mekanizmaları ve Endokrin
Sistem Fizyolojisi
Hücreler arası haberleşme mekanizmaları ile endokrin sistem yapısı
organlar ve hormonlar hakkında bilgiler.
Hücre haberleşme yolları
Hücre haberleşme molekülleri belirli dokulardaki hücrelerde sentezlenir. Bu hücrelerin sentezledikleri maddelerin etkileri özel hedef organlara özeldir. Genelde haberleşme amacıyla sentezlendikleri doku yada hücrelerden dolaşımla hedef hücrelere taşırlar. Ancak salgılandığı yerde yanındaki dokularda da etkili olabilir(gastrin, sekretin). Hücreler arası haberleşmede farklı yollar vardır. Sinyal molekülleri: proteinler, küçük peptid, amino asid, nukleotid, steroid, Vitamin D3, retinoid, yağ asidi türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid, CO ) olabilir. Hücreler arası iletişimde 4 metod vardır:
Gap junctions/Plazmodezma: Bitişik-komşu- hücreler arası direkt iletişim Temasa bağımlı iletişim: Komşu membran molekülleri arasındaki etkileşim Lokal iletişim: Otokrin ve Parakrin sinyal iletimi
Uzak mesafeli iletişim:
-Kimyasallar (hormonlar) ile yavaş. -Elektriksel (nörotransmitter) ileti hızlı
Bölüm
Genel olarak olarak bir hücre diğer bir hücre ile 5 farklı yolla haberleşebilir.
ŞEKİL 8.1 Haberleşme yolları
İnsan genom projesi’nin verilerine göre, insan genomundaki yaklaşık 32000 genin %20’si hücre iletişiminde görev alan proteinleri kodlar. Sentezlenen sinyal molekülü ya sentezlendiği hücrenin yüzeyinde bağlı kalır veya bu hücreden salınır. Sinyal moleküllerinin birçoğu sinyal hücresi tarafından ekzositozla hücre dışına salgılanır. Diğerleri hücre zarından difüzyonla salınır. Hedef hücre sinyal molekülünü tanıyıp tutan (bağlayan) reseptör taşır. Sinyal molekülü reseptöre bağlanınca hedef hücre, metabolizmasında veya gen ekspresyonunda (anlatımında) değişiklikler yapar (hücresel yanıt).
İstenen yanıt sağlandığında sinyal sonlandırılır. Hücrelerarası iletim tipleri hücre dışı sıvıya bir kimyasal habercinin salgılanmasını gerektirir. Bununla birlikte böyle bir salgılamayı gerektirmeyen iki önemli hücrelerarası kimyasal iletişim tipi de vardır. Gedikli bağlantılar (gap junction) ile meydana gelen birinci tipte, kimyasallar bir hücreden komşu hücreye, hücre dışı sıvıya girmeden geçer. İkinci tipte, kimyasal haberci gerçekte kendisini yapan hücreden salıverilmez, ancak hücrenin hücre membranında yerleşmiştir. Hücre habere yanıt verebilecek başka bir hücre tipi ile karşılaştığında membrana bağlı haberciler aracılığıyla iki hücre bağlanır. Bu tip iletişim (=jukstakrin) özellikle dokuların büyüme ve farklılaşmasında, ayrıca vücudu mikroplara ve diğer ajanlara karşı savunan hücrelerin işlevlerinde de önemlidir.
1. Nöral: Sinaptik bağlantılarda kimyasallar (nöıotransmitterler) salgılanırlar ve lokal olarak hücre fonksiyonlarını kontrol ederler(Asetil kolin, nörepinefrin).
2. Endokrin: Bezler veya özelleşmiş hücreler tarafından kana kimyasal maddeler (hormonlar) salgılanır ve bu maddeler vücudun başka bir bölgesindeki hücrelerin fonksiyonlarını etkilerler(İnsülin glokogon, TSH).
3. Nöroendokrin: Nöronlar dolaşıma çeşitli maddeler (nörohormonlar) salgılarlar ve bu yolla vücudun başka bir bölgesindeki hücrelerin fonksiyonlarını etkilerler(ADH ve Oksitoksin).
4. Parakrin: Hücreler tarafından ekstıaselüler sıvıya difüze olan ve komşu hücreleri etkileyen maddeler salgılarlar(NO, Prostogladin).
5. Otokrin: Hücreler hücre yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aynı hücrenin fonksiyonunu etkileyen maddeler salgılarla(NGF)
ŞEKİL 8.1 Haberleşme yolları
Hücreler arası haberleşme moleküllerin yanıt veren reseptör üç yolla etkilerini oluşturur. Bunlar G-proteinine bağlı reseptörler, tirozin kinaz reseptörleri ve iyon kanalı reseptörleridir. Hücre içi haberleşmenin büyük bir yüzdesi, fosforilasyon/defosforilasyon reaksiyon çiftiyle gerçekleştirilir. Fosfat grubunu proteinlere ekleyen enzimlere proteinkinazlar adı verilir. Yaklaşık 1000 kadar çeşidi olduğundan genellikle kinaz ailesi olarak tanımlanırlar. Proteinlere eklenmiş fosfat gruplarını uzaklaştıran enzimlere de fosfatazlar ismi verilmektedir.
ŞEKİL 8.2 Farklı haberleşme yolları
Ligant moleküleri etki alanlarına göre 4 başlıkta toplanır. Parakrin Hücrenin yakın çevresindeki hücreler etkilenir. Sinaptik haberleşmede vücudun birbirinden çok uzaktaki kısımları arasında sinyal iletimi yapılıt.(Sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye) Endokrin Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır (tüm vücuttaki hedef hücreler ) hedef hücreye bağlanarak etkisi gösterir. Otokrin Bağışıklık sistemi hücrelerinde (bazı T lenfosit tipleri kendi
çoğalmasını uyaran büyüme faktörü sentezler. Erken gelişim evresinde “komünite etkisi” ve Kanser hücrelerinde görülür.
Tüm sinyal yollarında ortak üç olay gerçekleşir:
1. Sinyal alma: Sinyal alma, hedef hücrenin hücre dışından gelen bir sinyali algılamasıdır. Kimyasal bir sinyal, sinyal molekülü (ligant) hücresel bir proteine (reseptör) bağlandığı zaman algılanır. Protein hormonlar gibi hidrofilik ve büyük moleküllü sinyal moleküllerinin reseptörü genellikle hücrenin yüzeyinde bulunur.
2. Sinyal aktarımı: Sinyal aktarımı aşaması sinyali, özgül hücresel yanıt ortaya çıkaracak bir forma dönüştürür. Örneğin bir karaciğer hücresinin hücre zarındaki reseptör proteinin dıştarafına epinefrinin bağlanması, çeşitli basamaklar aracılığı ile glikojen fosforilazın aktivasyonuna yol açar. Sinyal aktarımı bazen tek bir basamakta gerçekleşmekle birlikte, çoğu zaman çok sayıda farklı molekülde bir dizi değişikliğin olmasını gerektirir. Bu basamaklar sinyal aktarım yolu olarak adlandırılır. Bu yolda yer alan moleküllere genellikle aktarım molekülleri adı verilir.
3. Cevap: Hücre haberleşmesinin üçüncü aşamasında, aktarılan sinyal özgül bir hücresel yanıtı tetikler.
Hücreye, hücre dışı sıvıdan ulaşan ve kendi özgül reseptörüne bağlanan hücreler arası kimyasal haberciye birinci haberci denilirken; birinci habercilerin reseptörleri etkinleştirmesi sonucunda sitoplazmaya giren veya burada oluşan maddelere de ikinci haberci denilir. Üçüncü temel terim: protein kinazdır. Bu: ATP’den bir fosfat grubunu taşımak suretiyle, diğer proteinleri fosforile eden herhangi bir enzime verilen isimdir. Fosfat grubuyla karşılaşan ve çoğu kez kendisi de bir enzim olan proteinde konformasyon (üç boyutlu) farklılaşması ve/veya etkinlik değişikliği oluşur. Birçok farklı protein kinaz vardır ve her biri yalnızca belirli bir proteinleri fosforile ederler. Diğer bir terim de protein kinazlara ters mekanizmayla çalışan yani proteinleri defosforile eden protein fosfatazlardır. Sinyal iletim yollarında rol almalarına rağmen henüz işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır.
G-Proteinine Bağlı Reseptörler
Plazma zarı iç yüzeyinde (sitozolik) yer alan ve G protein adı verilen heterotrimetrik (3 farklı alt birim içeren) proteinler ailesinden bir protein bileşiği ile bağlı olarak bulunur. Birinci habercinin reseptöre bağlanmasıyla üç boyutlu değişim tetiklenir ve G proteininin α alt birimine GTP bağlanır ve α alt birimi, diğer iki birimden ayrılır. Bu ayrışma, etkinleştirilmiş α alt birimin, bir iyon kanalı veya enzim gibi başka bir plazma zar proteinine bağlanmasını sağlar. Bu iyon kanalları veya enzimlere, hücre yanıtının oluşması için gerekli olan sonraki adımlara arıcılık ettiklerinden ötürü, plazma zarı efektör proteinleri adı verilir. G-proteinine bağlı reseptör, G proteini adı verilen bir protein yardımıyla iş gören hücre zarı reseptörüdür. Mayalardaki çiftleşme faktörleri, epinefrin ve birçok diğer hormon ve nörotransmitterler gibi çok farklı sinyal molekülleri G-proteinine bağlı reseptörleri kullanılır. Bu reseptörlerin sinyal moleküllerini tanıyan bağlanma bölgeleri farklı olup, hücre içindeki farklı G proteinlerini tanır. Buna rağmen, G-proteinine bağlı reseptör proteinleri yapısal olarak birbirlerine benzer. Bunların hepsi, zarı kat eden yedi tane α heliks içerir.
ŞEKİL 8.3 G proteini
Zarın sitoplazmik tarafına gevşekçe bağlanmış olan G proteini, üzerine bağlı guanin nükleotidin tipine (GDP ya da GTP) göre açılıp, kapanan bir elektrik düğmesi gibi iş görür. (GTP yani guanozin trifosfat ATP’ye benzer.) GDP bağlı olduğunda inaktif olan G protein, GTP bağlı iken aktiftir. Bir sinyal molekülü G-proteinine bağlı reseptörün hücre dışındaki yüzeyine bağlandığı zaman, aktive olan reseptörün konformasyonu, inaktif haldeki özgül G proteine bağlanacak şekilde değişikliğe uğrar (1) ve bir GTP’nin GDP ile yer değiştirmesine neden olur. Bu durum G proteinini aktive eder (2) ve G proteini daha sonra genellikle bir enzim olan başka bir proteine bağlanarak, onun aktivitesini değiştirir (3). Eğer aktive edilen protein bir enzim ise metabolik yoldaki bir sonraki basamağı tetikler (4). Enzim ve G proteinindeki değişiklikler geçicidir; çünkü G proteini aynı zamanda GTPaz enzimi gibi davranır ve kısa süre sonra kendisine bağlı GTP’yi GDP’ye hidroliz eder. Böylece tekrar inaktif hale gelen G proteini, enzimi serbest bırakır; enzim de başlangıçtaki durumuna geri döner. G proteininin GTPaz aktivitesi, hücre dışı sinyal molekülünün ortadan kalkması durumunda, sinyal aktarım yolunun hızla durdurulmasını sağlar.
G proteinler, plazma zarının efektör proteinleri, ikinci haberciler ve protein kinazlarla ilgili bazı çok önemli temel öğelerde G proteinlerle düzenlenen iki çok önemli efektör protein olan adenilat siklaz ve fosfolipaz C enzimleri ile yapmaktadır.
G-proteini-Reseptör sistemleri son derece yaygın olup, çok çeşitli işlevler görür. G proteinleri embriyonik gelişimde önemli oldukları genetik çalışmalarla gösterilmiştir. Örneğin belirli bir G proteininden yoksun olan fare embriyoları normal kan damarları geliştiremez ve uterus içinde ölür. G proteinleri duyu algılanmasında da iş görür. Örneğin insanlardaki görme ve koklama bu tip proteinlere bağlı olaylardır. Modern organizmalar ile prokaryotlar ve tek hücreli ökaryotlardaki G proteinleri ve G-proteinine bağlı reseptörler arasındaki yapısal benzerlikler, G proteinlerinin ve G-proteinine bağlı reseptörlerin çok erken dönemde ve muhtemelen ilk mikroorganizmaların algılama reseptörleri olarak evrimleştikleri fikrini vermektedir. G-proteinlerinin bakteriyel enfeksiyonların da dahil olduğu birçok insan hastalığında iş gördüğü keşfedilmiştir. Kolera, boğmaca ve botulizm (Clostridium botulinum’un ürettiği “Botulin” adlı zehir bulunan besinleri yiyen insanlarda gelişen ve felçlere yol açan zehirlenme tablosu) etmeni olan çeşitli bakteriler, G-proteinlerinin işlevini aksatan toksinler üreterek, kişiyi hastalandırır. Bu gibi enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle deneme-yanılma yoluyla bulunmuştur. Farmakologlar bugün kullanımda olan tüm ilaçların yaklaşık %60'ının G-proteini ile ilgili yolları etkileyerek, bu hastalıklarda tedavi edici olduklarını gözlemlemiştir.
ŞEKİL 8.5 G proteini bağlı iyon kanalı etkisi
Tirozin Kinaz Reseptörleri
Tirozin kinaz, protein fosforilasyonunu sağlayarak, bir ligandın reseptörle etkileşmesini, ligandın hücre içine alınmasını ve bunların bir sonucu olarak da hücre içi biyolojik aktivitelerin devamlılığını ve hücrenin çoğalmasını sağlayan protein kinaz ailesine mensup bir enzimdir. Bu reseptör, hücre zarında bulunan ve enzim aktivitesi taşıyan temel reseptör sınıflarından birisidir. Bu reseptör proteininin sitoplazmaya dönük olan kısmı tirozin kinaz olarak adlandırılan bir enzim olarak iş görür. Tirozin kinaz, substrat protein üzerindeki tirozin amino asidine ATP’den fosfat grupları aktarımını katalizler. Dolayısıyla, tirozin kinaz reseptörleri proteinlerdeki tirozinlere fosfatlar bağlayan zar reseptörleridir.
ŞEKİL 8.6 Triozin kinazlar
Tirozin kinaz reseptörlerinin birçoğu sinyal molekülü bağlanmadan önce bağımsız polipeptitler halindedir. Bunların her biri hücre dışında bir bağlanma bölgesine, zarı kat eden bir α helikse ve birkaç tirozin içeren hücre içi bir kuyruğa sahiptir. Bu tip bir reseptöre bir sinyal molekülünün bağlanması, proteinin sitoplazmik tarafını doğrudan aktive etmeye yetecek ölçüde konformasyonal değişikliğe neden olmaz. Bunun yerine, reseptör aktivasyonu iki basamakta gerçekleşir:
1. Ligandın bağlanması iki reseptör polipeptidin dimer oluşturacak şekilde bir araya gelmesine neden olur (iki polipeptitten oluşan proteine dimer denir).
2. Bu bir araya geliş her iki polipeptidin tirozin kinaz aktivitesi gösteren kısımlarını aktive eder ve bunların her biri diğer polipeptidin kuyruğundaki tirozinlere fosfat ekler. Özet olarak, sinyal molekülünün bir tirozin kinaz ve reseptör üzerindeki etkisi, polipeptidlerin bir araya gelmesi (agregasyon) ve reseptörün fosforile edilmesidir. Reseptör protein tümüyle aktive olunca, hücre içindeki özgül aktarım proteinleri tarafından tanınır. Bu proteinlerin her biri fosforlanmış haldeki özgül bir tirozine bağlanır ve aktif forma dönüşecek şekilde yapısal değişikliğe uğrar (aktarım proteini tirozin kinaz tarafından fosforile edilmiş ya da edilmemiş olabilir). Bir adet tirozin kinaz reseptör dimeri aynı anda on ya da daha fazla sayıdaki farklı hücre içi proteini aktive edebilir (Fosforilasyon şelalesi)
3. Böylece çok sayıda farklı aktarım yolunu ve hücresel cevabı tetikler.
4.Tek bir ligant bağlanma olayının çok sayıda yolu tetikleyebilme yeteneği, bu tip reseptörlerle G-proteine bağlı reseptörler arasındaki en önemli farktır. Ligant olmaksızın bir araya gelen anormal tirozin-kinaz reseptörleri çeşitli kanserlere neden olur. Büyüme faktörü reseptörü genellikle bir tirozin kinaz reseptörüdür. Hayvan hücreleri arasındaki haberleşmede görev alan kimyasal sinyaller arasında, hücreleri büyüme ve bölünme yönünde uyaran yerel düzenleyiciler olan büyüme faktörleri de bulunur. Hücre bölünmesi protein sentezi, kromozom duplikasyonu (ikilenmesi) ve hücre iskeleti elemanlarının yeniden düzenlenişi gibi farklı hücre kısımlarındaki çeşitli etkinlikleri içerir. Bütün bu etkinliklerin düzenli