Faktör XIII:

Koagülasyon faktörü olan Faktör XIII’ün varlığı ile ilgili çalışmalar 70 yıl önce Barkan ve arkadaşlarının Ca++ varlığında fibrin pıhtılarının zayıf bazda çözünmez hale gelmesini tespit ile başladı . Yaklaşık 20 yıl sonra Robbins fibrinojenden arındırılmış ve en son Ca++ ile etkileştirilmiş pıhtının zayıf asit ve bazda çözünmemesi için bir faktör gerektiğini tespit etmiş . Laki ve Lorand ise üre solüsyonundaki çözülmeyen fibrin pıhtısının oluşumuna katkıda bulunan bu faktöre “fibrin stabilize edici faktör” demişlerdir . 1963 yılında ise uluslararası komiteler tarafından bu faktöre “Faktör XIII” ismi verildi .

FXIII; koagülasyonun son aşamasında aktif hale gelen bir protransglutaminazdır (pro- TG). Çözülmeyen bir yüzey üzerinde çalışır. FXIII, Ca++ varlığında trombin tarafından aktive edilir. Bundan başka yılan zehirleri, tripsin ve papain gibi proteazlar FXIII’ü aktive edilebilir. Bu reaksiyonlar B zincir çiftinin yıkılmasını içerir. B zincir çift enzimatik olarak aktif kısımdır. FXIIIa, bir fibrin monomer zincirinin glutamin bölgesi ile ikinci bir fibrin zincirinin lizin bölgesi arasında peptid baglarının olusumunu sağlar. Böylece fibrin enine bağlanır ve stabilize edilir .

Potansiyel olarak aktif alt birimleri trombositler, monositler, monosit kökenli makrofajlar, dendritik hücreler, kondrositler, osteoblastlar ve osteositler stoplazmasında mevcuttur. FXIII hemostaza yaptığı katkıların yanı sıra birden çok hücre içi/disi işlevleri vardır. Örneğin gebelik koruması, yara iyileşmesi sürecine olan katkısı ve proanjiyogenik fonksiyonlari vardir . FXIII’ün damar geçirgenliğini inhibe etmesi, kardiyoprotektif özelliği ve kıkırdak ve kemik gelişiminde rolü açısından daha detaylı araştırma yapılması gerekmektedır . Faktör 13 fibrin molekülleri arasındaki reaksiyon dışında fibronektin, vitronektin, kollagen ve lipoprotein arasındaki bağlantıları da katalize edebilir .

FXIII plazma içerisinde tetramerik şeklinde (FXIII-A2B2) dolaşan bir pro-TG dir. FXIII, iki potansiyel olarak aktif, katalitik A alt birimleri (FXIII-A) ve iki taşıyıcı / inhibitor B alt birimlerinden (FXIII-B) oluşmaktadır. FXIII-B % 50 plazma da serbest nonkompleks formunda mevcuttur. FXIII-A dimeri (FXIII-A2), aynı zamanda, özellikle, trombosit ve monositler / makrofajlar gibi hücrelerinin stoplazması içinde mevcuttur.

FXIII-A metionin bir başlatıcı dahil olmak üzere 732 aminoasitten oluşur; moleküler kütle 83 kDa miktarındadır . Tek bir trombositin ortalama tahmini FXIII-A içeriği olan 60+/- 10 fg, toplam trombosit proteinleri miktarinin % 3'üne tekabül etmektedir . FXIII-A

konsantrasyonu plazma ile karşılaştırıldığında trombosit stoplazmasında 150 kat daha yüksektir. FXIII-A trombositlerin preküsör hücresi olan megakaryositlerde de yer almaktadır .

FXIII-B 641 aminoasidinden oluşan ve %8,5'i karbonhidratlı içeren bir glikoproteindir; moleküler kütlesi 80 kDa dir. FXIII-B iç disülfit bağlarından oluşan tipik bir mozaik proteindir.

FXIII plazmada sadece yeni oluşmuş fibrin yüzeyi üzerinde aktif hale gelir, ve kesilmiş aktif dimer tabaka ile bağlantılı kalır; FXIII fibrin pıhtısının fibrinolitik sistem tarafından bozulmadan korunmasında önmeli bir rolü vardir. Ayrıca fibrinoliz süreci başladığında trombin yapışacak FXIII’ ü serumda bulamaz .

FXIII’ün fibrinolize karşı koruyucu etkisi akış altında oluşmuş pıhtılarda gösterilmistir . FXIII pıhtılaşma sisteminin önemli bir bileşenidir; eksikliğinde ciddi kanama bozukluğuna neden olur. FXIII’ün hemostazdaki ana işlevi yeni oluşan fibrin stabilizasyonu sağlamaktır. FXIII; fibrinin γ-zincirleri, dimerlere ve yüksek moleküler ağırlıklı polimerlere çapraz bağlayarak, fibrin pıhtısının rijiditesini ve kuvvetini artarir. Böylece dolaşımın gerilmesine karşı fibrini korur. FXIII, oluşan fibrinlerin fibrinolitik sistemi tarafından hemen ortadan kaldırılmasına karsi korur. Bunu, ana plazmin inhibitörü olan α2 plazmonijenin fibrin iplikçiklerine kovalent olarak çapraz bağlanması sonucunda, plazminojenin fibrine çapraz bağlanması azalır, bununla ilişkili olarak plazminin fibrine çapraz bağlanması ve lizisi azaltılır.

Fibrin jel oluşumu, makrofaj invazyonu, fibroblast migrasyonu/proliferasyonu, ekstraselüler matriks ve yara iyileşmesinde anjiyogenez için önemli olaylardır. FXIII hücre dışı matriks proteinleri çapraz bağlayarak, fibroblastlar ve makrofajlara etki ederek ve anjiyogenezin karmaşık mekanizmasına olumlu etki gosterir. Fibrinojen, FVII, FVIII, FIX ve FX düzeyleri gebelik sırasında dereceli olarak artmaktadır. Benzer bir durum FXIII-B içinde soylenebilir .

FXIII kardiak etkisini, extraselüler matriks bileşenlerinin sentezi arttırarak ve iskemik doku hasarı durumda, mikrodamar anjiyojenezi arttırarak ve inflamatuar hücre akımı module ederek gösterir .

2.1.2.1.4. Kontakt Faktörleri

FXII, FXI, HMWK ve kallikreindir. Kontakt faktörler bazal membranlar, fosfolipitler, kollajen ve trombositler gibi negatif elektirik yüklü yüzeylere intrensek pıhtılaşma sisteminin ilk aktivasyon fazı sırasında bağlanır. Bu faktörler sadece pıhtılaşma işlemi aktivasyonu sırasında değil, fibrinoliz, kinin ve kompleman sisteminin aktivasyonunda da rol alırlar. Kontakt faktörleri eksik olan hastaların hemorojik eğilimi saptamazken FXI’ de bu durum gözlenebilir.

İnvitro olarak koagülasyonu başlatan olaylar in vivo olarak hemostazı baslatan olaylarla farklı olabilir. İntrensek yolun baslangıç adımlarıyla ilgili üç protein FXII, PK (prekallikrein) ve HMWK’den herhangi birinin yokluğu trombinin yavaş üretilmesine yol açar ve in vitro pıhtılaşma zamanı ile kısmi tromboplastin zamanını (PTT) uzatır. Bununla beraber bu üç proteindeki bir yetmezlik, hemostazda herhangi bir defekte yol açmaz. Bununla birlikte, FXI yetmezliği sıklıkla hemostatik yetmezlikle sonuçlanır. Bu klinik gözlemler in vivo olarak damar yaralanmasına yanıtın, üç temas proteinini atlayan ve direk olarak FXI’i aktive eden bir reaksiyonu içerdiğini gösterir. Trombositler FXI’ in aktivasyonunda FXII’ den bağımsız bir reaksiyonla yer alabilir .

1. Faktör XI:

FXI, molekül ağırlığı 160.000 D olan bir glikoproteindir. Disülfit köprüleriyle iki eş polipeptid zinciri birbirine bağlıdır. FXI, FXIIa tarafından aktiflendiğinde her zincirin bölünür ve bu bölünmüş üarçalarda disülfit köprüleriyle bağlanırlar. Aktif merkez hafif zincir içinde bulunur. FXI proteini in vitro olarak stabildir, plazma ve serumda mevcuttur. 10–20 saat arası biyolojik yarı ömrü vardır .