonunun bozulmasına bağlanmıĢtır (117). MTX‟in aksiyal ve periferik tutulumlar üzerinde belirgin etkisi olduğu birkaç araĢtırma dıĢında gösterilememiĢtir. Periferik semptomlara etkisi aksiyal etkisinden daha iyidir.

35

Plasebo kontrollü bir çalıĢmada 6 ay süreyle 10 mg/hafta MTX uygulanmıĢ ve sonuçta BASDAĠ‟de ve omurga metrolojik değerlendirilmesinde anlamlı farklılık bulunamamıĢtır (4, 127). MTX‟in AS tedavisinde etkili olduğuna dair ikna edici bir kanıt yoktur (65).

1.14.2.5.3. Leflunomid

Leflunomid bir ön ilaçtır, karaciğerde aktif metaboliti olan A771726‟a metabolize edilir. Primer etki mekanizması, pirimidin sentezi için gerekli olan, dihidro-orotat dehidrogenaz enziminin inhibisyonudur. Bunun sonucunda, özellikle T hücrelerinde olmak üzere, DNA ve RNA sentezi azalır, T hücre proliferasyonu ve B hücrelerinden otoantikor sentezinde bozulma meydana gelir. Diğer etkileri arasında, NF-кB ekspresyon ve aktivasyonunda azalma, TNF α ve IL-1β üretiminde azalma ve COX-2 enziminin direkt inhibisyonu sayılabilir (117). Leflunomid aksiyel tutulumlu hastalarda etkili olmamakla beraber periferik tutulumlarda yararlı olabilir (4, 125).

1.14.2.5.4. Anti tümör nekrozis faktör alfa (anti-TNFα) tedavisi

TNF α blokörleri son yıllarda crohn hastalığı, romatoid artrit ve AS tedavisinde kullanılmaktadır (4). Tümör nekrozis faktör alfa yönelimli tedavilerin AS tedavisinde kullanılmaya baĢlanması bu hastalık için yeni tedavilerin geliĢtirilmesinde anlamlı bir dönüm noktasıdır (117). AS tedavisinde 3 ajan kullanılmaktadır. Monoklonal kimerik antikor olan infliksimab 3-5 mg/kg dozda intravenöz her 6-8 haftada bir, insan monoklonal antikoru adalimumab subkutan (sc) 40 mg 1-2 haftada bir, etanercept subkutan 25 mg haftada 2 kez uygulanır (4).

1.14.2.5.4.1. Ġnfliximab

Ġnsan IgG1 kappa‟nın sabit bölgesiyle, yüksek derecede affinite ile mürin nötralizasyonu yapan anti-Hu TNF α antikorunun değiĢken bölgesinin birleĢtirilmesi ile oluĢan bir kimerik fare-insan monoklonal antikorudur. OluĢan ürünün %70‟i insan, %30‟u fare kaynaklıdır. Ġnfliximab, TNF α‟nın solubl ve transmembran proteinlerine yüksek affinite ile bağlanarak TNF α‟nın biyolojik aktivitesini nötralize edip TNF α‟nın reseptörü ile etkileĢimini inhibe etmektedirler. Önerilen baĢlangıç dozu intravenöz infüzyonla 3-5 mg/kg olarak verilip ardından ilk infüzyondan sonraki 2. ve 6. haftalarda ve daha sonra her 8 haftada bir tekrarlanması Ģeklindedir. Metotreksat ile kombine edildiğinde yüksek doz ihtiyacı ve infüzyon aralıklarının kısaltılması ihtiyacı ortadan kalkar, antikor oluĢumu azalır, yan etkiler azalır ve ilacın

36

etkinliği artar. Yüksek dozlar için daha uzun yarılanma ömürleri rapor edilmekle birlikte infliksimabın yarı ömrü 3 mg/kg dozda 8-9,5 gündür. Ortalama dağılım hacmi 3-5 litre, klirensi 0,01 lt/saat‟tir (128).

1.14.2.5.4.2. Adalimumab

Tamamen klonlanmıĢ, insan IgG1 monoklonal antikorudur. TNF α ‟nın solübl ve transmembran formlarına yüksek affinitede bağlanarak TNF α‟nın reseptörleriyle etkileĢmesini önleyip bu sitokinin biyolojik aktivitesini inhibe etmiĢ olur. Optimal doz iki haftada bir 40 mg sc olarak uygulanır, düĢük klirense sahiptir ve vasküler kompartmanda dağılır. Eliminasyon yarı ömrü doğal IgG1‟inkine benzerdir ve 10- 13,6 gün arasındadır (128).

1.14.2.5.4.3. Etanercept

Etanercept iki p75 TNF-R ekstrasellüler yapının insan IgG1‟in kristalize olabilen Fc parçasına bağlanmasıyla oluĢur. OluĢan molekül, hem TNF α hem de TNF-ß olarak bilinen lenfotoksin-α (LT-α)‟yı yüksek affinite ve spesifitede bağlayan dimerik, solübl TNF-R‟dir. Etanerceptteki TNF-R yapıları, TNF trimerinin üzerindeki reseptör bağlayıcı üç bölgeden ikisine bağlanır ve TNF‟nin iĢlevlerini bloke ederek proinflamatuvar yanıtı engellemiĢ olur. Haftada iki kez 25 mg dozunda subkutan hazır enjeksiyon tarzında uygulanmaktadır. YaklaĢık 50 saat sonra pik konsantrasyon değerine ulaĢır. Ġmmünglobülin yapısından dolayı yarılanma ömrü 3- 4,8 gün arasındadır (128).