Çalışma başlangıcı öncesi Ege Üniversitesi Rektörlüğü Tıp Fakültesi Dekanlığı Klinik Araştırma Etik Kurulu tarafından 18-3/37 karar numarası ile etik onayı alınmıştır. Çalışma Helsinki Deklarasyonuna uygun bir şekilde yürütülmüştür. Tüm katılımcılardan bilgilendirilmiş gönüllü onam alınmıştır.
Çalışmaya Nisan 2019-Ekim 2019 tarihleri arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalına başvuran 66 katılımcı dahil edilmiştir. Güç analizi ilk hastalar ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen QST eşik verileri ile gerçekleştirilmiştir. Bu verilere göre %80 güç ile tip 1 hata payı 0.05 olacak şekilde gruplar arası karşılaştırmalaların yapılabilmesi için bir grubun minimum 9 hastadan oluşması gerektiği saptanmıştır. Çalışmanın QST açısından güç analizi G Power(Heinrich-Heine- Universitat) programı ile yapılmıştır(141). Bunun yanında fonksiyonel MRG ölçütlerine göre de çalışma gücü düşünülmüştür. Daha önceden bu protokolün bire bir uygulandığı bir çalışma
33
literatürde mevcut olmadığından dolayı pilot veriler çalışma sırasında değerlendirilememiştir. Bu nedenle çalışma daha önceden somatosensoryel uyarıma dayalı çalışmalarda örneklem büyüklüğünü tartışmış olan Desmond ve ark. (142) makalesindeki görüş ve daha önceden oluşturdukları güç analiz eğrilerine göre şekillendirilmiştir. Buna göre %80 güç ve α=0.05 ile, olgular arası variabilite 𝛿b=%0.5 kabul edilerek μD-/%0.75’lik sinyal değişikliğini saptamayı sağlayacak örneklem büyüklüğü bir grupta en az 6 hasta olarak hesaplanmıştır.
Katılımcılardan 20’si servikal disk bozukluğuna bağlı nöropatik ağrı, 9’u nöropatik komponenti olmayan boyun üst ekstremite ağrısı ve 37’si yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı kontrollerden oluşmuştur.
Çalışmaya dahil olan nöropatik ağrılı hastalar için dahil olma kriterleri ve dışlama kriterleri belirlenmiştir.
Çalışmanın akış şeması şekil 1’de tanımlanmıştır.
34
Çalışmaya dahil olma kriterleri
Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) tarafından belirlenen algoritmaya göre; üst ekstremite servikal disk bozukluğu nedenli kesin nöropatik ağrısı olan(nörolojik lezyon ile uyumlu hikayesi ve nöroanatomik ağrı dağılımı olan, bu dağılıma uygun duyusal semptom veya bulguların eşlik ettiği ve son 6 ayda çekilmiş MRG veya gerçekleştirilmiş EMG ile radiküler etkilenimin kanıtlandığı hastalar)(143),
Tek ekstremitede şikayet tarifleyen, 20-65 yaş aralığındaki hastalar
Çalışmadan dışlama kriterleri -İki taraflı nöropatik ağrı varlığı
-Kooperasyonu bozabilecek ciddi kognitif bozukluk -Anstabil tıbbı ek hastalığı olma
-Pacemaker varlığı
-Derin beyin stimulasyonu (pil) varlığı -MRG için uyumsuz implant varlığı -Klostrofobi
-Tam veya tama yakın duyu kaybı
Non-spesifik boyun-kol ağrılı gruptaki hastalar, nöropatik ağrı varlığı dışında aynı dahil olma kriterleri ile seçilmiştir.
Hastaların değerlendirilmesi
Hastalardan bilgilendirilmiş onam alınması, dahil olma ve dışlanma kriterlerinin uygulanmasının ardından hastalar detaylı bir tıbbi anamnez ve fizik muayeneye tabi tutulmuştur. Anamnez ile birlikte hastaların demografik ve tıbbi verileri kaydedilmiş, tanıları bir hekim tarafından doğrulanmıştır. Verilerin kayıt edilmesinin ardından ağrısı olan hastalar
35
PainDETECT ölçeği ile nöropatik ağrı varlığı ve özellikleri açısından taranmıştır. Anket sonrası tüm hastalar kantitatif duyu testi QST ile değerlendirilmiş, ağrı tarif eden tüm hastalar ile sağlıklı kontrol grubundan yaş ve cinsiyet uyumlu, yeniden MRG çekimini kabul eden 11 hasta fMRG ile değerlendirmeye alınmıştır.
Tüm hastalarda ölçümler ve değerlendirmeler saat 10 ile 13 arası gerçekleştirilmiştir. Ölçümlerden önce uykusuzluk olmamasına dikkat edilmiştir. Çalışmayı etkileyebileceğinden hastalarda santral sinir sistemi üzerinde etkisi olabilecek sedatifler, opioidler ve stimulanlar gibi ilaçlar en az 12 saat önceden kesilmiştir.
PainDETECT (PDQ)
PDQ anketi ağrının süreğenlik biçimleri, ağrının yayılması ve ağrının karakteristik özellikleri (yanma, elektriklenme, iğne batması, basınca hassasiyet, uyuşma gibi) hakkındaki sorulardan oluşan bir ağrı tarama ölçeğidir. Sorulara verilen yanıtlara göre toplamda bir skor oluşturulur, alınabilecek en düşük skor 1, en yüksek skor ise 38 olarak belirlenmiştir. 19 ve üzeri skorlar nöropatik bir ağrı varlığını düşündürmektedir. 13-18 arası skorlar olası bir nöropatik ağrı komponentini işaret eder. 12 ve altı skorlar ise nöropatik ağrının olası olmadığını ifade etmektedir (4). Klinik incelemeler ile karşılaştırıldığında sensitivite ve spesifitesinin sırasıyla %85 ve %80 olduğu tespit edilmiş bir ölçektir. PDQ anketinin Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması Alkan ve ark (4, 75) tarafından gerçekleştirilmiştir.
Kantitatif Duyu Testleri -Quantitative SensoryTesting (QST)
Çalışmada kantitatif duyu testi olarak CASE IV (WR medical electronics, Maplewood, USA) sistemi kullanılmıştır(Resim 5). CASE IV sisteminde sıcaklığı hissetme eşiği (Warm detection threshold-WDT), titreşimi hissetme eşiği (Vibration detection threshold-VDT), soğuk hissetme eşiği (Cold detection threshold-CDT) ve ısıya karşı ağrı sensitivitesi (heat sensitivity for pain- HSP) komponentleri yer almaktadır. Tüm uyarılar bilgisayar aracılığı ile standart seviyelerde yapılır, defalarca denenerek hastanın hissedip hissetmediği sorulur ve bir kumanda aracılığı ile yanıt alınır.
36
Resim5: Kantitatif duyu testi(QST) cihazı ve testleri
Sol üst resimde cihazın ana ünitesi görülmektedir. Sağ üst resimde cihazın kullanım anından bir örnek görüntü paylaşılmıştır. Sol alt resimde vibrasyon uygulaması için olan aparat yer almaktadır. Sağ alt resimde ise termal testler(algı ve ağrı eşikleri) için kullanılan aparat gösterilmiştir.
37
CASE IV sisteminde, vibrasyon ve termal testler için 25 adet standardize uyaran seviyesi tanımlanmıştır. Uyaranların seviyeleri arası fark en az hissedilebilen fark değeri (Just Noticable Difference- JND) olarak isimlendirilmiştir. JND konsepti duyusal açıdan hassas insanların ayırt edebileceği, ancak bu hassasiyetin olmadığı insanların ayırt edemeyeceği en düşük uyaran seviyesi farklarına göre oluşturulmuştur, bu farklar daha önce yapılan fizyolojik ölçümlere göre belirlenmiştir (144). 1 en düşük şiddette, 25 ise cihaza tanımlı en yüksek şiddetteki uyarandır. Aralarındaki fark 1 JND değerinden düşük uyaranları ayırt etmek zordur, bu nedenle 1 JND hastalara sunulan minimum uyaran farkıdır.
Sıcaklık ile ilgili testlerde referans olarak her ölçüm öncesi deri sıcaklığı tespit edilir ve cihaz otomatik bir kalibrasyon ile uyarıyı deri sıcaklığına göre önceden belirlenmiş farklarla verir. Titreşim ile ilgili testlerde ise uyaranın amplitüdü her uyarı seviyesi için daha önceden belirlenmiştir. Case IV sisteminde tanımlanan algoritmalardan bu çalışmada kullanılanı “4-2- 1” algoritmasıdır (144). Bu algoritmada ölçen kişi tarafından önce deneme testleri yapıldıktan sonra takribi bir eşik noktası belirlenir. Hastaya her bir ölçümde bu tahmin edilen eşiğe göre 20 adet uyaran verilir. Hastanın yanıtları, ardışık otomatik olarak verilecek olan uyaranı belirler, eğer hissetmediyse bir sonraki uyaran daha yüksek olacaktır. Tüm bu uyaranların arasında cihaz rastgele olarak boş uyaranlar da verir ve hasta beyanının doğruluğuna emin olunur, boş uyaranın hissedilmediği yanıtının alınması gerekir. Boş uyarana 3 kez pozitif yanıt alınan hastalarda test o komponent için baştan başlatılır.
QST testleri dış uyaranlardan izole edilmiş ve sessiz bir odada gerçekleştirilmiştir. Tüm testler boyunca bir iklimlendirici aracılığı ile oda sıcaklığı 22 derecede tutulmuştur. Test, hastaların rahat olabilecekleri bir sandalyede otururken gerçekleştirilmiştir. Test öncesinde hastaların testin nasıl gerçekleştirileceğini anladığına emin olunmuş ve test detayları açıklanmıştır. Testi gerçekleştirilen kişi o sıradaki uyaranın niteliğini bir monitörden görebilirken, hastalar yalnızca gerçek veya sham uyaranın verilip verilmediğine dair bir ipucu ışığını görmüştür. El altındaki sünger vasıtası ile yerdeki titreşimlerin elimine edildiği sert bir platform üzerine yerleştirilmiştir. Çalışma için titreşim uyaranları elin 3. parmağının distal falanksı üzerine verilmiştir. Vibrasyon stimulatörü yerleştirildikten sonra elin hareket ettirilmemesi istenmiş, araştırmacı tarafından tanımlanan üç adet deneme uyaranı aracılığı ile tahmini eşiğin belirlenmesinin ardından hastalara 20 uyaranlık 4-2-1 algoritması uygulanmıştır.
38
Sıcak ve soğuk tespit eşiği için termal uyaranlar ise palmar yüzde tenar bölge ve avucun ortasına yerleştirilen 3x3 cm lik bir stimulatör aracılığı ile verilmiştir. Hastanın eli masa üzerine yerleştirildikten sonra termal stimulatör velcro bantlar aracılığı ile yeterli sıkılıkta bağlanmıştır. Termal stimulatör yerleştirildikten sonra elin hareket ettirilmemesi istenmiş, araştırmacı tarafından tanımlanan üç adet deneme uyaranı aracılığı ile tahmini eşiğin belirlenmesinin ardından hastalara 20 uyaranlık 4-2-1 algoritması uygulanmıştır.
Termal ağrı eşiği uyaranı için ise aynı termal stimulatör aracılığı ile tekrarsız artan stimulasyon algoritması ile (Non-repeating ascending null stimuli algorithm) giderek artan termal uyaranlar verilmiştir. Hastaya uyaran sırasında ağrı seviyesini numerik skalaya göre(0 ağrı yok, 10 en şiddetli ağrılı uyaran) tanımlaması istenmiştir. Ağrılı uyaran numerik skalaya göre 5 seviyesine ulaştığında test sonlandırılmıştır. İlk rahatsızlık veren seviye nümerik skala 1 ve ağrı seviyesinin nümerik skalaya göre 5 olduğu sıcaklık değerleri kaydedilmiştir.
Çalışmada elde edilen sıcak ve soğuğu hissetme, sıcak ile ağrı eşikleri deri sıcaklığına göre selsiyus derece (Cº) cinsinden, titreşimi hissetme eşiği amplitüdü ise mikrometre cinsinden kaydedilmiştir. Bunun yanında cihazın uyaran seviyeleri (JND) de önceden yapılmış birçok çalışmada kullanılmış ve güvenilir olduğu gösterilmiştir(145, 146). JND seviyelerine göre yapılan karşılaştırmalar veri dağılımını etkileyerek istatistiki yöntemlerin gücünü arttırabilir, bu nedenle çalışmamızda tüm ölçümler aynı zamanda JND seviyelerine göre kaydedilmiş ve analizlerde temel olarak bu ölçümler alınmıştır.
QST’ye göre hipoestezi ve hiperaljezinin tanımlanması:
Hastaların QST parametrelerinin Z dönüşüm değerleri ile ifade edilmesinin ardından hastalarda patolojik sayılma kriterleri tanımlanmıştır.
Hipoestezi:
-Ölçülen HDT, CDT veya VDT testlerinde etkilenen tarafta kontrol tarafa göre +1 SD yükseklik saptanması(147)
-Bu testlerin etkilenen tarafta kontrol tarafından bağımsız olarak +2SD’un üzerinde olması(148)
Şartlarından biri sağlandığında hastada hipoestezi varlığı kabul edilmiştir. Hiperaljezi:
39
- Bu testlerin etkilenen tarafta kontrol tarafından bağımsız olarak -2SD’un altında olması(148) Şartlarından biri sağlandığında hastalarda hiperaljezi varlığı kabul edilmiştir. Buna ek olarak, hastalarda hiperaljezinin sadece etkilenen tarafta veya her iki tarafta olmasına göre ayrı olarak da tanımlanmıştır.
Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme (fMRG)
QST ile değerlendirmenin ardından hastalar 12 kanallı baş bobinine sahip 3T MRG cihazı ile (Siemens Verio, Siemens Medical Systems) değerlendirilmiştir (Resim 6). MRG protokolü MPRAGE (TR = 1600 ms; TE = 2.21 ms; TI = 900 ms; 160 sagittal kesit, 1 × 1 × 1 mm3 izotropik voksel) sekansı kullanılarak T1-ağırlıklı anatomik görüntüleme ile başlamıştır. fMRG için bir eko-düzlemsel görüntüleme sekansı (TR = 3000 ms, TE = 30 ms, flip angle 90°, matrix 64 × 64, field of view 192 mm) kullanılmış ve 36 transvers kesit elde edilmiştir (3mm kalınlık, 0.75 kesitler arası boşluk ile). Her iki deneysel model için 60 ayrı volüm (10 bazal ve izleyen 10 aktif volüm, 3’er tekrardan) elde edilmiştir. Aktif volümlerde hastaya bir stimulus uygulanmıştır. fMRG bölümü 180 saniye kadar sürmüştür. Hastalar dinlenme, ağrılı ekstremiteye dokunma ve ağrılı olmayan ekstremiteye dokunma stimuluslarını içeren üç bloktan oluşan bir blok dizayn fazda değerlendirilmiştir(Şekil 2).
Şekil 2: Blok dizayn grafiği. Sol sütundaki sayılar her bloğun süresini(30 sn) ifade
etmektedir. Sağ ve sol taraf uyarımı arasında 1 dk bulunmaktadır.
0 5 10 15 20 25 30 35
Sağ taraf uyarımı Sol taraf Uyarımı