Polimorfizm:Birbirinden kesinlikle ayrılabilen fakat aynı loküsteki genlerle oluşturulan iki yada daha fazla seçenekli fenotipin aynı toplumda ve hemen hemen aynı sıklıkta beraber bulunma durumudur.İki seçenekli fenotipin eşit sıklıkta bulunmasını doğal seçim düzenler. Polimorfizm kimi zaman geçici olur, fakat kimi zaman da seçenekli fenotipler kuşaklar boyu aynı sıklığı sürdürürler ki bu durum dengeli polimorfizmdir.Ayrıca dengeli polimorfizmde heterozigot üstünlüğü de söz konusudur.
Ekson:Özgül m-RNA moleküllerini yapan ve genin fenotipik etkisi olan proteinin birincil yapısını belirleyen DNA kesimidir.Genin protein sentezleten kesimidir.
İntron:Özgül m-RNA yapısına katılmayan ve çoğalma sırasında kesilmemiş durumdaki öncü RNA oluşturan DNA kesimidir.Protein sentezinde doğrudan katkısı yoktur.Gen ifadesinin düzenlenmesiyle ilgili görev yapar.
Alel:Özdeş kromozomların özel bir loküsünde oturmuş olan herhangi bir genin seçenekli biçimlerinden biridir.
Lokus:Üzerinde genlerin oturduğu varsayılan kromozom kesimidir.
Faktör XIII ;fibrin stabilizatör olarak da bilinir. Normal hemostazda asıl rolü fibrin zincirlerine çapraz bağlanmadır ve fibrinolizisin regülasyonunda önemli proteinlere kovalent olarak yapışmaktır. Fibrin zincirleri çapraz bağlamasıyla pıhtı stabilizasyonunda önemli bir rol oynar(142).Faktör XIII, Barkan ve arkadaşları tarafından kalsiyum varlğında fibrin pıhtılarının çözülemediğini gözlemleyip yaklaşık 70 yıl önce keşfetmişlerdir(143).Faktör XIII yetersizliğinde ciddi kanama bozuklukları, yara iyileşmesinde gecikme ve bayanlarda artan düşük riski ile ilişkilidir(144,145).
Faktör XIII bir transglutaminazdır. İki A ve iki B alt birimlerinden oluşur. Plazmadaki dolaşımı tetramer yapıdadır(A2B2)(146).Plazmada bulunan bütün A alt tip molekülleri B alt birimleri ile kompleks içindedir. B alt birim taşıyıcı protein olarak bilinir. Bu alt birimler hem serbest hem de kompleks halde bulunur(147).Dolaşımdaki faktör 13’ün %90’ından fazlası B
alt birimi bir bağlayıcı kenarıyla fibrinojene bağlanır. Bu etkileşim durumundan fibrinojen plazma zimojen için bir taşıyıcı gibi hizmet eder(148).
Faktör XIII’ün aktivasyonun oluşumu trombin tarafından 37 aminoasitten oluşan bir aktivasyon peptidinin ayrılmasıyla olur. Oluşan aktif faktör XIII bitişik fibrin molekülleri arasında gama-glutamil epsilon-lisil bağlarını çapraz bağlar. Fibrinin intermoleküler çapraz bağlanması fibrinolize direnci ve pıhtı stabilitesini artırır(149).Ayrıca antiplazminin çapraz bağlanması fibrinolize direnci daha da artırır. Alfa-2 antiplazmin, von Willebrand faktör, faktör VII, kollajen, fibronekin, trombospandin ve vitronektin faktör XIII için gerekli substrat proteinlerdir (150).
Şiddetli faktör 13 eksikliği olan hastalarda, faktör XIII’ün A-alt birim geninde 20’den fazla mutasyon rapor edilmiştir. Bu durum A-alt birimin komplet yokluğuna yol açar (144,145,151). Normal bir populasyonda yaygınca oluşan polimorfizmlerden biri A alt birim geninde ekson2 bölgesindeki 34.kodonda görülen G---T nokta mutasyonudur. Trombin aktivasyon kenarından sadece üç aminoasidin değişikliği bir Valinin Lösine değişikliğini kodlar (FaktörXIIIVal34Leu). Bu durum faktör XIII eksikliği olan hastalarda ilk tanımlanandır fakat homozigot formları faktör XIII A alt birim eksikliği olmayan bireylerde de tespit edilmektedir(144,152).Faktör XIIIVal34Leu polimorfizmle ilgili Valin/Valin yapısı Wild tip, Valin/Lösin yapısı heterozigot tip ve Lösin/Lösin yapısı homozigot tip diye üç farklı genetik yapı olarak tanımlanır(153,154).Bu polimorfizm Trombin aktivasyon kenarındaki aminoasit değişikliğine yakınlığı sebebiyle Faktör XIII aktivasyonunu etkileyebilir ve böylece trombotik bozukluğun patogenezinde rolü olabilir.
Faktör XIII Val34Leu polimorfizmi önemli bir etnik heterojeniteye sahiptir. Lösin allel insidansı batılı ülkelerde oldukça yüksektir fakat Asya populasyonunda nadirdir. Polimorfizm sıklığı İngiltere’de % 48-51, Amerika’da % 45,8 , İtalya’da % 43 oranında iken Japonya‘da oldukça nadir olup % 2,5 civarındadır( 155-159).
İn vitro sıkı ve rijid fibrin ağlarının oluşumu 45 yaş altındaki erkeklerde Mİ ile ilişkili olabilmekte ve bu proçesde faktör XIII’ün bir rolü olduğuna inanılmaktadır(160).
Faktör XIII Val34Leu’ye sahip olanlar Mİ’ye karşı koruyucu olduğu çalışmalarla gösterildi. Bu ilk gözlem 398 koroner arter hastasından oluşan vaka kontrol çalışmasıydı(161).Bu polimorfizmin kardiyoprotektif etkisi diğer çalışmalarla da doğrulanmaktadır.(162-164).İlginç olarak, faktör XIII Val34Leu prevalansı (koruyucu Lösin allel varlığı) etnik zemine bağlı görülür. Arizono’da Tip2 DM’nin yüksek prevalansına rağmen koroner arter hastalığı insidansı düşüktür. Güney Asyada hem Tip2 DM insidansı hem de koroner arter hastalığı insidansı yüksektir.Bu farklı etnik gruplarda faktör XIIIVal34Leu prevalansı populasyondaki koroner arter hastalığının prevalansıyla tersine ilişkilidir.Diğer
bir deyişle koruyucu Lösin alleli düşük kardiyovasküler riskli olanlarda daha yaygındır(165). Mİ’ye karşı koruyuculuğu labil trombüs ve fibrin stabilitesinde düşme sonucu olabilir.
Gemnati ve arkadaşları faktör XIII Val34Leu polimorfizmin serebral ve miyokardiyal enfarkta karşı koruyuculuğunu gösterdiler(158).Elbaz ve arkadaşları beyin enfarktı geçirmiş 456 hastada Lösin 34 alleli olanlarda iskemik inmenin azalan riski ile ilişkisini gösterdiler(166).Aynı zamanda Valin alleli ile karşılaştırıldığında Lösin allelini taşıyanlarda sigaranın etkisi daha zayıf idi. Köhler ve arkadaşları akut koroner sendromlu (AKS) 398 hasta ve 196 sağlıklı bireyi taradılar. Faktör XIII Lösin insidansı hasta populasyonunda önemli oranda daha düşüktü ve bu polimorfizm taşıyanlar AKS’ye karşı koruyucu bir etkiye sahip olduğunu buldular(155). Undas ve arkadaşları aspirin ile faktör XIII inhibisyonun oranı Lösin negatif hastalarla karşılaştırıldığında Lösin 34 taşıyıcılarında daha yüksekti. Bu genotip hastalarında düşük doz aspirin kullanımı Mİ için önemli oranda koruyucu etkiye sahip olduğunu gösterdiler(167). İlginç olarak sigara içenlerde Lösin 34 allelinin koruyucu etkisi daha önemli olmaktaydı.
Faktör XIII Val34Leu polimorfizmin koruyucu rolu bazı araştırmalarda tartışmalı sonuçlara sahipti. Cornal ve arkadaşları Lösin 34 alleli ile iskemik inme arasında önemli bir fark olmadığı yönündeydi (168). Benzer olarak, Balogh ve arkadaşları faktör XIII Val34Leu polimorfizmi venöz tromboemboliye karşı koruyucu etkisi olmadığını gösterdiler(167).Aynı zamanda bu polimorfizm varlığı ile birlikte insülin direnci ve plazmin aktivatör inhibitör tip 1’in olması koruyucu etkisinin kayıp olduğu yönündedir( 169-171). Bir diğer çalışma Akdeniz populasyonunda yapılmış ve faktör XIII Lösin polimorfizmin kardiyoprotektif rolünün olmadığı yönündeydi. İlginç olarak homozigot Lösin/Lösin allelleri kontrol grubuyla karşılaştırıldığında 45 yaşından önce Mİ geçiren hastalarda daha fazla bulunmasıydı(172).Francisco ve arkadaşları akut Mİ’li hasalarda Lösin 34 allel varlığında trombolitik tedavi etkinliğinin azaldığını gösterdiler (173).
Çalışmaların sonuçları Mİ’nin gelişmesinde faktör XIII Val34Leu polimorfizmin rolü tartışmalı olduğu yönündedir. Normal hemostazda faktör XIII’ün asıl biyokimyasal rolü fibrin zicirlerine çapraz bağlanması ve fibrinolizisin regülasyonunda önemli proteinlere kovalent olarak bağlanmasıdır. Faktör XIII ‘ün yaptığı çapraz bağlanma sonucunda pıhtının elastisiyeti, rijiditesi ve mekanik gücü artmış olup trombolize karşı direnci artırır. Faktör XIII Val34Leu nin koagülasyon proçesinin patofizyolojisi ve trombotik bozukluk üzerine rolünü tanımlamak için biçok çalışmaya ihtiyaç vardır.