O sistema cardiovascular exerce um papel essencial na manutenção da homeostasia do meio interno. Para desempenhar esta função, este sistema dispõe de mecanismos refinados de ajuste da PA, atuando momento a momento (controle neural) e em longo prazo (controle humoral) (COLOMBARI et al. 2001).
Para que a PA no organismo seja equilibrada existem três mecanismos que visam controlá-la: o neural, o renal e o desvio do fluído capilar (COLOMBARI et al. 2001; VALENTI et al. 2009).
A regulação da circulação pelo sistema neural envolve a ativação de receptores periféricos (barorreceptores, quimiorreceptores, receptores cardiopulmonares, entre outros), cujas aferências se projetam para o sistema nervoso central (SNC) via nervos vagos e glossofaríngeos. O processamento destas informações aferentes no SNC produz uma conseqüente modulação das vias autonômicas eferentes, havendo assim, o ajuste das variáveis cardiovasculares (freqüência cardíaca – FC, volume sistólico e resistência periférica) (SATO et al. 2001; COLOMBARI et al. 2001; VALENTI et al. 2007). A elevação da PA e sua manutenção em níveis elevados podem ocorrer por alterações na regulação do sistema cardiovascular. A hipertensão arterial comumente se expressa por um aumento na resistência vascular. Os mecanismos pelo qual o aumento na resistência vascular é iniciado e mantido durante a hipertensão, no entanto, não estão totalmente compreendidos (GRASSI et al. 2004; VALENTI et al. 2007).
Considerando que vários fatores (neurais, humorais e miogênicos) estão envolvidos no aparecimento da hipertensão, diferentes modelos de animais experimentais vêm sendo utilizados para o estudo da mesma, entre eles estão os modelos de hipertensão renal, hipertensão DOCA-sal, hipertensão neurogênica e de hipertensão genética, em ratos espontaneamente hipertensos
– SHR. (FRANCHINI et al. 1993). Esse modelo apresenta maior semelhança com a hipertensão em humanos, pois a hipertensão é observada mesmo sem alteraçã significante do volume plasmático (FRANCHINI et al. 1993). Entretanto, é possível que o mesmo experimento em modelos diferentes de hipertensão possa gerar resultados diferentes, em vista da diferença entre os mecanismos que originam a hipertensão.
As informações dos barorreceptores são integradas em três principais sítios do tronco cerebral, antes de modularem a atividade dos neurônios eferentes simpáticos da coluna intermediolateral da medula espinhal (SATO et al. 2003; GUYENET, 2006; SALO et al. 2006). Estes sítios são os núcleos do trato solitário (NTS), a região caudoventrolateral do bulbo (CVL) e a região rostroventrolateral do bulbo (RVL) (CHALMERS et al. 1992) (Figura 1). As informações dos quimiorreceptores também são processadas no NTS e RVL, entretanto, ainda não está claro se esta informação é conduzida através de uma via direta NTS-RVL (SATO et al. 2001).
Figura 1: Representação esquemática da via tradicional envolvida no reflexo
baroceptor. IML: Coluna Intermedilateral; NTS: Núcleos do Tracto Solitário; RVL: Região rostroventrolateral da medula oblonga; CVL: Região caudoventrolateral da medula oblonga. Adaptado de VALENTI et al. 2007.
O NTS encontra-se situado na medula oblonga, sendo um dos responsáveis pelo controle neural da PA, considerando a proximidade com a área postrema, o NTS pode ser dividido no sentido em três porções: NTS rostral, NTS intermediário e NTS comissural (COTTLE, 1964; GUYENET et al. 2006).
Técnicas de biologia molecular, imuno-histoquímicas, neurodegenerativas e eletrofisiológicas permitiram a identificação do NTS como principal sítio de terminação das fibras aferentes viscerais, incluindo baro e quimiorreceptores (COTTLE, 1964; CIRIELO e CALARESU, 1981). O NTS recebe aferências viscerais de vários receptores localizados nos sistemas gastrintestinal, gustatório, cardiovascular e respiratório, que reflexamente modulam várias eferências motoras do sistema neurovegetativo. A integração desta informação controla, por exemplo, a motilidade gastrintestinal, emese, PA, freqüência
cardíaca, respiração, resistência das vias aéreas e liberação de hormônios como a vasopressina (BLESSING, 1997). Essas funções são baseadas nas conexões centrais do NTS com outras regiões do bulbo incluindo a região rostro-ventrolateral do bulbo, o núcleo parabraquial e o hipotálamo (VAN GIERSBERGEN et al. 1992; BLESSING, 1997).
O NTS constitui-se de grupos de neurônios heterogêneos, localizados na porção dorsomedial do bulbo. Estendem-se rostrocaudalmente como uma coluna bilateral, desde o pólo caudal do núcleo motor do nervo facial até o óbex, onde as duas colunas fundem-se para formar uma estrutura mediana, que continua caudalmente até aproximadamente o nível caudal da decussação piramidal (TORVIK, 1956).
O NTS pode ser dividido no sentido rostrocaudal, de acordo com sua disposição em relação à área postrema, em três regiões: NTS rostral, NTS intermediário e NTS caudal (COTTLE, 1964). De acordo com Torvik (1956), o NTS pode ainda ser dividido conforme sua posição em relação ao tracto solitário, em NTS medial e NTS lateral, sendo que no limite entre essas duas regiões encontra-se o tracto solitário. A porção caudal do NTS medial, no nível do óbex, forma uma coluna única e recebe o nome de NTS comissural (COTTLE, 1964). Utiliza-se também o termo NTS subpostremal para descrever a região do NTS que corresponde à extensão rostrocaudal da área postrema (BAUDE e SHIGUEMOTO, 1998).
O NTS não possui estrutura laminar bem definida que segregue neurônios sensitivos de neurônios de projeção. Há, no entanto, alguma organização viscerotópica baseada na localização de terminações aferentes marcadas imunorreativamente. As sinapses das aferências cardiovasculares (baro e quimiorreceptores) encontram-se em maior densidade no NTS intermediário e no NTS caudal (DONOGHUE et al. 1982; HOUSLEY et al. 1987; HOUSLEY e
SNCLAIR, 1988; MIFFLIN, 1992). As sinapses das aferências gustatórias encontram-se preferencialmente no NTS rostral (ALTSCHULER et al. 1989).
Inicialmente, a realização de lesões eletrolíticas e químicas do NTS foi bastante utilizada para se determinar sua importância fisiológica para o controle do sistema neurovegetativo, em especial do sistema cardiovascular. Em ratos, a lesão eletrolítica do NTS induziu hipertensão fulminante levando a complicações que resultaram em edema pulmonar agudo e morte algumas horas após a lesão. Lesões eletrolíticas do NTS de gatos, menos abrangentes, induziram hipertensão persistente, labilidade da pressão arterial e perda de respostas barorreflexas. A lesão química de terminais noradrenérgicos com 6- hidroxidopamina, em ratos, induziu pequena elevação da pressão arterial em curto prazo com perda de sensibilidade do barorreflexo, no entanto, os animais apresentaram labilidade permanente da pressão arterial. Essas observações apoiaram as primeiras hipóteses de que disfunções químicas ou morfológicas do NTS poderiam gerar hipertensão persistente (REIS et al. 1977; COLOMBARI et al. 2001; VALENTI et al. 2007).
A pressão arterial elevada é um grande fator contribuinte para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Em indivíduos com hipertensão arterial o reflexo barorreceptor pode estar deprimido (BRISTOW et al. 1969) e o tônus cardíaco vagal diminuído, o qual representa um fator de risco para morte súbita do miocárdio (MALLIANI, 1991).
A origem angiotensinérgica da hipertensão é outro fator que vem sendo estudado intensamente. Os antagonistas dos receptores de angiotensina do subtipo 1 (como o losartan ou os inibidores da enzima conversora de angiotensina como o captopril e o enalapril são freqüentemente prescritos para o tratamento da hipertensão (TIMMERMANS et al. 1995; TIMMERMANS, 1999).
Por muito tempo, acreditou-se que os benefícios promovidos por estes medicamentos advinham principalmente de seus efeitos periféricos. Entretanto, estas drogas atravessam a barreira hemato-encefálica de animais (CULMAN et al. 1999; CULMAN et al. 2002; POLIDORI et al. 1996), propriedade que ainda não foi demonstrada em seres humanos.
Surpreendentemente, antagonistas de angiotensina II são eficazes mesmo em indivíduos hipertensos com níveis circulantes de angiotensina II normais ou até reduzidos. Esta observação desviou o foco dos estudos da periferia para o sistema nervoso central, especialmente os núcleos do tracto solitário. É importante ressaltar que a angiotensina II é sintetizada em várias regiões do encéfalo, e independentemente da angiotensina presente no sistema circulatório proveniente de fontes periféricas (FERGUSON et al. 1998).
O NTS é o primeiro sítio de sinapse das fibras aferentes de barorreceptores que provêm um dos mais importantes reflexos para a regulação da pressão arterial (BLESSING, 1997). A possível participação dos barorreceptores no controle crônico, assim como no controle agudo, da pressão arterial ainda é discutida (SLEIGHT, 1997).
Entretanto, estudos de Thrasher (2002) são indicativos de que os barorreceptores são essenciais para o controle crônico da pressão arterial, uma vez que a desativação crônica dos barorreceptores, e não a desenervação, resultou em hipertensão neurogênica. Desta forma, qualquer modulador que deprima o controle reflexo central da pressão arterial pode contribuir para a patogênese da hipertensão.
Ainda não foram totalmente esclarecidos quais neurotransmissores estariam envolvidos na mediação das aferências de baro e quimiorreceptores no NTS. Estudos bioquímicos e imuno-histoquímicos desse núcleo revelaram a existência de várias substâncias, tanto em corpos celulares quanto em
terminais nervosos, entre elas, a acetilcolina, as monoaminas, como dopamina, serotonina, noradrenalina e adrenalina, os aminoácidos, como L-glutamato (L- Glu), L-aspartato, ácido δ-aminobutírico (GABA) e glicina, e os neuropeptídeos, como substância P, neuropeptídeo Y e a angiotensina II (VAN GIERSBERGEN et al. 1992).
O NTS intermediário e comissural estão diretamente envolvidos no controle cardiovascular e respiratório, pois todas as projeções aferentes vagais e glossofaríngeas, que conduzem informações cardio-respiratórias, fazem sua primeira sinapse nessas duas projeções do NTS (CIRIELO e CALARESU, 1981). O NTS é ricamente inervado por axônios de neurônios que sintetizam e liberam catecolaminas, sendo que o principal neurotransmissor liberado por eles é a noradrenalina (URTHALER et al. 1978; VALENTI et al. 2007).
Estudos recentes descreveram a interação e participação do óxido nítrico (NO) derivado da L-arginina na transmissão dos reflexos cardiovasculares no 4º ventrículo cerebral (4ºV) (MOREIRA et al. 2004). A presença da enzima óxido nítrico sintase (NOS), que catalisa a síntese de NO pela L-arginina, tem sido apresentada em diferentes áreas do sistema nervoso central (SNC) envolvidas no controle cardiovascular (VINCENT e KIMURA, 1992). A ação central de NO é conhecida como capaz de reduzir a PA por meio de diminuição da atividade simpática. A inibição da síntese de NO por meio de inibição da NOS injetada intracerebroventricularmente eleva a atividade simpática e a PA (PATEL et al. 2001). Ademais, já foi sugerido que o NO no SNC está relacionado com o desenvolvimento de hipertensão (COLOMBARI et al. 1998; PATEL et al. 2001).