SSGİ grubu antidepresanlar depresif bozuklukların ve anksiyete bozukluklarının farmakolojik tedavisinde dayanak noktası haline gelmiştir ve klinik endikasyon dağılımının geniş olması yanı sıra yan etkilerinin görece az olması nedeni ile global pazarda önde gelen bir yere sahip olmuştur (Ciara McCabe, 2010). Depresif bozukluklar ve anksiyete bozukluklarında önde gelen olumsuz duygulanımı azaltarak etkinlik göstermesine rağmen enerjide azalma, motivasyonda azalma, anhedoni gibi olumlu duygulanımda da azalma ile sonuçlanan etkileri bulunmaktadır. Bu durumla ilişkili olarak bazı hastalar hem tiksindirici hem de haz verici uyaranlara emosyonel yanıtın azalması olarak bilinen duygusal küntleşme deneyiminin SSGİ tedavisi ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. (Jonathan Price V. C., 2009) (Opbroek A, 2002). İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmalar serotonin yolaklarının hem olumlu hemde olumsuz duygulanım süreçlerine inhibitör etkisinin olduğuna işaret etmiştir. SSGİ’ ler aracılığıyla sağlanan serotonin fonksiyonunda artış caydırıcı ve ödüllendirici uyaranların her ikisine karşı emosyonel kısıtlılık oluşturur (Ciara McCabe, 2010). Antidepresan tedavinin en ilginç yönlerinden birisi de klinik etkisinin geç başlangıçlı olmasıdır. Tam terapötik etkisinin belirgin hale gelmesi birkaç
87
haftayı alır (A.Pringle, 2011). Ancak antidepresanların emosyonel süreçler üzerine olan etkisi erken gözlenen bir etki olup sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmalarda emosyonel süreçler üzerinde oluşan etki öznel duygudurum değişikliği olmadığı halde gözlenebilir (Harmer, 2009b. ). Antidepresanların emosyonel süreçler üzerine olan erken etkisinin araştırılması öncelikli ilgi alanlarındandır (Tranter, 2009). Yüz tanıma, emosyonel bellek, emosyonla oluşan irkilme yanıtı gibi tasklar antidepresanların erken etkisi olan oluşan emosyonel süreçlerdeki değişiklikleri ölçmeye duyarlıdır (A.Pringle, 2011).
Çalışmamızda örneklem grubundaki kişiler, Oxford Antidepresan İlaçların Emosyonel Yan Etkileri Değerlendirme Anketi toplam puanına göre DK olanlar (n=43) ve DK olmayanlar (n=25) olarak 2 ayrı gruba bölünerek; emosyon uyarım deneyi sonucunda elde edilen özbildirim ölçeği puanları aracılığıyla karşılaştırılmıştır. Emosyon uyarım deneyinde her olguya olumlu ve olumsuz emosyon uyaran resimler iki ayrı set halinde gösterilmiştir. Her set içinde; olumlu ve olumsuz emosyon uyaran resimlerin öncesinde soyut resimler ve ardından gevşemeye yardımcı resimler sunulmuştur.
Emosyon uyarım deneyinde olumlu uyaran seti içinde her emosyona ait ardışık 4 ölçüm
değeri DK tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında karşılaştırıldığında; altı temel emosyonun tümü için gruplar arası fark saptanmamıştır; mutluluk için elde edilen VAS 1.2 puan ortalaması DK bildiren olgularda DK bildirmeyen olgulara göre daha küçüktür ancak bu fark gruplar arasında anlamlı farklılığa ulaşamamıştır.
Emosyon uyarım deneyinde olumsuz uyaran seti içinde her emosyona ait ardışık 4 ölçüm
değeri DK tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında karşılaştırıldığında; altı temel emosyonun tümü için gruplar arası fark saptanmamıştır; üzüntü, tiksinti, öfke, korku ve şaşırma için elde edilen VAS 2.2 puan ortalamaları DK bildiren olgularda DK bildirmeyen olgulara göre daha küçük değerlerdir ancak bu fark gruplar arasında anlamlı farklılığa ulaşamamıştır.
Tüm deney boyunca alınan altı ayrı emosyona ait puan (toplam 8 adet ardışık değer) ortalamaları BDÖ puanı eş değişken olarak analize dahil edilip, DK olan ve olmayanlar
88
arasında karşılaştırıldığında anlamlı fark sadece öfke ve üzüntü puanlarında saptanmıştır;
toplam BDÖ puanının üzüntü ve öfke puanlarına etkisi olduğu görülmüştür.
Olumlu uyaran seti içinde her emosyona ait ardışık 4 ölçüm değeri toplam BDÖ puanı eş değişken olarak alınıp, DK tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında karşılaştırıldığında; üzüntü, öfke, korku puanları gruplar arasında fark göstermiştir.
Üzüntü, tiksinti, öfke ve korku puanları ile toplam BDÖ puanı arasında anlamlı düzeyde etkileşim saptanmıştır.
Olumsuz uyaran seti içinde her emosyona ait ardışık 4 ölçüm değeri toplam BDÖ puanı eş değişken olarak alınıp, DK tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında karşılaştırıldığında; altı temel emosyonun tümü için gruplar arası fark saptanmamıştır.
Üzüntü, korku ve şaşırma puanları ile toplam BDÖ puanı arasında anlamlı düzeyde etkileşim saptanmıştır.
Toplam BDÖ puanı ile emosyon uyarım deneyinde elde edilen emosyon puanları arasında korelasyon analizi yapıldığında; olumlu uyaran seti içinde kaydedilen bazal emosyon puanları dikkate alındığında toplam BDÖ puanı ile üzüntü, öfke, tiksinti, korku ve şaşırma
arasında pozitif bağıntı; toplam BDÖ puanı ile mutluluk arasında negatif bağıntı olduğu bulunmuştur. Esas olarak olumlu uyaran sonrasında kaydedilen emosyon yanıtları (VAS
1.2) incelendiğinde üzüntü, tiksinti, öfke ve şaşırma ile toplam BDÖ puanı arasında
pozitif bağıntı; mutluluk ile toplam BDÖ puanı arasında negatif bağıntı olduğu gözlenmiştir. Buna göre olumlu uyaran etkisini ölçmeyi amaçlayan deney öncesinde tüm
emosyonlar için elde edilen bazal puanlara toplam BDÖ puanının etkisi olduğu ; olumlu uyaran verildikten sonra elde edilen emosyon yanıtı şiddetine korku dışındaki tüm emosyonlarda toplam BDÖ puanının etkisi olduğu bulunmuştur. Sonuçta toplam BDÖ puanı yüksek olanların bazal üzüntü, tiksinti, öfke, korku ve şaşırma puanlarının yüksek, mutluluk puanlarının ise düşük olduğu; olumlu uyaran verildiğinde ise oluşan yanıtların toplam BDÖ puanı yüksek olanlarda üzüntü, tiksinti, öfke ve şaşırma için daha yüksek puanlar olduğu; mutluluk için ise daha düşük olduğu söylenebilir. Bu durumda remisyonda olduğu düşünülen katılımcıların deney öncesinde kendilerini nasıl hissettiklerine dair değerlendirme yapan BDÖ’ den yüksek puan almaları kişilerin deneyden önce olumsuz emosyonlara daha yüksek puanlar vermelerine ve olumlu uyaran verildiğinde de korku
89
dışındaki diğer olumsuz emosyonlara daha yüksek puan vermelerine yol açtığı düşünülebilir.
Emosyon uyarım deneyinin olumsuz uyaran seti içinde elde edilen olumsuz uyarana verilen emosyon yanıtları (VAS 2.2) dikkate alındığında; tüm emosyonlar ile toplam BDÖ puanı arasında anlamlı düzeyde bir bağıntı bulunmamıştır. Ancak bazal puanlar dikkate alındığında üzüntü, öfke, korku ve şaşırma ile toplam BDÖ puanı arasında pozitif bağıntı
olduğu bulunmuştur. Bazal üzüntü, öfke, korku ve şaşırma puanları ile toplam BDÖ puanı
arasında pozitif bağıntı var iken; olumsuz uyaran etkisinde oluşan üzüntü, öfke, korku ve şaşırma puanları ile toplam BDÖ puanı arasında bağıntı olmaması ise katılımcıların antidepresan kullanıyor olması; 5-HT/NA gerialım inhibitörü antidepresanların olumlu emosyonel uyaranlara kıyasla olumsuz emosyonel uyaranlar varlığında subkortikal limbik nöral alan aktivitesini zayıflatmaları ile açıklanabilir (Jorge Renner Cardoso de Almeida M. L., 2010).
Korelasyon analizi sonuçları tümü ile değerlendirildiğinde kişilerin yüksek BDÖ puanının deneyin olumlu uyaran içeren bölümünde elde edilen olumsuz emosyonlara ait yüksek puanlar ile ilişkili olduğu ancak olumsuz uyarana yanıt olarak oluşan emosyon puanları ile yüksek BDÖ puanı arasında ilişki olmadığı düşünülebilir.
Antidepresan ilaçların emosyonel süreçler üzerine etkisini göstermek amacıyla sağlıklı gönüllüler ve depresif kişiler ile yapılmış yöntem olarak yüz tanıma taskı kullanan literatürde birçok çalışma mevcuttur. Antidepresanların depresyon sağaltımında negatif emosyonel bilgi işleme sürecini tersini çevirdiği kabul edilmektedir. Bu anlamda antidepresanların emosyonel süreçler üzerine etki mekanizmasını anlamak için depresyonun semptomları veya kalıntı belirtileri gibi karıştırıcı faktörlerin katkısını en az indirmek amacıyla sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmalar ağırlık kazanmıştır. 21 kadın ve 21 erkek olmak üzere toplam 42 sağlıklı gönüllünün dahil edildiği çalışmada örneklem grubu yaş, cinsiyet ve sözel IQ açısından eşleştirilmiş üç gruba ayrılmış ve gruplara 7 gün boyunca oral olarak 20 mg/gün dozunda sitalopram (SSGİ), 4 mg/gün dozunda reboksetin (SNGİ) ve plasebo uygulanmıştır. Katılımcılara uygulama öncesinde ve uygulama sonrasında BDÖ verilmiş; uygulama sonunda da IAPS’ dan seçilmiş altı temel emosyonu içeren resimler ile nötral resimleri içeren yüz tanıma taskı uygulanmıştır. Çalışmanın
90
sonuçlarına bakıldığında; plasebo ile karşılaştırıldığında sitalopram ve reboksetin verilen grupların her ikisinde de korku ve öfke içeren yüzlerin tanınmasının azaldığı; sitalopram verilen grupta ayrıca tiksinti ve şaşkınlık içeren yüzlerin tanınmasının da istatistiksel olarak anlamlı oranda azaldığı gösterilmiştir. Bu değişiklikler duygudurumda herhangi bir öznel değişiklik olmadığı halde ortaya çıkmıştır (Harmer CJ, 2004). 24 sağlıklı kadın gönüllünün alındığı bir çalışmada katılımcılar yaş ve eğitim düzeyi açısından eşleştirilmiş iki ayrı gruba ayrılmıştır. Gruplardan birine tek doz sitalopram 10 mg iv, diğerine plasebo verilmiş; gruplar IAPS’ dan seçilmiş altı temel emosyonu ve nötral resimleri içeren yüz tanıma taskı aracılığıyla karşılaştırılmıştır. Sitalopram alan grupta mutluluk ve korku içeren yüzleri tanınmasında artış olduğu gözlenmiştir (CJ Harmer, 2003). 32 sağlıklı gönüllü ile yapılan diğer bir çalışmada ise tek doz verilen sitalopram 20 mg oral ile plasebonun emosyonel süreçler üzerine etkisi yüz tanıma taskı aracılığıyla karşılaştırılmış ve sitalopram verilen grupta korku içeren yüzlerin tanınmasının arttığı gözlenmiştir. Sitalopramın yedi günlük ve tek doz uygulamaları arasında korku içeren yüz ifadelerinin tanınmasında ortaya çıkan bu farklılık; SSGİ’ lerin başlangıçta ortaya çıkan anksiyojenik etkisine bağlanmıştır (M. Browning, 2007). 24 sağlıklı gönüllüye tek doz reboksetin 4 mg veya plasebo verildikten sonra, IAPS resimlerinin isabetli tanınması ve tanınma süresi karşılaştırılmıştır. Reboksetin alan grubun mutluluk içeren yüz ifadelerini daha fazla oranda tanıdığı tespit edilmiştir. Antidepresanlar bu erken etki ile depresyonda gözlenen negatif önyargıyı tersine çevirerek bilgi işleme sürecine katkıda bulunurlar (Catherine J. Harmer, 2003). Benzer çalışma deseni yeni bir antidepresan olan agomelatin için de tasarlanmıştır. Agomelatin MT 1 ve MT 2 reseptör agonisti; 5 HT 2C reseptör antagonisti olup geleneksel antidepresanlardan farklı mekanizmaya sahiptir. 24 kadın ve 24 erkek olmak üzere toplam 48 katılımcı agomelatin 25 mg/gün, agomelatin 50 mg/gün ve plasebo alanlar şeklinde 3 gruba ayrılmış ve yüz tanıma taskı aracılığıyla karşılaştırılmıştır. Agomelatin 25 mg/gün dozunda kullanan grup; üzüntü içeren yüz ifadelerini agomelatin 50 mg/gün dozunda kullanan gruba ve plasebo kullanan gruba kıyasla daha az algıladığı tespit edilmiştir. Bu sonuçlar farmakolojik mekanizması farklı olan agomelatinin nörofizyolojik etkisinin geleneksel antidepresanlara benzer olduğunu göstermiştir (Catherine J Harmer, 2011). 45 sağlıklı gönüllünün dahil edildiği diğer bir çalışmada örneklem 7 gün boyunca citalopram 20 mg/gün alanlar, reboksetin 4mg/gün alanlar ve plasebo alanlar olmak üzere 3 gruba ayrılmıştır. Her grubun ardışık altı uyaran etkisinde fMRI görüntüleri alınmış ve
91
karşılaştırılmıştır. Ödüllendirici uyaran çikolata resmi, çikolatanın tadılması ve çikolata tadımı sırasında resminin de gösterilmesi iken; caydırıcı uyaran küflü çilek resmi, küflü çilek tadılması ve küflü çilek tadımı sırasında resminin gösterilmesi şeklindedir. Sitalopram kullanan grupta, plasebo ve reboksetin ile kıyaslandığında, çikolata deneyinde ödül devresinde anahtar rol oynayan ventral striatum ve ventral medial prefrontal kortekste azalmış aktivasyon saptanmıştır. Sitalopram kullanan grupta; plasebo kullanan gruba kıyasla, küflü çilek deneyinde caydırıcı uyaran devresinde anahtar rol oynayan lateral orbitofrontal korteks ve insulada azalmış aktivasyon saptanmıştır. Bu bulgular ışığında, SSGİ grubu antidepresanların hem ödüllendirici hem de caydırıcı uyaranlar ile ilişkili nöral devreleri inhibe ettiği kanaatine varılabilir. Motivasyon ve istek kaybı ile karakterize depresyonu olan hastalarda tüm emosyonlarda kısıtlılık yararatan SSGİ grubu antidepresanlar yerine SNGİ grubu antidepresanların daha etkili olması da bunun sonucu olabilir. Ödül sistemi ile ilişkili nöral devrelerin SSGİ tedavisi ile baskılanması; bazı hastalar tarafından bildirilen cinsel isteksizlik, neşe gibi olumlu duygularda azalmayı da açıklayabilir. Sitalopram tedavisi ile olumsuz duygulanım belirtilerinin düzelmesi, SSGİ’lerin caydırıcı uyaran etkisi ile oluşan nöral devreleri baskılaması ile açıklanabilir (Ciara McCabe, 2010). Sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmalarda antidepresan maruziyetinin olumlu emosyon içeren yüz resimlerinin tanınmasını artırdığı, olumsuz emosyonları içeren yüzlerin tanınmasını azalttığı gösterilmiştir. Beyin görüntüleme çalışmaları da antidepresanların olumsuz emosyonel uyaran varlığında subkortikal limbik alanların aktivitesini azalttığını desteklemektedir (Jorge Renner Cardoso de Almeida, 2010 August ).
Antidepresanların bu terapötik etkisini depresyon tanılı kişilerde araştıran çalışmalar da mevcuttur. Yapılan bir çalışmada majör depresif bozukluk tanısını karşılayan denekler sitalopram 20 mg/gün, reboksetin 4 mg/gün ve plasebo kullananlar olarak üç gruba ayrılmış, gruplar tedavi başlangıcında, 2. haftada ve 6. haftada yüz tanıma taskı sonuçları açısından karşılaştırılmıştır. Bazal ve ikinci hafta ölçümleri karşılaştırıldığında ikinci haftada mutluluk, tiksinti ve şaşırma içeren yüzlerin tanınmasının arttığı; iki antidepresan grubu arasında farklı emosyonları ayrıştırma duyarlılığı açısından fark olmadığı tespit edilmiştir. Mutluluk içeren yüzlerin tanınmasında artış olması sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmalarla benzerdir. Sağlıklı gönüllüler ile yapılan çalışmaların aksine; korku içeren
92
yüzlerin tanınmasının azalmadığı; tiksinti ve şaşırma içeren yüzlerin tanınmasının arttığının bulunmuş olması ise dikkat çekicidir (Tranter, 2009). 33 depresyon tanılı hasta ile yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 31 sağlıklı gönüllünün alındığı çalışmada, katılımcılara reboksetin 4 mg oral tek doz ve plasebo uygulanmıştır. Plasebo verilen grupta depresif hastaların sağlıklılara kıyasla mutlu yüzleri daha az tanıdığı; reboksetin verilen grupta ise depresif hastaların plasebo alan depresif hastalara göre mutlu yüzleri daha fazla tanıdığı gösterilmiştir. Bu çalışmada antidepresanların emosyonel süreçler üzerine etkisinin depresif kişilerde de duygudurum değişikliğinden çok daha önce erken dönemde oluştuğu gösterilmiştir (Harmer, 2009b. ). Depresif hastalarda antidepresan uygulamasının etkilerini araştıran fonksiyonel MRI çalışmaları da mevcuttur. Depresyonda, amigdala, ventral striatum ve frontoparietal kortekste negatif yüz ifadelerine karşı artmış yanıtın sekiz haftalık SSGİ tedavisinin ardından normale döndüğü gösterilmiştir. Benzer diğer bir çalışmada ise sekiz haftalık SSGİ tedavisi ile mutlu yüz ifadelerine karşı artmış ekstrastriatal yanıtın normale döndüğü gösterilmiştir. Sekiz hafta süre ile venlafaksin alan depresif hastalarda nötral uyaranlara kıyasla negatif uyaranlara karşı azalmış anterior cingulat yanıtının normale döndüğü gösterilmiştir (Catherine J. Harmer G. M., 2009). Sağlıklı gönüllüler ve depresif hastalar ile yapılan çalışmalar antidepresan uygulamasının ardından emosyonel süreçlerde benzer düzenlemelerin oluştuğunu göstermiştir.
Antidepresan ilaçların emosyonel süreçlere etkisini araştıran literatürdeki çalışmaların ışığında bulguları değerlendirdiğimizde antidepresanların emosyonel süreçlere etkisinin erken başladığı, duygudurum değişikliğinden bağımsız olduğu, emosyonel süreçler ile ilişkili değişikliklerin sağlıklı ve depresif bireylerde benzer olduğu dikkati çekmektedir. Çalışmamıza dahil edilen katılımcıların remisyonda olduğu HDDÖ kullanılarak belirlenmiştir, aynı zamanda katılımcılara BDÖ de verilmiştir. Bu anlamda çalışmada her iki ölçeğin de kullanılmış olması literatürdeki diğer çalışmalardan farklılık göstermektedir. Çalışmamız kapsamında yapılan analizler ile duygusal küntleşme tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında olumlu ve olumsuz uyaranlar etkisinde oluşan emosyonel yanıtların şiddeti farklılık göstermemiştir. Klinik gözlemlerimiz ile de desteklenen antidepresan kullanımı ile oluşan apati sendromu varlığı emosyon uyarım deneyinde emosyonel yanıtlarda kısıtlılık olması ile gösterilmeye çalışılmıştır, ancak sonuçlar istatistiksel anlamlılığa ulaşamamıştır; bunun nedeni örneklem sayısının yetersiz gelmesi
93
olabilir. Klinik görüşme ve HDDÖ aracılığıyla remisyonda olduğuna karar verilen majör depresif bozukluk tanılı katılımcıların %30.9’unun (n=21) toplam BDÖ puanı 13’ün üzerindedir. BDÖ kişinin son 1 hafta içinde kendisi nasıl hissettiğini değerlendiren depresyon riski ve şiddeti açısından tarama amaçlı kullanılan bir öz bildirim ölçeği olup, kişinin kendisini olumsuz değerlendirmesinden ve günlük olaylar ile ilişkili duygudurum dalgalanmalarından etkilenen sonuçları vermektedir. Duygusal küntleşme tanımlayan ve tanımlamayan gruplar arasında olumlu ve olumsuz uyaran seti içinde oluşan emosyon puanları ile toplam BDÖ puanı arasında etkileşim olduğu sonucuna varılmıştır. Korelasyon analizi sonuçları da yüksek BDÖ puanının olumlu uyaran ile oluşan emosyon yanıtları açısından bakıldığında üzüntü, öfke, tiksinti ve şaşırma puanlarının daha yüksek; mutluluk puanının daha düşük olmasına yol açtığını; yüksek BDÖ puanlarının olumsuz uyaran ile oluşan emosyon yanıtları arasında ilişki olmadığını göstermiştir. Bu durum antidepresanların olumlu emosyonel uyarana kıyasla olumsuz emosyonel uyaran varlığında subkortikal limbik alan aktivitesini zayıflatması ile açıklanabilir. Bu sonuçlar ışığında kullandığımız emosyon uyarım deneyinde elde edilen emosyonel yanıtlar üzerine; remisyonda olduğu kabul edilen kişilerin öznel değerlendirmesinin olumsuz olması veya günlük olaylar etkisi ile depresyon ile sonuçlanmayan duygudurum oynamalarının olması gibi nedenlerle yüksek BDÖ puanlarının olmasının etkisinin olduğu görülmüştür. Bu nedenle emosyon uyarım deneyi kullanılması planlanan çalışmalarda BDÖ uygulanmasının da gerekli olduğu kanaatine varılmıştır.