HALKIN DEVLET BAŞKANINA KARŞI SORUMLULUKLARI

Belgede İSLAM DÜŞÜNCESİNDE NASÎHATÜ’L-MÜLÛK GELENEĞİ VE GAZÂLÎ’NİN NASÎHATÜ’L-MÜLÛK’U (sayfa 93-96)

A. GAZÂLÎ VE NASîHATÜ’L-MÜLÛK İSİMLİ ESERİ

6. HALKIN DEVLET BAŞKANINA KARŞI SORUMLULUKLARI

Afin de mieux comprendre les facteurs de mortalité chez les patients tuberculeux infectés par le VIH, on a comparé les patients décédés tuberculeux infectés par le VIH (Groupe C, n=5) au reste des patients non décédés tuberculeux infectés par le VIH (Groupe D, n=46). Les résultats sont représentés dans le tableau 17.

En analyse univariée, les différents facteurs significativement associés à la mortalité chez les patients tuberculeux infectés par le VIH étaient :

La présence de vomissements à l’admission, une accélération de la fréquence cardiaque, une anémie, une cytolyse hépatique et une hyponatrémie.

Tableau 17 : Comparaison entre les patients tuberculeux VIH+ décédés (Groupe C) et non décédés (Groupe D)

Variables Groupe C Groupe D Valeur P

Moyenne ± DS Moyenne ± DS nombre (%) nombre (%)

n=5 n=46

Age (ans) 30,2 ± 5,2 35,2 ± 9, 4 0,250 Délai de consultation (jours) 61± 2,6 169± 197,3 0,285

Amaigrissement 5 (100) 42 (82,3) 1,000 Signes Pulmonaires 1 (20) 23 (50) 0,350 Toux 1 (20) 20 (43,4) 0,383 Douleurs thoraciques 0 7 (15,2) 1,000 Hémoptysies 0 3 (6,5) 1,000 Dyspnée 0 4 (8,7) 1,000 Signes digestifs 3 (60) 22 (47,8) 1,000 Diarrhée 2 (40) 18 (39,1) 1,000 Vomissements 4 (80) 11 (23,9) 0,010 Signes cutanés 3 (60) 19 (41, 3) 0,643 Signes neurologiques 1 (20) 24 (52,1) 0,487 Signes ostéoarticulaires 5 (100) 0 1,000 Fièvre 5 (100) 37(80,4) 0,577 Température (°C) 38,3± 1,1 37,7± 0,9 0,276

Pouls (battements/ min) 97,8± 14,9 83,7±11,8 0,018

FR (cycles/ min) 19± 6,2 16,8 ± 3,0 0,754 GCS 15± 0,0 14,9± 0,3 0,739 Hémoglobine (g/dl) 7,8 ± 2,6 10,4± 2,0 0,014 Urée (g/dl) 0,31 ± 0,06 0,35 ± 0,19 0,893 Créatinine (mg/l) 8,45± 0,77 10,36± 3,8 0,467 VS (mm/ 1ère h) 68,2± 48,3 80,8 ± 41,8 0,595 SGOT (UI/l) 86, 2± 105,1 32,8 ± 23,2 0,443 SGPT (UI/l) 310, 2± 467,2 32,1 ± 28,5 < 0,001 Globules blancs (/mm³) 4598,0 ± 1733,3 5015,2± 2242,7 0,716 Lymphocytes (/mm³) 593± 601,9 1156,8± 854,1 0,105 Albumine (g/dl) 33± 9,5 38,2± 4,9 0,242 Na+ (mmol/l) 128,2± 4,9 134,0± 5,1 0,035 TP (%) 70,0± 11,5 81,2± 12,0 0,070 Taux de Lymphocytes T CD4+ 108±84,8 162,8± 187,7 0,906 (/mm³) Rechute tuberculeuse 1 (20) 0 0,082 Traitement anti-tuberculeux 4 (80) 44 (95,6) 0,192 Traitement antirétroviral 1 (20) 41 (89,1) 0,001

GCS : Glascow score coma L TCD4+ : Lymphocytes T CD4+ Vs : Vitesse de sédimentation TP : Taux de prothrombine

De très nombreuses études ont aboutit au constat que la tuberculose est la 1ère des infections opportunistes au cours du SIDA [49].

Dans notre étude, le chiffre de la co-infection VIH/ Tuberculose était de 33%, corroborant ainsi avec les données de la littérature qui estiment qu’un patient sidéen sur trois développe une tuberculose [50].

Par ailleurs, la tuberculose a été révélatrice de l’infection à VIH chez tous nos patients. En vue des recommandations nationales, cela impose désormais la pratique de sérologie VIH après consentement éclairé du patient devant tout cas de tuberculose [93].

Notre expérience a été riche d’enseignements sur la co-infection VIH/ Tuberculose.

Concernant l’aspect sociodémographique, la tuberculose tout comme l’infection à VIH, affectaient une population d’adultes jeunes, démunis et analphabètes avec une hétérosexualité dominant ses habitudes sexuelles. Les deux sexes étaient touchés de façon identique, contrairement à d’autres études où on rapporte une nette prédominance masculine [87, 88].

L’infection à VIH exerce une importante influence sur la pathogénie et l’histoire naturelle de la tuberculose [52]. En effet, on a constaté que la réactivité à la tuberculine, les manifestations cliniques et radiologiques dépendent de la sévérité de l’immunodépression [53, 54].

Les manifestations cliniques chez nos patients co-infectés étaient dominées par les signes généraux en particulier l’amaigrissement (94,4%) et la fièvre

manifestations; une candidose digestive et une diarrhée chez respectivement 53% et 39,2% des patients. Ces signes digestifs traduisent un état d’immunodépression avancé. En effet dans notre étude, le taux moyen des LT CD4+ était significativement plus bas chez les patients ayant présenté une atteinte digestive (110,5/mm³ versus 239,1/mm³, p=0,043). Leur fréquence élevée justifie la recherche de tumeurs et d’infections opportunistes associées [2]. Les signes pulmonaires étaient présents chez 47,1% des patients, la toux notamment à une fréquence de 41,2%. Cette proportion basse de la toux observée dans notre étude, pourrait être en rapport avec la proportion élevée des formes extra pulmonaires. Dans une étude menée en Thailand, Putong M. et al ont fait une constatation similaire. La toux avait concerné 57,9% des patients thaïlandais [51]. Notre étude a également noté une fréquence élevée des signes neurologiques (49%), s’expliquant par l’existence des formes neuroméningées et cérébrales de la tuberculose, associées ou non à d’autres infections opportunistes à tropisme nerveux. Ces manifestations cliniques restent cependant non spécifiques et similaires à ceux des autres infections opportunistes, ne pouvant donc pas être utilisées spécifiquement pour poser le diagnostic de la tuberculose. D’autres symptômes considérés comme plus caractéristiques tels que l’hémoptysie étaient rares (5,9%).

La bacilloscopie était positive chez 22,7% des patients co-infectés. Cette fréquence élevée des bacilloscopies négatives (77,2% sur 67% des formes pulmonaires) est une particularité de la co-infection VIH / Tuberculose et

L’IDR était positive chez 29,4% des patients. La négativité de l’IDR est rapportée fréquemment chez les patients co-infectés VIH/ Tuberculose étant donnée l’anergie induite par l’état d’immunodépression. Il est par conséquent difficile dans le contexte de la co-infection VIH/Tuberculose de faire jouer un rôle diagnostique à l’IDR. Celle-ci possède cependant un intérêt pronostique certain dans la mesure ou elle évolue parallèlement au nombre de LT CD4+ et est habituellement négative dans la majorité des cas de l’association VIH/Tuberculose [59]. On rapporte aussi dans la littérature que la mise sous antirétroviraux s’accompagne d’une repositivation de l’IDR : en analyse multivariée, un gain de 200 LT CD4+ est associé à un risque accru de positivation de l’IDR [60].

La radiographie était atypique, on rencontre une prédominance d’infiltrats pulmonaires et d’images nodulaires et peu de cavernes tuberculeuses (9,8%). L’explication proposée pour comprendre la rareté des cavernes tuberculeuses est la diminution de production de l’INFγ parallèlement à la diminution du nombre de LT CD4+ ainsi que l’absence de l’hypersensibilité retardée conduisant à la formation de granulomes. La conséquence de ceci serait la diminution du processus de cavitation [57]. Dans notre étude, nous avons pu vérifier ce constat, en effet chez les patients ayant présenté une caverne, le taux de lymphocytes T CD4+ était à une moyenne de 331/ mm³. Leur absence s’est vue devant un taux de LT CD4+ de 124/ mm³. Ceci dit, La différence n’était pas statistiquement significative. Par ailleurs, dans une étude menée en Tanzanie, Kibiki G. S. et al ont trouvé que cette différence était statistiquement significative en comparant le

Concernant les localisations tuberculeuses, la donnée se dégageant de l’étude est la grande fréquence des formes extra pulmonaires (60,7%) et des formes combinées (25,5%), en comparaison aux données de la littérature [56, 61, 49]. Le ratio tuberculose pulmonaire/ extra pulmonaire a été de 1,1 ce qui ne conclue pas à la supériorité de la tuberculose pulmonaire contrairement à d’autres études, en effet dans une étude menée en Afrique subsaharienne, Harries et al ont montré que ce ratio était de 2,5, dans une autre étude menée au brésil ce ratio était de 3,6 constatant ainsi que la tuberculose au cours de la co-infection VIH/Tuberculose était essentiellement pulmonaire [55, 61]. Parmi les formes extra pulmonaires, on note une prédominance des formes ganglionnaires (27,5%). S’en suivent, la tuberculose pleurale et la miliaire tuberculeuse (11,8%). Des résultats similaires ont été trouvés dans d’autres études; constatant que la tuberculose ganglionnaire et pleurale figuraient comme principales atteintes extra pulmonaires au cours de la co-infection VIH/ Tuberculose [89, 90, 91].

Il existe une relation bien établie entre le statut immunologique et le développement de la tuberculose. En effet, dans notre étude la moyenne de LT CD4+ chez le patient infecté par le VIH présentant une tuberculose pulmonaire était de 150/mm³. Ce taux était d’avantage plus bas dans les formes extra pulmonaires et combinées avec respectivement des taux moyens de 133/ mm³ et 70/mm³. Appuyant cette donnée, Praveen K. et al ont avancé que la tuberculose extra pulmonaire était de plus en plus fréquente lorsque l’immunodépression

pourrait être en rapport avec un délai de consultation plus long (185 jours versus 106 jours pour les formes pulmonaires). Ainsi, une dissémination plus importante de la tuberculose pourrait être accentuée par la profondeur de la lymphopénie T CD4+ aggravée au fil des jours. Il est donc important de renforcer nos efforts par un renforcement des programmes de dépistage afin de réduire les délais du diagnostic de la tuberculose.

Nous avons comparé les principales données de notre étude jusque là discutées à celles de plusieurs séries de différents continents dans le Monde. Le tableau 1 rapporte ceci.

Tableau 18 : Comparaison des patients tuberculeux infectés par le VIH de notre série à ceux

d’autres séries dans le Monde [56, 61,49]

Afrique du nord : Maroc Notre série 2008 Asie : Inde Praveen K. et al 2007 [56] Amérique du Sud : Brésil Naomi A. et al 2002 [61] Afrique Sub Saharienne : Côte d’ivoire Etholie S. P. et al 1999 [49] Nature de l’étude % de la co-infection Nombre de cas Age moyen (ans) Sexe ratio (masculin/ Féminin) Signes cliniques (%) Fièvre Amaigrissement Toux Diarrhée Adénopathies BAAR + (%) IDR + (%) Caverne à la radiographie (%) Localisations tuberculeuses (%) Pulmonaires Extra pulmonaires Rétrospective 33 51 34 1 84,3 94,1 41,2 39,2 35,3 22,7 29,4 9,8 67 60,7 Rétrospective 13,5 42 29,5 9,5 90,4 78,6 97,6 40,5 11,9 21,4 14,6 16,8 90,4 45,6 Rétrospective 7,2 100 35,8 3 Tuberculose Combinée : 83,7 51 65,3 --- 44 ,9 28,6 --- 6,4 40 11 Rétrospective 38 133 32,9 1,8 87,2 97 --- --- --- 45,1 --- 5,8 77,4 22,6

Il est indispensable d’avoir des notions en matière de la prise en charge thérapeutique des tuberculeux infectés par le VIH en se basant sur notre propre expérience. Cela permettrait assurément de réduire les échecs thérapeutiques.

On observe l’utilisation classique et quasi systématique de la quadrithérapie R/ H/ Z/E en 1ère intention chez la plupart des patients co-infectés. On a noté que 95 % des patients ayant reçu cette quadrithérapie ont évolué favorablement. En regard de la littérature, les régimes thérapeutiques incluant les rifamycines ont fait preuve d’un taux de succès thérapeutique allant de 90% à 95% [92]. Les antituberculeux de seconde ligne tels que les fluoroquinolones, ont été utilisés chez trois patients lors d’adaptations thérapeutiques : localisations ganglionnaires disséminées et intolérances au traitement. Dans la littérature, ils sont également utilisés en cas de résistance aux antituberculeux de 1ère ligne et lors d’adaptations physiopathologiques : patients souffrant d’insuffisance rénale chronique ou insuffisance hépatique imposant une vigilance accrue avec adaptations de posologie [8].

En matière de thérapeutique antirétrovirale, la trithérapie associant 2 INTI et 1 INNTI était utilisée chez 32 patients (62,8%) avec une évolution favorable chez 25 patients (78,1%), par ordre de fréquence, les trithérapies utilisées étaient :

1/ La Zidovudine Ŕ Lamiduvine Ŕ Efavirenz dans 29,4% des cas.

2/ La Zidovudine Ŕ Efavirenz Ŕ Didanosine dans 21,6% des cas.

2ème trithérapie ont évolué favorablement dans 81 % des cas avec un P statistiquement non significatif (p= 0, 568) et enfin ceux qui ont reçu la 3ème trithérapie ont évolué favorablement dans 66% des cas avec un P statistiquement non significatif (p=0, 578). Dans notre étude, le taux le plus important de succès thérapeutique était donc observé lors de l’utilisation de la trithérapie Zidovudine Ŕ Lamiduvine Ŕ Efavirenz.

La trithérapie antirétrovirale a été associée au traitement antibacillaire chez 82,3% de nos patients co-infectés après un délai moyen de 1,7 mois. Aucun de ces patients n’a manifesté des réactions paradoxales tuberculeuses à l’instauration du traitement antirétroviral, cependant il est important pour le praticien de reconnaître ces réactions paradoxales comme réponse inflammatoire au traitement et de comprendre qu’elles n’indiquent pas nécessairement une résistance aux médicaments ou une réponse inadéquate au traitement [32].

L’étude apporte aussi des données sur une préoccupation actuelle majeure : la iatrogénie médicamenteuse. Les effets indésirables ont concerné 18 patients, ainsi 36,7% des patients traités ont manifesté au moins une fois des effets secondaires aux différentes thérapeutiques reçues. On se limitera à deux effets indésirables concernant les antituberculeux. Dans notre cohorte, les anomalies du bilan hépatique ont été observées chez 17,6% des patients traités. Aux USA, à Miami, une étude portant sur 138 patients hospitalisés pour le traitement d’une tuberculose a montré que 55% des patients co-infectés par le VIH ont déclaré une hépatotoxicité imputée à l’association d’antituberculeux

effets indésirables médicamenteux et 15% de la mortalité d’origine médicamenteuse [63]. La plupart des médicaments ont un effet potentiellement hépatotoxique. Dans le cas particulier des antituberculeux, il est fréquemment difficile d’affirmer s’il s’agit d’atteinte hépatique au cours du traitement ou lors de maladies virales (Hépatite B ou C), ou de prises d’alcool, de psychotropes ou de stupéfiants. L’imputation au traitement, et de surcroît à une molécule, est donc difficile à établir. Toutefois dans notre cohorte, aucun des patients ayant présenté des effets indésirables n’était atteint de maladies virales ou autres.

L’hyperuricémie a été observée chez 5,9% des patients, c’est un effet secondaire spécifique du pyrazinamide, dont la survenue nécessite non l’arrêt du médicament mais un traitement par un hypouricémiant.

En conséquence, les interactions médicamenteuses, la toxicité et la complexité des prises cumulées entre les antirétroviraux et les antituberculeux ainsi que le risque de survenue d’accidents de restauration immunitaire, soulèvent la question du moment opportun et du choix du médicament lors de mise en route d’une trithérapie antirétrovirale chez un patient traité pour une tuberculose. Dans notre étude, le schéma antirétroviral le plus utilisé montrant une efficacité et une tolérance bonnes est l’association de 1 INNTI à 2 INTI après un minimum de 2 mois de traitement antituberculeux.

Nous comprenons alors mieux les aspects de la co-infection VIH/ Tuberculose et plusieurs questions d’intérêt pratique se dévoilent :

La 1ère et l’une des plus importantes concerne les facteurs de risque de survenue de la tuberculose chez le patient infecté par le VIH.

Dans notre étude, deux facteurs étaient significativement associés au risque de survenue de la tuberculose chez le patient infecté par le VIH : l’amaigrissement et la lymphopénie T CD4+.

L’amaigrissement était significativement plus fréquent chez les patients co-infectés (94,1% versus 64%, p <0,001). L’hypoalbuminémie était constatée chez 11,7% des patients tuberculeux. La moyenne du taux d’albuminémie était significativement plus basse chez les sidéens tuberculeux versus non tuberculeux (36,7 g/l versus 41,3 g/dl, p=0,002). La tendance à l’hypoalbuminémie, reflet biologique de la carence protidique était donc notable chez les patients co-infectés. Les facteurs nutritionnels, même s’ils semblent désuets à l’heure de la biologie moléculaire, joueraient un rôle important [64]. En effet, le rôle de la carence protidique est bien établi chez le cobaye, et l’augmentation de la tuberculose à l’occasion de famines ou de conflits a été souvent observée. Chez les patients infectés par le VIH, la cachexie est une manifestation habituelle, qui pourrait donc être un des facteurs favorisant l’infection par le BK [64]. Mc Murray D. N. et al [65], se sont intéressés aux mécanismes physiopathologiques par lesquels la malnutrition atteint le fonctionnement cellulaire et moléculaire du système immunitaire dans la tuberculose. Leurs études ont été réalisées à partir de tuberculose pulmonaire chez les cochons d’Inde. Leurs conclusions étaient les suivantes :

- Une carence protéique perturbe les fonctions des macrophages telles que la production de l’INFγ, la formation de granulomes et leur

- Une déficience en protéines, Zinc et vitamine D diminue la production de cytokines Th1: IL2 et INF γ, et diminue la réponse dermique à la tuberculine.

- Une carence protéique favorise la séquestration de lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques et s’associe à une perte d’efficacité de la vaccination au BCG.

- Finalement, la carence protéique potentialiserait la production de TGFβ par les monocytes et les macrophages infectés par M. tuberculosis, cette cytokine étant un médiateur d’immunosuppression pouvant être impliqué dans la pathogenèse de la tuberculose [66, 67].

Macallan D.C. et al. [68] se sont intéressés à une interaction bidirectionnelle entre la tuberculose et la malnutrition. En effet, la tuberculose influence l’état nutritionnel par l’activation de cytokines, un métabolisme anormal des protéines, une perte de la masse maigre et des réserves graisseuses, tandis que la malnutrition favorise la susceptibilité à la maladie, entraîne une diminution de la fonction immune et une augmentation de la morbidité consécutive à la maladie.

On constate alors que la cachexie au cours de l’infection à VIH est un facteur prédisposant au développement de la tuberculose, d’autant plus qu’elle estaggravée par celle-ci. La surveillance du poids d’un patient infecté par le VIH demeure désormais une mesure nécessaire à prendre.

progressive à la fois qualitative et quantitative des LT CD4+. La tuberculose s’observe d’ailleurs chez les patients infectés par le VIH lorsque le taux de LT CD4+ est abaissé de façon significative [64]. Dans notre étude, Plus de 80% des cas de co-infections VIH / Tuberculose se sont observés chez les sujets ayant un taux de LT CD4+ inférieur à 200/ mm³. Les patients tuberculeux infectés par le VIH avaient un taux initial moyen de LT CD4+ de 155/mm³. Ce taux était significativement plus élevé chez les patients sidéens indemnes de tuberculose (260/mm³). Il est donc intéressant de signaler qu’un taux de LT CD4+ < 200/ mm³ chez les patients infectés par le VIH doit nous inciter à rechercher plus rigoureusement une infection par le BK qu’elle soit latente ou patente.

On note également chez les patients atteints du SIDA un défaut de production de l’INF γ. La fréquence élevée de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH semble donc correspondre principalement à un déficit cellulaire en LT CD4+, probablement responsable d’un défaut de production de l’INFγ.

Les patients infectés par le VIH sont donc plus susceptibles de réactiver une infection tuberculeuse sous la forme d’une tuberculose maladie en raison de leur immunodépression. Ces patients peuvent également développer une tuberculose maladie très peu de temps après la primo-infection. En effet, une étude réalisée dans une maison de repos pour patients séropositifs aux USA, a révélé que le taux d’attaque de l’infection par le BK à la suite d’un contage était au moins égal à 50% parmi les sujets séropositifs, contre 28% chez les sujets

Ceci souligne l’extrême sensibilité des patients infectés par le VIH vis-à-vis du BK, justifiant ainsi la mise en œuvre de mesures de prévention chez les patients séropositifs : dépistage et traitement précoce de toute tuberculose dans l’entourage d’un patient séropositif, surveillance clinique attentive des patients infectés par le VIH, prévention de la transmission dans les lieux de soins et éventuelle chimioprophylaxie [64].

Par ailleurs, plusieurs facteurs étaient liés de façon significative au diagnostic de la tuberculose chez le patient infecté par le VIH. Ces facteurs sembleraient être la conséquence du développement de la tuberculose chez le patient infecté par le VIH.

La fièvre était significativement plus fréquente chez les sidéens tuberculeux versus non tuberculeux (86% versus 24%, p< 0,001) moyennant respectivement des chiffres de 37,8°C et 37,2°C. Dans la littérature, ceci pourrait être expliqué par la production de la cytokine TNF α au cours de la réponse immunitaire à la co- infection SIDA/ Tuberculose (Albert et al, Garait et al et Paton et al) [69, 70,71]. Les signes digestifs et neurologiques étaient également présents de façon significative chez les patients sidéens tuberculeux versus non tuberculeux.

Malgré le fait qu’ils soient dénués de spécificité, ces signes doivent nous inciter à rechercher une tuberculose de façon plus rigoureuse chez le patient infecté par le VIH, en gardant à l’esprit que souvent la tuberculose n’évolue pas toute seule mais associée à d’autres infections opportunistes qu’il faut énergiquement rechercher, en effet dans notre étude 19,6% des patients co-infectés ont développé des infections opportunistes.

L’anémie a été retrouvée chez 78,4% des patients co-infectés moyennant un chiffre de 10,1 g/dl. Par ailleurs chez les sidéens non tuberculeux, on ne l’a retrouvé que chez 46% d’entre eux moyennant un chiffre de 11,8 g/dl. La différence était statistiquement très significative. Au cours du SIDA, le TNFα produit par les lymphocytes activés a une action directe sur la dysfonction médullaire et l’apoptose des cellules souches. Spécifiquement concernant l’anémie, cette cytokine et l’IL1 semblent altérer la réponse à l’érythropoïétine des cellules souches proérythroïdes et leur nombre et affectent le métabolisme du fer [72]. Par ailleurs, le TNFα entraîne quant à lui une diminution directe du taux d’érythropoïétine [73].

L’hyponatrémie a été notée chez 27,4% des patients tuberculeux alors qu’elle n’était présente que chez 10% des patients indemnes de tuberculose, moyennant respectivement des chiffres de 136,7 mmol/l et 141,3 mmol /l. La différence était statistiquement significative. Cette hyponatrémie constatée pourrait être en rapport avec la sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique. En effet, il est rapporté dans la littérature que l’infection par le VIH est une cause croissante de syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique et que 35% des patients atteints de SIDA développent ce syndrome et le manifestent biologiquement par une hyponatrémie de dilution. La tuberculose, les pneumopathies à pneumocystis jiroveci, les infections du système nerveux central et les cancers en sont habituellement les causes [82].

statistiquement très significative. Ceci s’explique par l’exacerbation du processus inflammatoire au cours de la co-infection SIDA/ Tuberculose.

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