Gençlerin Kıyafet Seçiminde Müziğin Etkisi

Esta fase tem uma duração de 3 – 4 anos, e consiste na pesquisa de um fármaco promissor para uma determinada patologia. Nesta fase, são testadas milhares de substâncias, sendo que poucas são seleccionadas para estudos posteriores. Tem como objectivo principal a avaliação farmacológica in vitro e in vivo, permitindo um maior conhecimento das suas propriedades e dos seus efeitos adversos. Ao mesmo tempo, a sua farmacocinética é testada em animais, normalmente em ratos. Além disso, o composto é submetido a testes de toxicidade a curto e longo prazo em animais, para que as suas propriedades farmacológicas possam ser definidas dentro de uma relação dose- resposta. A duração do teste toxicológico está relacionada com a provável duração do uso terapêutico. Nesta fase é também importante avaliar os efeitos do fármaco sobre a imunogenicidade.

Após a selecção de uma substância com interesse clínico, é requerido à FDA um estatuto de Investigational New Drug (IND), para poder ser utilizado nos estudos clínicos subsequentes. (Grahame-Smith e Aronson, 2004)

FARMACOCINÉTICA

O estudo das características farmacocinéticas dos medicamentos biológicos é complexo. A determinação dos peptídeos ou proteínas nos fluídos biológicos é dificultada pela sua semelhança com os peptídeos e com as proteínas provenientes dos nutrientes. No entanto, o progresso das técnicas analíticas tornaram isso possível, e cada vez mais acessível, embora seja necessário recorrer a procedimentos mais sofisticados, como imunoensaios, espectrofotometria de massa, entre outros.

Quando se administra um biológico não se conhece bem a quantidade de fármaco que chega ao local de acção e quais as consequências que podem derivar dele. Alguns biológicos são semelhantes às proteínas endógenas e, em princípio, seria de esperar que os seus efeitos fossem semelhantes. No entanto, isso não acontece porque o seu mecanismo de acção pode ser diferente das substâncias endógenas. Várias citocinas têm uma secreção parácrina de modo a que a sua secreção para uma célula tenha o objectivo de actuar sobre outra célula ou sobre o receptor seguinte. De uma forma diferente, quando se administra, por exemplo, IL-2 por via intravenosa, o fármaco atinge imediatamente o seu local de acção e pode sofrer muitas mutações antes de atingir os seus receptores específicos, sendo necessárias doses elevadas para produzir o efeito terapêutico pretendido produzindo efeitos adversos indesejáveis.

A farmacocinética dos fármacos biológicos apresenta uma série de propriedades diferenciadas.

A biodisponibilidade dos biofármacos quando se administra por via per os é baixa, na maior parte das vezes, inferior a 1%. Isto deve-se principalmente a dois factores: primeiro, à grande actividade enzimática que existe no aparelho digestivo, e segundo, à função barreira da parede intestinal face à absorção de moléculas. Devido a estes problemas, utilizam-se outras vias de administração, IV, IM e SC, sendo as mais utilizadas a SC e a IV. Ao utilizar a via subcutânea, a biodisponibilidade é teoricamente de 100%.

Os factores que podem modificar a biodisponibilidade são: o peso molecular, o animal em estudo, o local onde é injectado, a vascularização da camada muscular adjacente ou a presença de alterações patológicas no local da injecção. De entre todos estes factores, o que mais afecta a biodisponibilidade é o peso molecular.

A absorção das proteínas com elevado peso molecular é feita através do sistema linfático, enquanto as de baixo peso molecular é feita pela corrente sanguínea. No entanto, o transporte através do sistema linfático é lento e as proteínas podem sofrer um importante processo de degradação que diminui significativamente a sua biodisponibilidade. Existe igualmente um importante percentual de degradação se o fármaco persistir algum tempo no local da injecção antes de entrar em circulação. Outra característica farmacocinética importante é que, devido ao seu elevado peso molecular,

Características farmacocinéticas dos Fármacos Biológicos  Baixa biodisponibilidade oral

 Distribuição tecidular difícil

 Degradação por enzimas proteolíticas  Rápida excreção renal

 Geração de anticorpos neutralizantes  Curta semi-vida de eliminação

os biofármacos têm grandes dificuldades em obter uma boa distribuição ao nível tecidular.

A depuração dos biofármacos é geralmente rápida. As proteínas recombinantes são degradadas por enzimas proteolíticas e são rapidamente excretadas a nível renal e, portanto, têm um tempo de semi-vida curto. (Baumann A., E.,2006)

IMUNOGENICIDADE

A imunogenicidade é o principal problema que os biofármacos e os biosimilares enfrentam. Dito o conceito, entende-se como o processo mediante o qual o corpo humano gera uma resposta à entrada de uma proteína estranha. Tipicamente, produz anticorpos que se ligam às proteínas estranhas, inactivando-as e formando um complexo antígeno/anticorpo, que pode levar a sérias complicações e efeitos adversos. A ausência de ensaios clínicos e a ausência de uma tecnologia adequada para reconhecer pequenas alterações na conformação da estrutura de uma proteína, é impossível caracterizar a imunogenicidade. (Kessler, H. et al, 2006)

Todos os produtos biofarmacêuticos, em contraste com as drogas convencionais, demonstram uma maior capacidade de induzir anticorpos e desencadear reacções imunológicas.

A imunogenicidade pode ser influenciada por uma série de factores, alguns dependem das propriedades estruturais, tais como glicosilação ou alterações nas sequências estruturais, mas outros são devido a outros factores, tais como as impurezas, vias de administração, dose, duração do tratamento, ensaios, características dos pacientes, entre outros.

Os factores que frequentemente mais afectam a imunogenicidade são:

 Natureza da proteína: em geral, as proteínas endógenas são menos imunogénicas do que as proteínas exógenas;

 Via de administração: a imunogenicidade ocorre em maior frequência com a via SC do que com a IV;

 Distribuição: as proteínas endógenas que actuam de maneira parácrina são mais imunogénicas do que as proteínas activas sistemicamente;

 Dose: as doses mais elevadas de fármacos geram mais imunogenicidade do que as doses mais baixas;

 Duração do tratamento: à medida que se prolonga o tratamento, existe mais possibilidade de gerar imunogenicidade;

 Presença de agregados e contaminantes: a presença de factores contaminantes aumenta a possibilidade de gerar imunogenicidade, podendo até uma molécula não imonugénica tornar-se numa imonugénica;

 As modificações estruturais podem transformar uma molécula não imunogénica numa molécula imunogénica;

 O paciente também influencia a resposta imunogénica, pois a mesma molécula não se manifesta da mesma forma em todos os pacientes;

 A geração de anticorpos pode ter consequências significativas sobre o efeito terapêutico, aumentando ou diminuindo. Mesmo a produção de anticorpos que neutralizam a molécula proteica pode influenciar a farmacocinética, e portanto, aumentar ou diminuir a sua eficácia. (Baumann, A., 2006)