20. Yüzyılda antimikrobial kemoterapi insanlardaki enfeksiyon hastalıklaının tedavisinde hayati role sahip olmuştur. 1920‘de penisinin keşfinden beri, yüzlerce antimikrobial ajan geliştirilmiş veya sentezlenmiştir. Bu ilaçların düzinelercesi günümüzde klinikte kullanılmaktadır (Murray 2009). Kimyasal maddelerin organizma dışındaki ortamda mikro organizmaların üzerine olan öldürücü ve üremelerini durdurcu etkilerine bakılarak hastalıkların tedavisinde bu maddelerden yararlanma fikri oldukça eskidir. Daha 17. yüz yıldan beri sıtma ve amipli dizanteriye karşı kullanılan kinin ve emetin gibi maddeler ilk kimyasal tedavi maddeleri arasında sayılmaktadırlar. Ancak kimyasal maddelerle tedavinin yani kemoterapinin temelleri 20. yüz yılın başında
Afrika uyku hastalığına karşı tedavi çareleri arayan Paul Ehrlih tarafından ortaya atılmıştır. Bu çalışmaların sonucu mikroplara etkili fakat organizma için az zararlı arsenik ve antimon bileşiklerinin bulunmasına varır. Paul Ehrlih‘in de daha o zaman belirtmiş olduğu gibi mikrobik hastalıkları tedavi edebilen bir kimyasal maddenin yani kemoterapötikin, antimikrobik etkisini ufak konsantrasyonlarda bile fazla oması ve buna karşı bu konsantasyonlarda organotrop yani organizmaya olan toksik etkisinin çok az olması ya da hiç bulunmaması gerekir (Bilgehan 2008).
ġekil 1.25. Penisilin
Kemoterapötik madde
Çok küçük miktarlarda (tedavi dozları) mikroorganizmaların üzerinde zarar verici etkileri (parazitotrop etki) fazla, buna karşılık organizma üzerindeki etkileri (organotrop etki) çok az olan ya da hiç bulunmayan, enfeksiyon hastalıklarının tedavisi amacı ile kullanılan kimyasal maddelerdir. Seçici toksik etki dediğimiz bu özellik kemoterapötiklerle antiseptik maddelerin arasındaki başlıca ayrımdır. Mikroorganizmalar soliter canlı ücrelerdir. Organizmanın da yapısını canlı hücler oluşturur. Bu hücrelerinde mikroplar gibi seçici geçirgen zarları, benzer yapıda stoplazmaları ve metabolizmalarını sağlayan mikroplarınkine benzer enzimleri vardır. Bu durumda bir kemoterapötik maddenin mikroplarla organizma arasında seçici toksik olması olayının zorluğu ortaya çıkar. Kemoterapide Paul Ehrlih tarafından ortaya atılan ilk adımlardan sonra esaslı ilerlemeler 1935‘te Domagk‘ın ilk sülfonamitleri tedavi için kullanmasından sora görülür. Bir boya maddesi olan prontosil‘in (sulfa chrysoidine) invitro (organizma dışında) bakterilere etkili olmamasına karşı invivo (organizma içinde) onlara etki etmesi bu maddenin esas etkileyici kısmının araştırılmasına yol açmış ve sonunda prontosilin hem invivo ve hemde invitro aktif olan kısmının paraaminobenzen-sülfonamid bulunmasına olanak sağlamıştır. 1929 yılında Fleming tarafından bulunmuş ve toksik etkileri nedeniyle kemoterapiye sokulamamış ancak laboratuar çalışmalında kullanılagelmiş olan penisilinin 1940 yılında Chain ve Florey‘in
çalışmaları ile kemoterapi alanına sokulabilmesi, kimyasal maddelerle tedavide yeni ufukların açılmasına neden olmuş ve antibiyotiklerin ortaya çıkmasını sağlamıştır. Antibiyotikler, bazı bakteri veya mantar türü mikroorganizmalar tarafından üreme ortamlarında oluşturulan ve terapötik dozlarda başka mikroplar için mikrobiyostatik ya da mikrobisit etki gösteren ve tedavide kullanılan maddelerdir. Antibiyotiklerin birçoğu bu gün sentetik ya da semi sentetik yöntemlerle elde edilmektedirler. Bu gün klinikte antibiyotik deyimi tedavide kullanılan kemoterapötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad olarak kullanılmaktadır. Antimikrobik deyimi de her ikisini de kapsar anlamda kullanılmaktadır. Ancak her ikisinin de kimyasal madde oldukları ve örneğin antiseptiklerin de antimikrobik maddeler oldukları düşünülürse tedavi edici kimyasal maddeler için kemoterapötik deyiminin daha uygun olduğu kanısı oluşmuştur. Birbirini takip eden buluşlar sayesinde oldukça bol sayıda, iyi etkili ve kullanışlı kemoterapötik ve antibiyotikler bulunmuştur (Bilgehan 2008).
Kemoterapötiklerin mikroplara etki mekanizması
Kemoterapötik maddelerin mikroplar üzerine iki türlü etkisi vardır. Birincisi üremelerini durdurucu (mirobiyostatik) ikincisi de öldürücü (jermisid=mikrobisit) etkilerdir. Genel olarak her kemoterapötik madde, konsantransyonuna bağlı olmak üzere başlangıçta mikobiyostatik ve daha yüksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler. Önemli olan organizmaya zarar vermeyen terapötik dozlarındaki etkidir. Buna göre kemoterapötikler, tedavi dozlarının etkinliğine göre mikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar. Kemoterapötikler etkiledikleri mikroorganizmaların çeşitli işlevleri ve yapı maddeleri üzerine aynı anda etkili olurlar. Bu gün bilinen başlıca etki mekanizmarından en önemlileri aşağıda bildirilmektedir.
1. DNA oluşmasını ve DNA‘da transkripsiyonu engelleyerek etki
a. Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki.
b. DNA‘ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederk etki.
c. Timidilat sentezini bloke ederek transkripsiyonu önleme etkisi. d. DNA sentezini ve bu suretle DNA virüslerinin replikasyonunu
önleyerek etki.
e. DNA ile sıkı bileşiker yaparak etkili olan mitomycinler. f. Kinolonlar DNA jiraz enzimine bağlanıp onu bloke ederler. 2. Hücre çeperi (Duvarı) sentezini önleme etkisi.
4. Protein sentezine etki (Bilgehan 2008).
Penisilin, vankomisin, florokinolon ve sefalosporin gibi antibiyotikler bugün en çok kullanılan antibiyotiklerdendir. Bu antibiyotiklerin hepsi bakterilerin hücre çeperlerini zayıflatırlar. Bakterilerin hücre çeperleri uzun peptidoglikan zincirlerinden oluşur. Antibiyotikler bu molekülleri bir arada tutan peptit bağlantılarının sentezini önlerler. Böylece hücre çeperleri zayıflar ve bakteri patlar (lizis). Peptidoglikandan oluşan hücre çeperleri sadece bakterilerde bulunur, hayvan hücre çeperi bulunmazken bitki hücrelerinde selülozdan oluşan hücre çeperleri bulunur. Böylece, antibiyotikler sadece bakterilere zarar verirler (Wikipedia 2012).
Streptomisin, eritromisin, tetrasiklin ve kloramfenikol gibi antibiyotikler ise ya protein sentezini önlerler ya da anormal proteinlerin sentezlenmesine yol açarlar. Antibiyotikler bunları bakterilerin ribozomlarına daha doğrusu ribozomal RNA'nın alt birimlerine bağlanmak suretiyle yaparlar. Bakteri ribozomları ökaryotik ribozomlardan (insan ribozomları gibi) daha küçük oldukları için, bu tür antibiyotikler sadece bakterileri etkiler. Böylece bakterilerin saldırdığı canlıya zarar vermezler.
Rifampisin ve antrasiklin gibi antibiyotikler ise nükleik asit sentezine müdahale ederler. Antrasiklinler bunu DNA replikasyonunu önleyerek yaparken, rifampisin bakteriyel transkripsiyonu önler.
Bazı antibiyotikler ise patojenleri hücre zarlarına müdahale ederek yok ederler. Hücre zarına yapılan müdahaleler, hücre zarının yapısını değiştirerek onun birçok özelliğini de kaybetmesine yol açar. Bu hücre stoplazmasının hücre dışına akması gibi hücrenin yıkımıyla sonuçlanacak olaylara yol açabilir (Wikipedia 2012).
Seçicilik
Bugün, bakteriyel hastalıklarla savaşmakta kullanılan antibiyotikler selektif yani seçicidirler. Buna karşın doğada seçici olmayan birçok antibiyotik de bulunur. Seçici antibiyotikler, işleyişleri (mekanizmaları) dolayısıyla sadece bakteri (mikrop) hücrelerine zarar veren antibiyotiklerdir. Yukarıda verilen antibiyotik tiplerinin hepsi seçicidir. Seçici olmayan antibiyotikler ise mikroba zarar verirken, insanın vücut hücrelerine de zarar verebilirler. Aynı zamanda antibiyotiklerin yan etkileri de olabilir, bir hastalığı iyileştirirken başka sorunlara yol açabilirler (Wikipedia 2012).
Direnç
Bilinçsiz ve aşırı antibiyotik kullanımı bakterilerin kullanılan antibiyotiğe karşı direnç kazanmasına neden olabilir. Eğer mikroplar bir antibiyotiğe karşı direnç kazanırlarsa, artık o antibiyotiğin o mikroba karşı etkisi olmaz. Bu nedenle her
bakteriye uygun olan antibiyotik kullanılmalıdır. Hastalığa neden olan etkenin bulunması ve bu etkene etkili olacak antibiyotiği bulmak için bir Kültür-Antibiyogram Testi denen laboratuvar testi yapılır. Sadece etkin olduğu mikroplara karşı kullanılmalıdırlar. Grip, nezle gibi virüslerin neden olduğu hastalıklara karşı etkili değillerdir. Ateş düşürücü ya da ağrı kesici etkileri yoktur. Antibiyotikler mutlaka doktor tavsiyesiyle ve reçetesine uygun olarak kullanılmalıdırlar. Bilmeden kullanılan antibiyotikler hastalığı iyileştirmezler, vücuda zarar da verebilirler (Wikipedia 2012).
2. KAYNAK ARAġTIRMASI
Tiwari ve ark (2007), tarafından antranilik asit ve çeşitli asit türevleri kullanılarak yeni bir seri kinazolinon türevleri dizayn edilmiş ve sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları elementel ve spektral (IR, 1
H-NMR, FT-IR ve FAB- MS) yöntemlerle aydınlatılmıştır. Teknesyumla yapılan bir ön denemede hücre içi uygulamada gelecek için umut vaat eden sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca çalışmada antibakteriyel, antifungal ve antikanser özellikler de incelenmiştir.
R: Fenil, stiril, fitalimido metil, benzamido metil ġekil 2.1. 2-Sübstitüe kinazolinonlar
Boyapati ve ark. (2010), ağrı kesici, iltihap giderici, antimikrobiyal özellikli ve anti kanser özellikli olduğu bilinen kinazolinonların yeni türevlerini sentezlemişlerdir. Kinazolinonun dördüncü pozisyonuna oksimetilkarbamit bağlandığında kinazolinonun geniş biyolojik etki gösterdiği bilindiğinden, okzadiazolilmetiloksi kinazolinon, pirazolil asetoksimetil kinazolinon, triazolilmetoksi kinazolinonlar, oksiasetilhidrazit kinazolinon ara basamağıyla antranilik asitten sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları elementel ve spektral yöntemlerle aydınlatılmıştır. Yapılan DNA giraz 1KZN enzimi çalışmasında ve antimikrobiyal özelliklerinin anlaşılmasında kullanılmıştır. Ayrıca bazı türevler umut verici sonuçlar sunmuştur.
ġekil 2.2. 4-Sübstitüte kinazolinon sentez şeması
Giri ve ark. (2010), kanser tedavisinde mikro ajan olarak görev yapabilecek bir seri kinazolinon türevi sentezlemişlerdir. Sentezlenen bileşikler kanser başlangıcı ve gelişiminde rolü olduğu bilinen NF-kB ve AP-1 transkripsiyon, eIF-4E translasyon süreçlerinin inhibitörlüğünde kullanılmıştır. Elde edilen bilgiler sentezlenen 2-tiyazol-5- il-3H-kinazolinon‘un umut vaat eden bir molekül iskeleti olduğu yönündedir. Belkide yeni bir anti kanser ajanın keşfedildiğinden bahsedilmektedir.
Jagani ve ark (2011), 3-tiyazol 2-stiril-4 (3H)-kinazolinon türevlerini mikrodalga fırında optimum reaksiyon şartlarında sentezlemişlerdir. Bunun için sentezledikleri 2- stiril benzoksazinon ve çeşitli 2-amino tiyazoller kullanmışlardır. Sentezlenen bütün bileşikler çeşitli spektroskopik ve analitik yöntemlerle karakterize edilmiştir. Bileşikler E. coli, P. aeruginosa, B. megaterium, B. subtilis ve A. Niger‘e karşı hücre dışı ortamda anti bakteriyel ve anti mantar özellikleri açısından incelenmiştir.
ġekil 2.4. 3-Tiyazol 2-stiril-4 (3H)-kinazolinon
Aly ve ark. (2010), 5-iyodo antranilik asitten çıkarak 3-aril-4 (3H)-kinazolinon- 2-karboksialdehitler, benzer Schiff bazlarını ve tiyo-semikarbazon türevlerini sentezlemişlerdir. Bazı tiyo-semikarbazon türevlerinin Cu2+
ve Zn2+ kompleksleri de sentezlenmiştir. Bileşiklerin antimikrobiyal etkilerinin yanı sıra antikonvülzan, analjezik, sitotoksik etkileri de incelenmiştir.
Adel ve ark (2012), 2,3,8-tri-sübstitüe-4-(3H)-kinazolin türevlerini sentezlemiş, antikonvülsan etkilerini MES ve PTZ metoduyla incelemişlerdir ve standart ilaçlar olan metakualon ve sodium valproate ile kıyaslamışlardır. Bazı bileşikler (aşağıda) standart ilaçlardan daha az nörotoksitite ve toksitite göstermişlerdir. Elde edilen sonuçlardan yola çıkarak en etkili bileşiklerin yapısını temel alarak ve daha sonra modifiye ederek daha iyi ilaçlar sentezlenebileceğini belirtmişlerdir.
ġekil 2.6. 2,3,8-Tri-sübstitüe-4 (3H)-kinazolin
Jatav ve ark. (2008), (3-[5-sübstitüe fenil-1,3,4-tiyadiazol-2-il]-2-stiril kinazolin- 4-(3H)-on türevlerini sentezlemişlerdir. Sentezlenen bileşikler antikonvülzan sedatif- hipnotik ve CNS depresan özellikleri açısından incelenmiştir. 2-Stiril kinazolin-4-(3H)- on, fare üzerinde elektroşokun azaldığı nöbetlere sebep olmuştur. Nöro toksitite rotorot metodu ile incelenmiştir. Sentezlenen on sekiz bileşikten beş tanesi antikonvülzan etki göstermiştir. CNS depresan özellik potansiyele sahip bileşikler için yüzme havuzu metodu ile test edilmiştir. Deneysel gözlemlerin sonucunda sentezlenen bileşiklerin göreceli olarak daha iyi sedatif-hipnotik ve CNS depresan özellikler gösterdiği sonucuna varılmıştır.
Kumar ve ark. (2011), 2-(klorometil)-3-(4-metil-6-okso-5-[(E)-fenilldiazenil]- 2-tiokso-5,6-dihidropirimidin-1 (2H)-il) kinazolin-4-(3H)-on türevlerini 2-(kloroasetil) amino benzoikasit ve 3-amino-6-metil-5-[(E)-fenilldiazenil]-2-tiokso-2,5- dihidropirimidin-4(3H)-on çıkış maddeleri kullanarak sentezlemişlerdir. Sentezlenen bileşikler vitro yöntemle antibakteriyel özelliklerini anlamak için gram pozitif ve gram negatif bakteri ortamına uygulanmıştır. Yapılan sentezler yüksek verimli olup yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin tamamı uygulanan bütün bakteri grupları üzerinde inhibitör etki göstermişlerdir. Ayrıca sentezlenen bileşiklerin antioksidan özelliklerini belirlemek için serbest radikal süpürücü aktiviteleri, DPPH deney metodu ile ölçülmüştür. Sonuçlara göre bileşikler geniş antioksidan özellik göstermektedir.
ġekil 2.8. 2-(Klorometil)-3-(4-metil-6-okso-5-[(E)-fenilldiazenil]-2-tiokso-5,6-dihidropirimidin-1 (2H)-il)
kinazolin-4 (3H)-on
Lemoine ve ark. (2004), C. Albicans için kinazolinon bazlı bir dizi mantar inhibitörü geliştirmişlerdir. Klinik açıdan uygun, fiziksel özellikleri ve aktiviteleri yüksek, yeni kinazolinon türevleri keşfetmişlerdir.
Desai ve ark. (2011), 2-(2-klorokinolin-3-il)-5-(aril) benziliden)-3-(4-okso-2- fenil-tiazolidin 3(4H)-il) tiyazolidin-4-on türevlerini sentezlemişlerdir. Sentezde optimum şartları bulmak için her basamakta değişik çözücü ve değişik katalizör kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR ve 13C-NMR ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bütün bileşikler bir seri bakteri ve mantar ortamına uygulanmıştır.
ġekil 2.10.2-(2-Klorokinolin-3-il)-5-((aril) benziliden)-3-(4-okso-2-fenil-tiyazolidin3(4H)-il)tiazolidin-4-
on
Venkatesh ve ark. (2011), Guanidinopropionik asit grubu içeren kinazolinon ve benzo tiazol grubu bileşikler sentezlemişlerdir. Ayrıca Schiff bazı içeren bir seri bileşikler de sentezlemişlerdir. Sentezlenen bütün seriler için mtt olarak bilinen insan cervix hücrelerinde sitotoksitite, 11 patojenik bakteride antimikrobiyal etki, 10 patojenik mantarda antifungal etki incelenmiştir. Bileşiklerden 2 tanesi MTT testinde önemli derecede aktivite göstermiştir. 3-(3-(6-hidroksibenzo[d]tiyazol-2-il)guanidino) propionik asit insan HeLa hücrelerinde potansiyeli olan bir aktivite göstermiştir. Sonuçlara göre test edilen bileşikler çeşitli antimiktobiyel ve antifungal etkiler göstermişlerdir, 4 bileşikte ise gelecek vaad eden etkiler gözlenmiştir.
Wang ve ark. (2012), HIV-1 integrazın antiviral ilaç dizaynında önemli bir hedef olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca var olan ilaçlara karşı direnç oluşması sebebiyle yeni ilaçlar sentezlemenin gerekli olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmalarında yeni bir HIV-1 inhibitörü kinazolinon serisi sentezlemişlerdir. Yeni sentez yöntemi 5-hidroksi kinazolinon için pratik bir metot olmuştur. Biyolojik uygulamaların sonucu olarak bileşiklerin çoğunun antihiv etkisi olduğu belirlenmiş, özellikle bir tanesinin yeni aktif ucu ile %77,5 oranında etki gösterdiği belirtilmiştir. Ayrıca bileşiklerin çoğu anti TMV özellikte olduğu tespit edilmiştir. Çalışmalarının daha önceki çalışmalarla bağlantılı olarak antiviral ilaç çalışmalarına yeni bir yaklaşım getirdiklerini belirtmişlerdir.
ġekil 2.12. 5-Hidroksi kinazolinon türevleri
Mandhane ve ark. (2011), tarafından yeni bir kinazolinon serisi sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları IR, 1
H-MR elementel analiz ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antimikrobiyal özellikleri gram pozitif Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus ve gram negatif Salmonella, typhimurium, Pseudomonas aeruginosa ve mantar Candida albicans ile Aspergillus nigere karşı incelenmiştir. Test edilen bütün bileşikler arasında bazı bileşikler standartlarla benzer özellik sergilemişlerdir.
Chandrika ve ark. (2010), kinazolinondan yola çıkarak kinetik olarak tasarladıkları N- ve O-propargil kinazolin türevlerini sentezlemiş, kinetik ve termodinamik olarak incelemişlerdir. Teorik olarak yapılan hesaplamalar, sapmaları ve eğilimleri gözlemlemek için deneysel olarak gerçekleştirilmiştir. Böylece öncelikle bir türev sentezlenmiş ve diğer 2 türev için fikir oluşturmuştur. Klik reaksiyonu ile her bileşik daha sonra perfloro alkil azitler ile siklo katılma tepkimesi gerçekleştirmiştir. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal özellikleri incelenmiş ve potansiyel antimikrobiyal ajan olabilecekleri belirlenmiştir.
ġekil 2.14. 3-Sübstitüe kinazolinon
Ilangovan ve ark. (2010), yan etkileri azaltmak ve potansiyel etkisini artırmak amacıyla kinazolinon iskeletini, yan etkiler için ikinci pozisyondan, potansiyel etki için üçüncü pozisyondan fonksiyonlandırmışlardır. Bazı kinazolinon türevli antikonvulzanlar halen klinik olarak kullanılıyor olsa da bazıları yan etkilerinde dolayı henüz kullanıma tam anlamıyla geçmemiştir. Bu kısıtlamalar, yeni yan etkisiz kinazolinon türevli antikonvulzanların sentezini zorunlu kılmıştır. Bu sebeplerden dolayı antikonvulzanlar hala ilaç kimyası için önemli bir konu halindedir. Bu sebeplerle bu çalışmada yeni kinazolinon türevli antikonvulzanlar ve antimikrobiyal maddeler sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşikler sıçanlar üzerinde denenmiştir sitotoksititesi ise iki farklı zaman aralığında gözlenmiştir. Neredeyse bütün bileşikler antikonvülzif etki göstermişlerdir. Bileşiklerin bazıları çok iyi bilinen antiepileptik ajan fenitoine denk etki göstermişlerdir. Bu bileşikler aynı zamanda düşük nörotoksisite göstermişlerdir. Ayrıca bileşikler antimikrobiyal özellikleri açısından da incelenmiştir. Bu inceleme için bazı gram pozitif ve gram negatif bileşikler seçilmiştir. Sonuçlar karakteristik olmuştur. Detaylandırılmış bir çalışma daha iyi etki ve daha düşük bir toksitite için sürmektedir.
ġekil 2.15. Kinazolinon semikarbazon
Desai ve ark. (2005), Niementowski reaksiyonu, 2-sübstitüe kinazolinonlar sentezlemek yerine 2,3-disübstitüe kinazolinonlar, sentezlemek için genişletmişlerdir. Kullanılan metot çözücüye ihtiyaç duymadan gerçekleşmekte ve çevreye zarar vermemektedir. Eski metotla kıyaslandığında çözücüsüz reaktifler mikrodalga ışın sayesinde kısa zamanda iyi verimlerle halkalaşma reaksiyonu vermişlerdir. Eski ve yeni metodun kıyaslamalı sonuçları tartışılmıştır. Mikrodalga ışınına uygun çeşitli katılarla sübstitüe hidrazitlerden 3-Metil-1-H-pirazolonlar sentezlenmiştir. Elde edilen sonuçlar çözücüsüz ortam kullanmanın çok yönlü faydalarının altını çizmektedir. Sentezlenen bütün bileşikler antimikrobiyal etkilerini incelemek için gram pozitif ve gram negatif bakterilere karşı test edilmiştir sonuçlar anti mantar (Candida albicans) aktivitelerinde olduğu kadar iyi çıkmıştır.
ġekil 2.16. 2,3-Disübstitüe kinazolinon
Misra ve ark. (2010), 3-(2-metilbenzimidazol-1-il) propanoik asit hidrazid ve CS2/KOH ile olan reaksiyonunu Mannich reaksiyonuna uyguladığında 3-[(dialkilamino) metil]-2fenil-4(3H)-kinazolinon türevleri veren oksadiazol türevlerini elde etmişlerdir. Bütün bileşikler fiziksel kimyasal ve analitik veriler ile karakterize edilmiştir.
Sentezlenen bütün bileşiklerin antimikrobiyal ve antienflamatuar özellikleri incelenmiştir.
ġekil 2.17. 1,2-Disübstitüe kinazolinon
Nagar ve ark. (2010), 2,3-disübstitüe kinazolin-4-(3H)-onu, antranilik asit klorür ve primer aminlerden 4-(3H)-benzoksazolon ara ürünü üzerinden yürüyen, çeşitli mikrodalga parametrelerinin kullanıldığı bir reaksiyon ile sentezlemişlerdir. Yüksek verim, kısa reaksiyon zamanı, ılıman reaksiyon şartları ve kolay hazırlanan deney düzeneği bu tip reaksiyonun avantajları olmuştur.
ġekil 2.18. 2,3-Disübsitüe kinazolinon
Meyyanathan ve ark. (2010), yapmış oldukları çalışmada 2-metil-3H- kinazolinonun yeni bir serisini üçüncü pozisyondan aril amin ve amino asitlerle fonksiyonlandırarak sentezlemiş, sentezlenen bileşiği infrared, 1-
H-NMR ve kütle spekstroskopisi ile analiz etmiştir. Bileşikler antisıtma aktivasyonu için plasmodium yoeli kullanılarak fareler üzerinde test edilmiştir. Ayrıca aynı maddeler antimikrobiyal özellikleri açısından da test edilmiştir.
ġekil 2.19. 3-Sübstitüe kinazolinon
Zhu ve ark. (2006), febrifugine‘nin, dicroa febrifuga‘dan izole edilen plasmodium falciparum‘a karşı etkili bir alkaloid olduğunu belirtmişlerdir. Yüksek karaciğer toksisitesi yüzünden febrifugine ilaç olarak kullanılamamaktadır. Bu çalışmada yeni febrifugine türevleri dizayn edilip sentezlenmiştir. Düşük toksisite, kimyasal açıdan reaktif kısımların çıkarılması şeklinde elde edilmiştir. Sentezlenen bileşikler klorokin‘e dirençli (W2) ve duyarlı (D6) P. Falciparuma karşı test edilmiştirler. IC50 febrifugine üstünlük göstermiştir ancak araştırmacılar bu bileşiklerin akılcı tasarım teknikleri kullanarak tasarladıkları için diğer antisıtma araştırmalarına yardımcı olabileceğini belirtmektedirler. Ayrıca sentezlenen febrifugine türevleri yüz kez daha az toksik özellik göstermişlerdir.
ġekil 2.20. Febrifugin türevleri
Zhu ve ark. (2009), febrifugine‘nin, dicroa febrifuga‘dan izole edilen plasmodium falciparum‘a karşı etkili bir alkaloid olduğunu belirtmişlerdir. Yan etkiler febrifuginei klinik anlamda kullanılan bir ilaç olmaktan alıkoymaktadır. Bu çalışmada yeni febrifugine türevleri dizayn edilip sentezlenmiştir. Toksisite azaltma işlemi
kimyasal olarak reaktif kısımların azaltılması ya da çıkarılması şeklinde yapılmıştır. Sentezlenen bileşikler toksisite ve antisıtma açısından incelenmiştir. Bazı bileşikler doğal febrifugineden daha az toksik özellik göstermiştir. Bazı bileşikler var olan anti sıtma ilacı klorokinden daha az toksisite göstermiştir. Bu çalışmadan, yeni tedavi edicilerin bulunmasında ümit kaynağı olması beklenmektedir. Sentezlenen bileşikler akılcı tasarımla tasarlanmış ve bu gibi yöntemlerin işe yarar antisıtma ilaçlarının keşfinde yardımcı olması beklenmektedir.
ġekil 2.21. Febrifugin türevleri
Misra ve ark. (2009), yeni 42 tane antisıtmasal tiyoüreidokinazolin sentezlemiştir. Birkaç analog antisıtmasal etkiyi klorokin‘e hassas plasmodium falciparum üzerinde göstermişlerdir. Bu bileşiklerden birisi %50 tedavisel etkiyi fareler üzerinde (100mg/kg) dört günlük kurda göstermiştir.
ġekil 2.22. Thioureidokinazolinon türevleri
Kabri ve ark. (2010), klorokine dirençli plasmodium falciparum asalak canlısının göstereceği tepkiyi antisıtma açısından değerlendirmek için kinazolin‘in türevlerini çok basamaklı sentezlerle elde etmiştir. Ayrıca vitro sitotoksisite yönünden K652 ve HepG2
ile insan hücreleri üzerinde incelenmiştir. Sentezlenmiş olan 40 molekül içinden ikisi önemli ölçüde antisıtma özellik göstermiştir. Bu moleküller referans ilaçlar olan klorokin ve doxycycline göre daha az toksisite göstermişlerdir. En etkili molekül son olarak prozoa sınıfından leishmania donoveni ile muhtemel tepkisi yönünden araştırılmıştır. Sonuçlar bu moleküllerin seçici antisıtma özellik gösterdiğini göstermiştir.
ġekil 2.23. Kinazolinon türevleri
Suresha ve ark. (2011), lisine konjüge üre, tiyoüre, amit, asetamit türevli kinazolinonlar sentezlemişlerdir. Bileşiklerin yapıları standart spektroskopik yöntemlerle belirlenmiştir. Bütün bileşikler antibakteriyel özellikleri açısından incelenmiş ve yapı-etkinlik ilişkisi değerlendirilmiştir. Sonuçlar üre, tiyoüre ve flor