a. Manifestations cliniques
Quel que soit leur mécanisme d’action, les chimiothérapies sont responsables d’une cardiotoxicité qui se manifeste cliniquement par des troubles du rythme cardiaque et/ou des cardiomyopathies pouvant dégénérer en insuffisance cardiaque [50] (Tableau 1).
On appelle troubles du rythme, ou arythmies, des altérations de la fréquence cardiaque. Ces altérations peuvent diminuer le rythme cardiaque (bradycardie), l’augmenter (tachycardie) ou le rendre irrégulier. Lorsque ces arythmies sont induites par un médicament anticancéreux elles sont généralement liées à un allongement de l’intervalle QT pouvant dégénérer en Torsade de Pointe dont les conséquences peuvent être fatales. Ces troubles du rythme peuvent être également associés à des cardiomyopathies apparaissant plus tardivement lors d’un traitement avec une molécule anti-tumorale. Ces cardiomyopathies sont des dysfonctions du ventricule gauche, ischémies myocardiques, infarctus du myocarde ou hypertrophies cardiaques (Tableau 1). Ces pathologies peuvent, à plus ou moins long terme, entrainer l’apparition d’une insuffisance cardiaque irréversible où le cœur n’est plus à même d’assurer un débit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins en oxygène de l’organisme.
L’incidence des troubles cardiaques peut être majorée lors de la combinaison de plusieurs médicaments. Nous pouvons citer par exemple le trastuzumab, un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement du cancer du sein pour lequel 1 à 7 % des patientes l’ayant reçu en monothérapie, 2 à 13 % des patientes traitées par une association de paclitaxel- trastuzumab et plus de 27 % des patientes traitées par une association anthracycline- cyclophosphamide-trastuzumab développent une cardiomyopathie aboutissant parfois à une insuffisance cardiaque [50]. De même, le paclitaxel potentialise la cardiotoxicité des anthracyclines [51].
Tableau 1 : Cardiotoxicité associée aux médicaments anticancéreux.
Liste non exhaustive de médicaments anticancéreux et de leur cardiotoxicité associée (D’après [50]).
Au niveau cellulaire, la cardiotoxicité induite par les molécules antinéoplasiques est divisée en deux groupes. L’un est appelé « on-target toxicity », que nous traduirons par toxicité spécifique, lorsque la protéine cible du médicament est directement impliquée dans le bon fonctionnement des cellules. L’autre est appelé « off-target toxicity », que nous traduirons par toxicité non-spécifique, lorsque la molécule, en plus d’inhiber sa protéine cible, inhibe une ou plusieurs autres protéines importantes pour le bon fonctionnement cardiaque.
b. Mécanismes moléculaires
Au niveau cellulaire, les mécanismes moléculaires de survenue des cardiomyopathies ne sont pas encore totalement élucidés. Les plus connus sont ceux liés aux anthracyclines et aux agents alkylants pour lesquels les premières altérations sont des altérations du métabolisme énergétique, avec une diminution de la production et/ou une augmentation de la consommation d’ATP. Les mitochondries jouent un rôle crucial au sein des cellules en fournissant la majorité de l’énergie cellulaire sous forme d’ATP via des échanges d’électrons et des phosphorylations oxydatives. Le muscle cardiaque est très dépendant du métabolisme aérobie et de ce fait très sensible aux molécules perturbant le métabolisme et l’homéostasie mitochondriale. Les cardiomyocytes sont en effet les cellules les plus riches en mitochondries qui assurent la production énergétique nécessaire à la contraction continue de ces cellules. Il
Classe thérapeutique Médicament Effet indésirable cardiaque
Anthracycline
Doxorubicine Insuffisance cardiaque, troubles du rythme
Epirubicine Dysfonction du ventricule gauche
Idarubicine Dysfonction du ventricule gauche
Agents alkylants
Cisplatine Hypertension, ischémie cardiaque
Cyclophosphamide Insuffisance cardiaque, dysfonction du ventricule gauche
Ifosfamide Insuffisance cardiaque, arythmies
Anti-métabolite 5-Fluorouracile Ischémie cardiaque, arythmies
Poisons du tubule Paclitaxel
Arythmies (bradycardies), hypotension, insuffisance cardiaque
Vinca-alcaloïdes ischémie cardiaque
Anticorps monoclonaux
Cetuximab Hypotension
Rituximab Hypotension, arythmies
Bevacizumab Hypertension
Trastuzumab Insuffisance cardiaque, dysfonction du ventricule gauche
Inhibiteurs d’activité kinase
Sunitinib Hypotension, insuffisance cardiaque
est établi que certaines anthracyclines, notamment la doxorubicine (Figure 7), et certains agents alkylants interfèrent avec la chaine respiratoire des mitochondries des cardiomyocytes et provoquent une augmentation du taux de radicaux libres oxygénés (ROS), tels que l’anion superoxyde O2- ou le peroxyde d’hydrogène H2O2. Ces radicaux altèrent les membranes
plasmiques des cardiomyocytes et donnent naissance à des hydropéroxydes lipidiques également très toxiques pour la cellule. Une étude réalisée par Ichikawa et collègues en 2014 a montré que la doxorubicine s’accumule au sein des mitochondries des cardiomyocytes et augmente de ce fait la teneur intracellulaire en fer, Fe(II) et Fe(III), et en ROS O2- [52]. En 2011,
Nagi et collaborateurs ont observé chez le rat que la cardiotoxicité induite par le cyclophosphamide, un agent alkylant, passerait principalement par la diminution de glutathion, glutathion peroxydase et glutathion catalase [53]. Ces protéines sont les éléments majeurs du processus de détoxification de la cellule en métaux lourds (mercure, plomb...) et en oxydants de type peroxydes. Certaines molécules inhibitrices d’activité kinase, telles que le sunitinib ou le nilotinib, semblent également pouvoir altérer le fonctionnement des mitochondries au sein des cellules cardiaques augmentant la production de ROS, et initiant l’apoptose par activation des voies de signalisation associées aux caspases [54].
Récemment, un nouveau mécanisme de cardiotoxicité des anthracyclines a été évoqué (Figure 7). Il existe deux isoformes de topoisomérases II chez les mammifères, la topoisomérase II et II. Les anthracyclines sont décrites pour interagir avec la topoisomérase II, exprimée dans les cellules à fort taux de réplication. L’isoforme II ne serait pas exprimée dans ces cellules mais serait présente dans les cellules cardiaques. Il semblerait que les anthracyclines en interagissant avec l’isoforme II au sein des cellules cardiaques diminueraient l’expression de la calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique conduisant ainsi à une diminution de la contractilité des cardiomyocytes [55].
Figure 7: Mécanismes de cardiotoxicité médiée par la doxorubine.
La doxorubicine induit des dommages au sein des mitochondries et la péroxydation des lipides membranaires via la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Elle altère la captation du calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique et compromet la transcription des gènes par interférence avec les topoisomérases II (D’après [56]).
L’altération de voies de signalisation stratégiques pour la physiologie des cellules cardiaques est un autre mécanisme de cardiotoxicité, bien qu’encore peu élucidé. Ces altérations induisent des dysfonctionnements cellulaires qui, à terme, convergent vers l’apparition de cardiomyopathies. Il a été montré, dans des cardiomyocytes néonataux de rat, que le sunitinib interfère avec le fonctionnement de la protéine kinase AMPK (AMP-activated protein kinase), protéine régulatrice du métabolisme énergétique, diminuant la quantité protéique de sa cible, l’acetyl-coenzyme A carboxylase, impliquée dans la synthèse des acides gras [57]. Bien que cela ne soit pas encore prouvé, les inhibiteurs ciblant les récepteurs à activité tyrosine kinase de type EGFR ou PDGFR pourraient impacter le cœur du fait de leur implication dans le développement et le fonctionnement cardiaque [58, 59]. Etant donné que l’évaluation in vitro du potentiel cardiotoxique d’une molécule passe notamment par l’analyse de son interaction avec les canaux potassiques de type hERG, il n’est pas étonnant que plusieurs études établissent un lien entre certaines molécules et l’altération de ces canaux. Il a ainsi été montré in vitro que l’imatinib et le lapatinib interfèrent avec ce canal [60, 61].
Peroxydation
des lipides Apoptose
Déplétion en énergie Peroxydation des lipides Peroxydation des lipides Dommages ADN mitochondries Altération captation Ca2+ Déficit en protéines musculaires Déplétion en énergie Dysfonction adrénergique Membrane plasmique Transcription Traduction Sarcomère (Appareil contractile) Récepteur -adrénergique
Réticulum sarcoplasmique Noyau
ADN Mitochondrie doxorubicin doxorubicin doxorubicin-semiquinone doxorubicin-Fe2+ doxorubicin-Fe2+
Un autre type de protéines centrales pour le fonctionnement des cellules cardiaques semble concerné par les mécanismes de cardiotoxicité des médicaments anticancéreux. Nous avons précédemment expliqué que les PI3K constituent des protéines kinases ubiquitaires importantes pour le fonctionnement physiologique des cellules et sont impliquées notamment dans la régulation de la balance survie/apoptose. De façon intéressante, deux études récentes ont montré sur des cultures primaires de cardiomyocytes néonataux de rats que la neureguline-1, un facteur de croissance cardiaque, et l’astragaloside IV, un composé issu des plantes de type astragale, protègent les cardiomyocytes de l’apoptose induite par la doxorubicine via l’activation de la voie PI3K-Akt [62, 63]. En accord avec ces résultats, il a été montré que les ROS, que nous avons présentés comme largement produits par certains types de médicaments anti-tumoraux, pouvaient inhiber la voie PI3K/Akt et induire l’autophagie et l’apoptose de cellules de glioblastome [64].
Au niveau cardiaque, les PI3K régulent positivement la contractilité via l’activation des canaux calciques voltage-dépendants de type L contrôlant le couplage excitation-contraction des cardiomyocytes [65] et le maintien de la structure des cardiomyocytes (formation des tubules-T et localisation de la protéine d’architecture junctophiline 2, alignement des canaux calciques de type L de la membrane plasmique et RyR2 du réticulum sarcoplasmique, et expression génique de certains composants des stries Z) [66-68]. Elles régulent également négativement la contractilité cardiaque via l’arrêt de la signalisation AMPc (Adénosine monophosphate cyclique) [69, 70] (Figure 8). Dans les études de cardiotoxicité, les PI3K ont effectivement été impliquées dans la survenue de troubles du rythme. Lu et collègues ont montré in vitro sur des myocytes canins que l’inhibition des PI3K via des inhibiteurs d’activité kinase induit une augmentation de la durée du potentiel d’action liée à des altérations des courants ioniques cardiaques, notamment les courants potassiques à rectification retardée IKr,
les courants calciques de type L ICa,L, ou les courants sodiques persistants et transitoires INa et
INaP [35].
Au niveau cardiaque l’hyper-activation des PI3K résulte en l’apparition d’une hypertrophie tandis que leur inhibition induit une hypotrophie [70-73] (Figure 8). En accord avec ces études, il a été montré que l’induction d’une hypertrophie suite à un traitement de cardiomyocytes embryonnaires H9C2 par la doxorubicine implique l’activation des PI3K [74].
Ainsi, les PI3K se situent au carrefour des différentes voies de signalisation activées ou inhibées par les médicaments anti-tumoraux lors de l’induction de cardiotoxicité. La mesure de leur activité dans les cellules cardiaques pourrait constituer un bon reflet du potentiel cardiotoxique des molécules anticancéreuses du fait de leur situation en amont de tous les mécanismes cardiotoxiques.
Figure 8: Les PI3K contrôlent les processus cardiovasculaires.
Les PI3K sont impliquées dans la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et l’infiltration des leucocytes lors d’une insuffisance cardiaque. Les PI3K et PI3K régulent la contractilité, l’hypertrophie et la survie des cardiomyocytes en réponse à différents stimuli médiés par des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ou des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) (D’après [75]).
Nous venons de voir que la plupart des médicaments anti-tumoraux, quel que soit leur mécanisme d’action, sont responsables d’une toxicité cardiovasculaire. Cette cardiotoxicité peut prendre la forme d’altérations du rythme cardiaque, de dysfonctions ventriculaires ou d’hypertrophies pathologiques pouvant aboutir à une insuffisance cardiaque. L’induction de ces troubles débute à l’échelle des cardiomyocytes par l’altération de processus vitaux pour leur fonctionnement. Les chimiothérapies de première génération semblent avoir la capacité d’interférer avec la chaine respiratoire et le cycle d’oxydoréduction des mitochondries convergeant à l’accumulation de ROS au sein des cellules et induisant des dommages membranaires à l’initiation de voies de signalisation pro-apoptotiques et/ou pro-nécrotiques.
Contractilité RCPG Croissance Survie Hypertrophie physiologique Trafic endosomal Autophagie Migration / ROS RCPG noyau
Les nouvelles stratégies thérapeutiques induisent également des toxicités liées à leurs cibles pharmacologiques qui sont des récepteurs ou protéines de signalisations intracellulaires impliquées dans le contrôle de processus physiologiques importants pour la survie des cellules.
Compte tenu de leur rôle cellulaire névralgique, les PI3K sont particulièrement concernées. Les PI3K sont une famille de protéines dont il existe plusieurs isoformes fonctionnant en hétérodimères, dont les rôles patho-physiologiques précis sont très mal connus probablement du fait qu’il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’outil pharmacologique assez puissant et sensible pour étudier spécifiquement chaque isoforme et chaque dimère de PI3K.