Son zamanlarda yapılan çalışmalarda depresyon patofizyolojisinde inflamasyon ve oksidasyonun rolüne ilişkin teoriler destek kazanmaktadır. Depresyonda olduğu gibi bazı kronik hastalıklar (kardiyovasküler hastalık, ateroskleroz, kronik böbrek hastalığı, pulmoner hastalık, romatoid artrit, bazı kanserler, metabolik sendrom, obezite ve diyabet gibi) ile hücresel yaşlanma ve immüno yaşlanma (yaşlanmaya bağlı immun cevapların bozulması) gibi durumların normal fizyolojisinde de inflamasyon ve oksidatif stresin rol oynadığı ve bu sistemler arasında pozitif korelasyonların olduğu gösterilmiştir [217]. Bu hastalıkların patogenezinde inflamasyon ve oksidasyonun etkisinin ayrı ayrı incelendiği çok sayıda çalışma bulunsa da; literatürde bu iki sistemin birlikte rol oynadığı durumlar ve bu patolojik süreçler arasındaki etkileşimi inceleyen az sayıda çalışma bulunmaktadır [218]. Bu nedenle oksidatif ve inflamatuar sistemler arasındaki ilişkini kontrolünden sorumlu mekanizmaların belirlenmesinin, depresyon ve diğer hastalıkların patofizyolojisinin aydınlatılmasına yardımcı olabileceği gibi; depresyonda inflamasyon ve oksidasyon ile karakterize tıbbi hastalık riskinin artışını açıklayabileceği ve depresyon ve bununla ilişkili tıbbi komorbiditeler için yeni tedavi hedefleri önerebileceği ileri sürülmektedir[219,220].
İnflamasyon ve oksidasyonun depresyonda nasıl düzenlendiği konusunda çalışmalar devam etmektedir. Bununla birlikte, inflamasyon ve oksidasyonun, depresyon da dâhil olmak üzere bir dizi hastalıkta kısır ve kendini güçlendirici
71
sinyalleme döngüsünün bir parçasını oluşturabileceğine dair kanıtlar artmaktadır. Oksidatif stres ve bağışıklık sistemi arasındaki karşılıklı etkilişimin önemli olduğu, aktive edilmiş immün inflamatuar yolların oksidatif stresi harekete geçirebileceği bildirilmiştir. Öte yandan, hücresel makromoleküllerin oksidatif hasarının orijinal epitopların yapısını değiştirerek, yeni epitop (neoepitoplar) oluşumuna yol açtığı bu yolla immun sistemin aktive olabileceği ileri sürülmüştür. Yapılan çalışmalarda depresyonda artmış serum IgM ve IgG antikor düzeylerinin gösterilmesi bu ilişkiyi desteklemektesir. [223]. Oksidatif ve inflamatuar yollar arasındaki karmaşık etkileşimler, hem karşılıklı amplifikasyon (pozitif geri besleme veya “kısır döngü”) hem de negatif geri besleme homeostazisi için mekanizmalar içerir. Literatürden yola çıkarak, depresyon ve bazı kronik tıbbi hastalıklarda belirli düzenleyici süreçlerin bozulabileceği, homeostatik negatif geri bildirim sisteminin pozitif ileri besleme sistemine doğru dönüşebileceği sonucuna varılabilir. Inflamatuar ve oksidasyon sistemleri arasındaki bu tür bir kısır döngünün olumsuz fizyolojik sonuçlara yol açtığı gösterilmiştir. [224]. İnflamasyon ve oksidatif stres, fizyolojik durumların dışında da örneğin depresyon gibi bazı hastalıklarda “temel ortaklar” olarak adlandırılmışlardır. Normal fizyolojik koşullar altında, oksidatif stres ve bağışıklık sisteminin aktivasyonu genellikle anti-oksidan bileşiklerin veya antiinflamatuar sitokinlerin artmış üretimi gibi iç negatif geri besleme mekanizmaları nedeniyle kısa ömürlüdür. Bununla birlikte, bazı kronik hastalık durumlarında, bu sistemlerin her ikisi de aktif durumda kalır ve kendi kendini idame ettiren pozitif bir geri besleme döngüsü veya bir “koaktivasyon” hali oluşturabilir. Zamanla, bu tür eşzamanlı aktivasyon daha yüksek hastalık riskine ve daha ciddi hastalıklara yol açabilir [225]. Örneğin, daha önce depresyonu olanlarda periferal kan mononükleer hücre telomer uzunluğunun (hücre yaşlanması endeksi ve kötü sağlık sonuçları ve erken mortalite için bir belirteç olduğu bildirilmiştir) inflamasyon belirteçleri ve oksidasyon ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Birden fazla yol arasındaki karmaşık etkileşimlerin açığa çıkarılması ve inflamasyon ve oksidatif stresi arasındaki ilişikinin anlaşılabilmesi için ek araştırmalar gerektiği düşünülmektedir [11].
Depresyona eşlik eden tıbbi bir durum ya da oksidatif veya inflamatuar belirtleçleri etkileyebileceği düşünülen ilaç kullanımı gibi faktörler gözönünde bulundurularak yapılan bir çalışmada oksidatif ve inflamatuar belirteçler arasındaki
72
ilişki için tıbbi bir hastalığın varlığının gerekli olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca bağışıklık ve oksidatif belirleyicileri etkileyebilen VKİ ve sigara kullanımı gruplar arasında farklılık göstermemiş; VKİ ve sigara kullanımı için gerektiğinde analizler yapılmış ve VKİ ve sigara kullanımının bulguları değiştirmediği gösterilmiştir. Ancak çalışmada prospektif uzunlamasına veriler olmadığından gözlemlenen oksidatif/immün etkileşimin nedensel olarak depresyon ile ilişkisinin gösterilemeyeceği düşünülmüştür.
Depresyonu olmayan sağlıklı kontroller ile tedavi öncesi ve sonrası depresyon hastalarının periferal inflamatuar ve oksidatif stres belirteçlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, oksidasyon ve inflamasyonu düzenleyen homeostatik tampon mekanizmalarının tedavi edilmemiş depresyon hastalarında bozulduğu ve antidepresan tedavi ile düzelebileceği gösterilmiştir. Ayrıca tedavi öncesi depresyon hastalarında, tedavi sonrası hastalara ve sağlıklı kontrollere göre oksidatif stres ve inflamatuar belirteçler arasında daha güçlü pozitif korelasyonlar bulunduğu gösterilmiştir. Yapılan analizler inflamasyon ve oksidatif stres arasındaki bu farklı etkileşimin, artan depresyon düzeyleri ile gözlemlendiğini göstermiştir. Tedavi almamış depresyonlu bireylerde, oksidatif stres pro-inflamatuar sitokin IL-6 ile pozitif, anti-inflamatuar sitokin IL-10 ile negatif korele bulunmuş; depresyon hastaları 8 hafta boyunca sertralin ile tedavi edildikten sonra aradaki korelasyonlar ortadan kaybolmuştur. Buna göre; tedavi almamış depresyon hastalarında, inflamatuar ve oksidatif stres belirteçleri arasında, sağlıklı kontrollerde bulunmayan, önemli bir biyolojik karakteristik olduğunu düşündüren pozitif bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Depresyonun, bu iki sistem arasındaki ilişkiyi düzenleyici mekanizmaların yokluğu ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Ek olarak bu durumun depresyonda komorbid tıbbi hastalık riskinin artışını açıklamakta da yardımcı olabileceği bildirilmiştir [11].
Oksidatif stresin, oksijen radikallerin sentezinin, vücudun antioksidan molekülleri (örn., Vitamin C ve E, glutatyon, glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz enzimleri, katalaz, vb.) ile dengeleme yeteneğini aşması ve inflamatuar aktiviteyi uyarabilen çok sayıda yolağın harekete geçmesiyle ortaya çıktığı bilinmektedir. Yapılan çalışmalarda, ROT’un çeşitli yollarla inflamatuar yanıtın oluşmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Örneğin; IL-1β gibi pro-inflamatuar
73
sitokinleri arttıran kaspaz-1'i aktive ederek doğal bağışıklık fonksiyonunu modüle eden bir sitoplazmik protein kompleksi olan NLRP3 gibi inflamasomların aktivasyonu, ERK, JNK ve p38 gibi stresle aktive olan bazı kinazları aktive edilmesi, NF-KB ve aktivatör protein-1 (AP-1) transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu (pro- inflamatuar sitokinlerin sentezi, mitojen ile aktive edilmiş protein (MAP) kinaz yollarının (hem pro hem de anti-inflamatuar gen transkripsiyonunu aktive eden) aktivasyonu, stres-tepki koruyucu genlerin (örn., manganez süperoksit dismutaz (MnSOD) ve glutamilsistein sintetaz aktivasyonu) ve proinflamatuar gen ekspresyonunda artışa neden olan histon / kromatin modifikasyonlarına neden olmaktadır, ör.artmış asetilasyon ve azalmış deasetilasyon) gibi yollar üzerinden inflamatuar yanıtı uyarmaktadır [227]. Pro-inflamatuar sitokin salınımındaki artışlar, inflamatuar bir kaskadı uyarır, ek inflamatuar hücreleri toplar ve lökosit infiltrasyonunu arttırır. İnflamatuar süreçlerin de oksidatif stres yanıtının oluşmasında önemli rol oynadığı gösterilmiştir. SSS'de, IFN-γ’nın mikrogliadan ROT salımının uyarılmasına neden olduğu bildirilmiştir [228]. Ayrıca, SSS'deki çeşitli pro-inflamatuar sitokinlerin, bir serotonin öncüsü olan triptofan katabolizmasına karışan bir hız sınırlayıcı enzim olan indoleamin 2,3-dioksijenazı (IDO)’yu aktive ettiği, IDO upregülasyonunun, triptofanın tükenmesi ve daha sonra ROT üretimini provoke eden metabolitlerde (3-hidroksi-kynureninde ve kinolonik asitte) bir artışla sonuçlandığı bulunmuştur [229]. Yapılan çalışmalarda artmış ROT üretimi ile kronik inflamasyonun, biyojenik amin (norpeinefrin, epinefrin ve serotonin) sentezi için gerekli olan kofaktör tetrahidrobiopterin (BH4)’in tüketilmesi yoluyla biyojenik amin konsantrasyonlarında azalmasına neden olduğu gösterilmiştir. Böyle bir durum özellikle yaşlılarda gösterilmiş ve bu durumun bu popülasyonda depresyona karşı artan duyarlılık ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür [230] (Şekil 2).
74
Şekil 2. Nöroinflamasyon, oksidatif stress, depresif bozukluk ve nöroprogresyon
süreci arasındaki ilişkiyi göstermektedir [11].