Erken Pubertede Tedavi

SEP’de tedavinin amacı, pulsatil gonadotropin salınımının baskılanması, hızlanmış cinsel maturasyonun normal pubertal yaşa dek kontrol altında tutulması, erken epifiz kapanmasının ve final yetişkin boy kaybının önlenmesi, erken menarş ve olgunlaşma ile gelişebilecek psikososyal sorunlardan korunması ve kızların erken yaşlardan itibaren süren yüksek östrojenin oluşturabileceği geç komplikasyonlardan korunmasıdır.

Tedavi endikasyonunu belirlerken pubertenin başlama yaşı, pubertal evre, bulguların ilerleme hızı, hesaplanan erişkin boyda kayıp, hızlı somatik gelişim dikkate alınmalıdır. Kızlarda bulgular 7 yaşından önce başlamışsa tedavi endikasyonu kesindir, 7-8 yaş arasında ise tartışmalıdır. Erkene kaymış pubertede bulguların ilerleme hızı ve somatik gelişim yakından denetlenmelidir. Yıllık kemik yaşı artışının, takvim yaşı artımına oranı (ΔKY/ΔTY) 1.2’nin üstüne çıkması, iki pubertal evre arasının 3-6 ay kadar kısa olması hızlı progresyona

20 işaret eder. Yavaş ilerleyen idiyopatik SEP’de tedavi önerilmemektedir. Erkeklerde pubertal bulgular 9 yaş öncesinde başlamışsa tedavi edilmelidir (2).

Endikasyonu olan olgularda tedavide GnRH agonistleri kullanılmaktadır. GnRH agonistleri hipofizde gonadotropin salgılayan hücreleri sürekli olarak uyarır, bu da reseptörlerde duyarsızlaşmaya ve LH salımında ve daha az ölçüde FSH salımında azalmaya neden olur. Çeşitli depo formlarında çeşitli GnRH agonistleri mevcuttur (Tablo 3). Triptorelin ve leuprolid tedavide kullanılan başlıca GnRH agonistleridir (Tablo 4). Önerilen doz leuprolid asetat için 150-300 mcg/kg/ay, triptorelin için ise 100-150 mcg/kg/aydır. Subkutan, intramusküler, nazal sprey, cilt altı implant şeklinde uygulanabilirler. Uzun etkili depo formları, subkutan uygulamaya göre daha etkindir ve hasta uyumu nedeni ile daha çok tercih edilmektedir.

Tablo 3. GnRH Agonist Preparatlarının Özellikleri HIZLI

ETKİLİ AYLIK DEPO

3 AYLIK DEPO

12 AYLIK İMPLANT Doz aralığı Günlük 28 günde bir 90 günde bir Yıllık

Pik serum konsantrasyonuna

ulaşma süresi

10-45 dakika 4 saat 4-8 saat 1 ay

Supresif etkinin

başlama süresi 2-4 hafta 1 ay 1 ay 1 ay

Avantajı Hızlı başlama / kesme

Doz ve etkisi en iyi bilinen form

Daha az enjeksiyon ve daha iyi uyum

Enjeksiyon gerektirmemesi

Dezavantajı

Çok sayıda doz gereksinimi ve uyum zorluğu Ağrılı enjeksiyonlar Ağrılı enjeksiyonlar Cerrahi işlem gereksinimi

21 Tablo 4. Sık Kullanılan GnRH Agonist Preparatları

GnRH agonist

preparatları DOZ

Leuprolid asetat

1 aylık depo form

3.75 mg 7.5 mg 11.25 mg

15 mg

3 aylık depo form 11.25 mg

30 mg

Triptorelin pamoat

1 aylık depo form 3.75 mg

11.25 mg

6 aylık depo form 22.5 mg

Histrelin asetat 12 aylık implant 50 mg (65 mcg/gün)

Tedavinin etkinliğini klinik bulgularda gerileme, yıllık kemik yaşı artışının takvim yaşı artışına oranının <1.2 olması, LH düzeyinde baskılanma gösterir. Klinik değerlendirme, fiziksel değişikliklerin stabilitesini değerlendirmek için her 3-6 ayda bir yapılmalıdır. Pubik kıllanma stabilize olabilir veya gerileyebilir, ancak adrenarş oluşmuş olabileceğinden hipotalamus-hipofiz-gonad aks supresyonunun doğru bir göstergesi değildir(4). Klinik pubertal ilerleme, büyüme yavaşlamasının sağlanamaması, aşırı kemik yaşı ilerlemesinin devam etmesi ve LH yüksekliği tedavi başarısızlığı göstergeleridir. Bu göstergeler varlığında tedaviye uyum, zamanlama ve doz kontrol edilmeli, ayrıca GnRH bağımsız erken puberte (PEP) nedenleri gözden geçirilmelidir. SEP tedavisinde etkin olunamıyorsa önce 21 günde bir uygulamaya geçilip yine başarılı olunamazsa doz arttırımı yapılabilir (4,22).

Tedaviye kemik yaşının kızlarda 12, erkeklerde 13 yaştan büyük olması halinde son verilmelidir. Boy uzamasındaki kazanç kemik yaşı ve puberte bulguları ile tedaviye başlanması arasında ne kadar süre olduğu ile yakından ilişkilidir. Çalışmalarda boy kazancı 3- 10 cm arasında değişmektedir. 9 yaşından sonra tedaviye başlanan kızlarda boy kazanımına faydası gösterilememiştir.

GnRH agonistlerine karşı tolerans genellikle iyidir. Tedavinin yan etkileri arasında baş ağrısı, döküntü, gastrointestinal şikayetler veya sıcak basması gibi menopoz semptomları sayılabilir. Bu olumsuz etkiler genellikle geçicidir, kendiliğinden veya semptomatik tedavi ile

22 düzelir. Enjeksiyon yerinde steril apse gibi lokal komplikasyonlar görülebilir. Nadir durumlarda anafilaksi görülen hastalar bildirilmiştir.

GnRH agonistinin ilk enjeksiyonundan sonra vajinal kanama özellikle ileri pubertal gelişimi olan kızlarda (Tanner evre 4) ortaya çıkabilir ve bu östrojen konsantrasyonundaki düşüşe bağlanmıştır. Bununla birlikte tedavi sırasında kalıcı vajinal kanama, gonadotropinin salgılanmasının zayıf baskılandığının bir işaretidir.

SEP'li kızlarda GnRH agonist tedavisinin ilk aşamalarında zaman zaman sıcak basması görebilir. Bu, östrojen konsantrasyonlarının azalmasından kaynaklanır, ancak hızlı bir şekilde düzelir.

Bazı çalışmalarda GnRH agonist tedavisi alan hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiştir. Bu çalışmalara nöbet öyküsü olan hastalar, epilepsi, serebrovasküler bozukluklar, merkezi sinir sistemi anomalileri veya tümörler ve konvülsiyonlarla ilişkili olan ilaçları olan hastalar dahil edilmiştir. Belirtilen bu durumlardan herhangi birinin yokluğunda da hastalarda konvülsiyonlar bildirilmiş olup literatürdeki veriler sporadik olgularla sınırlıdır (4).

Erişkin hasta gruplarında GnRH agonist kullanımı ile ilişkili uzun QT sendromu bildirilmiştir. Çocuklarda görülmemiş olmasına rağmen hastanın konjenital kalp hastalığı, aritmi veya uzun QT sendromu öyküsü, ailede uzun QT sendromu veya ani kardiyak ölüm öyküsü varsa, uzun QT aralığına neden olduğu bilinen başka ilaçlar kullanıyorsa EKG ile izlem önerilmektedir.

GnRH agonist tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinden sonra az sayıda hastada femur başı epifiz kayması bildirilmiştir (4). Bunun ergenlikte kritik kemik oluşumu döneminde yeterli cinsiyet hormonuna maruz kalmama ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

SEP’de GnRH agonist tedavisinin uzun dönem etkileri değerlendirildiğinde üreme fonksiyonunu bozduğuna veya fertiliteyi azalttığına dair kanıt yoktur. Çoğu kızda tedavinin kesilmesinden hemen sonra menarş ve düzenli menstrüel sikluslar olarak gonadal fonksiyonlar geri döner.

Erken cinsel olgunlaşması olan hastalarda psikososyal değerlendirme verileri ve GnRH agonistleri ile tedavinin psikolojik sonuçlarına ilişkin çok az veri mevcuttur.

Tedavinin aynı zamanda vücut kitle indeksini (VKİ) etkileyebileceğine dair endişeler vardır. Uzun süreli çalışmalar, tanıdan önce aşırı kilolu ve obez olma prevalansında artış olmasına rağmen, tedaviden önce ve sonra VKİ SD (standart deviasyon) skorlarını karşılaştırdığında tedaviye bağlı kilo alımı kavramını desteklememiştir. Başvuru sırasında ve

23 tedavi sırasında yüksek VKİ SD skorlarına sahip olmak genç erişkinlik döneminde aşırı kilolu veya obez olmakla ilişkili bulunmuştur. GnRH agonist tedavisinin bu çocukların ergenlik veya yetişkinlik döneminde obeziteye doğru uzun süreli ilerlemelerini etkilemediği görülmektedir. Bununla birlikte, erken puberte tanılı kızlarda obezite riski bir endişe kaynağıdır ve VKİ yakından izlenmelidir (2,4)

SEP’li olguların tanı anında sıklıkla kemik mineral yoğunluğunun (BMD) artmış olduğu görülür. GnRH agonist tedavisi kemik mineralizasyonunu yavaşlatır, ancak tedavi kesildikten sonra kemik mineral yoğunluğunu geç ergenlik döneminde yaşıtlarından önemli ölçüde farklı görünmemektedir.

SEP’e hipotalamik bir lezyon (kitle veya malformasyon gibi) neden olduğunda, lezyonun tedavisinin genellikle pubertal gelişim seyri üzerinde etkisi yoktur. Hipotalamik hamartomlara, erken puberteye çözüm olarak cerrahi girişim uygulanmamalı, cerrahi tedavi sadece refrakter epilepsi ve intrakraniyal hipertansiyon gibi nörolojik semptomları olan büyük hamartomlar için düşünülmelidir.

Periferik EP nedeni olan gonadal tümörlerin, cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi planı multidisipliner bir ekip tarafından oluşturulmalıdır. Büyük over kistleri (> 20 mL veya 3.4 cm çapında) over torsiyon riski göz önüne alınarak yönetilmelidir. Ekzojen cinsiyet steroidlerinin veya steroidal aktiviteye sahip bileşiklerin PEP’ye yol açtığının saptanması halinde bu maddelere maruziyet ortadan kaldırılmalıdır (2).

24 3 GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışmada Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı polikliniğinde santral erken puberte tanısı ile GnRH agonist tedavisi almış kız hastaların özellikleri mevcut hasta dosyalarından retrospektif olarak incelendi. Etik kurul onayı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi etik kurul başkanlığından alındı.

Ocak 2004 ile Aralık 2014 yılları arasında polikliniğimize 8 yaşından önce meme gelişimi ve/veya pubik kıllanma, 10 yaşından önce menarş ile başvuran kız çocukları erken ergenlik açısından değerlendirilmeye alındılar. Rutin olarak bu hastalardan ayrıntılı anamnez alındı, şikayetlerin başlangıç yaşı, semptomların ilerleme hızı, hızlı boy uzamasının olup olmadığı, kullanılan ilaçlar ile anne menarş yaşı sorgulandı.

Hastaların vücut ağırlığı Baster marka dijital tartı cihazıyla ayakkabısız şekilde, üzerlerinde ince elbiseleri varken ölçüldü. Boyları nötral pozisyonda dururken Seca marka stadiometre ile yapılan üç ölçümün ortalaması olarak kaydedildi. Vücut ağırlığı, boy, VKİ, hedef boyları, tahmini erişkin boyları ve bunların standart deviasyon skorları (SDS) Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Derneği’nin ÇEDD-ÇÖZÜM programı ile hesaplandı (25).

Genel sistem muayenesi ve pubertal evrelemesi Tanner Marshall evrelemesine göre çocuk endokrinoloji hekimi tarafından yapıldı. Tanner I prepubertal, II-V pubertal kabul edildi. Hastaların kemik yaşları yine çocuk endokrinoloji hekimi tarafından sol el bilek grafilerinden Greulich - Pyle atlası kullanılarak belirlendi.

Meme gelişimi bulunan kızlardan erken puberte ön tanısı sabah alınan kan örneğinde LH, FSH, östradiol ölçümü yapıldı. Laboratuarımızda FSH ve LH Roche Modular e-601 immunoassay cihazında (Roche Diagnostics GmbH, Manheim, Germany) elektroemilüminesans immünolojik yöntemle (ECLİA), sandviç prensibi ile, östradiol ise Roche Modular e-601 immunoassay cihazında (Roche Diagnostics GmbH, Manheim, Germany) elektroemilüminesans immünolojik yöntemle (ECLİA), yarışma prensibi ile çalışıldı. Bazal serum LH düzeyinin ≥ 0.3 mIU/mL olması pubertal olarak kabul edildi. Bazal LH’nın <0.3 mIU/mL olduğu olgulara ise santral erken puberte tanısına yönelik olarak LHRH uyarı testi 100 mcg GnRH (2.5 mcg/kg) (Gonadorelin Acetate, Ferring)’nin intravenöz enjeksiyonu ile yapıldı ve serum LH ve FSH ölçümü için kan örnekleri 0, 30, 60, 90. dakikalarda alındı. Testte pik LH’nın 5 mIU/mL ve üzerinde olması SEP için tanı kriteri olarak kabul edildi.

25 Bazal LH veya LHRH uyarı testindeki pik LH düzeyi ile santral erken puberte tanısı alan olgulara organik nedeni dışlamak için hipofiz bezi MR görüntülemesi yapıldı. Organik lezyon saptanan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Çalışmaya alınan idiopatik santral erken puberteli kızlar içerisinde de büyümeyi ve puberteyi etkileyebilecek büyüme hormonu eksikliği, tiroid patolojisi, adrenal ve gonad patolojisi, dismorfik sendromu, iskelet displazisi, kronik hastalık, serebral palsi ve hidrosefali gibi defektleri olan ve kronik ilaç kullanım hikayesi veren olgular da çalışmadan çıkartıldı.

Tanıda olgulara erken puberte tanısını desteklemek ve over patolojilerini dışlamak amacıyla pelvik ultrasonografi yapıldı. Over ve uterus boyutları, endometrial kalınlık ve overde foliküler kist varlığı ve sayısına bakıldı. Uterus uzunluğunun 35 mm’den fazla olması ve over volümlerinin 2 cc’den fazla olması erken puberte için destekleyici bulgu olarak kabul edildi.

Aşağıdaki kriterleri taşıyan hastalara santral erken puberte tanısı aldı:

1. Kızlarda meme gelişimi veya pubik kıllanmanın 8 yaşından önce başlaması 2. Kızlarda menarşın 10 yaşından önce olması

3. Kemik yaşının kronolojik yaştan +2 SD ileri olması

4. Bazal LH’nın pubertal düzeyde olması veya LHRH testinde pik LH’nın 5 mIU/mL’nin üzerinde olması

5. İzlemde hızlı pubertal ilerleme

6. Pelvik USG’de uterus uzun çapının >35 mm ve over hacminin >2 cc olması

7. Erken puberteye yol açabilecek nörolojik-anatomik-organik bir patolojilerin dışlanması (idiyopatik SEP)

GnRH tedavi endikasyonları ;

 Santral erken puberte bulguları varlığında tahmin edilen boyun 5 persantil altında kalması  Menarş yaşının 10 yaş altında olması

SEP tanısı ile tedavi alan hastalar 6 ay ara ile poliklinikte değerlendirildi. Tedaviye uyumları ve pubertal bulguları dosyalarına kaydedildi. Her poliklinik kontrolünde vücut ağırlığı ve boy yapıldı, vücut kitle indeksi hesaplandı. Takvim yaşına göre boy SDS, vücut ağırlığı SDS, VKİ SDS hesaplandı. Hastaların 6 ay aralar ile hormonal değerlendirmesi

26 yapıldı. Tedavi süresince meme gelişiminin durması veya gerilemesi, prepubertal bazal veya pik LH düzeylerinin sağlanması ile hipotalamus-hipofiz-gonad aksının baskılandığı kabul edildi. Tedavi sırasında kemik yaşı yıllık olarak değerlendirildi. Tedavinin boy üzerine etkinliği tedavi başlangıcında ve izlem yıllarında tahmini erişkin boy ve tahmini erişkin boy SDS hesaplanarak değerlendirildi.

Kemik yaşı, tedavinin seyrindeki büyüme hızı, çocuğun psikolojik durumu ve ailesinin beklentileri göz önüne alınarak her olguda bireysel değerlendirme ile tedavinin kesilmesi planlandı. Tedavisi tamamlanan hastaların retrospektif olarak taranmasında tanı, izlem yılları ve final verilerine ait bilgiler olgu formlarına kaydedildi.

İstatiksel analizlerde IBM SPSS Statistics 25.0 Programı kullanıldı. Nümerik değişkenler ortalama ve standart sapma veya medyan(min-max) olarak verildi. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak verildi. Vücut ağırlığı, VKİ, boy, kemik yaşı ölçümleri aynı etkiler için parametrik olmayan yöntem Brunner-Lamger (LD-F1 dizayn) ile, R 3.5.2 yazılımı (R software, version 3.5.2, package: nparLD, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria; http://r-project.org) yardımıyla analiz edilmiştir. Tüm hipotezler için anlamlılık düzeyi 0.05 kabul edildi.

27 4 BULGULAR

Çalışmaya Ege Üniversitesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Polikliniği’nde santral erken puberte tanısı ile takip edilerek GnRH agonist tedavisi verilen 92 kız hasta dahil edildi. Hastaların 6’sının başvuru yakınması 10 yaşından önce menarş iken diğerlerinin 8 yaşından önce meme gelişimi ya da pubik kıllanmaydı. DSÖ sınıflamasına göre VKİ SDS’si 1 ve altında olan olgular normal kilolu, 1’in üzerinde olanlar fazla kilolu, 2’nin üzerinde olanlar obez olarak kabul edildi. Normal kilolu hasta sayısı 58, fazla kilolu hasta sayısı 31 ve obez hasta sayısı 3 idi. Hastalar 2 gruba ayrıldı. Normal kilolular grup 1’i, fazla kilolu ve obez olanlar grup 2’yi oluşturdu. (Şekil 10)

Şekil 10. Hastaların VKİ’ye göre dağılımı

VKİ= vücut kitle indeksi