Dar Anlamda Kamu Görevlisi Kavramı

Lino (1995) observou que a dose letal (DL50) do extrato hidroalcoolico não padronizado das folhas de J. pectoralis administrado por via intraperitoneal a ratos em teste agudo foi de 3,0 ± 0,2 g/Kg. No entanto, o extrato administrado oralmente em doses de até 10 g/Kg não foi letal aos animais, após 48 h de observação. Na avaliação crônica da toxicidade, o tratamento diário dos ratos com o extrato a 400 mg/Kg, durante 30 dias, causou aumento no hematócrito, na fosfatase alcalina e redução na hemoglobina, sugerindo que o uso prolongado pode causar alterações hematológicas e bioquímicas.

Parra et al. (1991) verificou uma CL50 de 60,14 μg/mL para o extrato hidroalcoolico não padronizado obtido a partir de folhas de J. pectoralis por meio do ensaio com Artemia salina L., podendo este ter atividade biológica, uma vez que o valor de CL50 inferior a 1000 μg/mL é considerado bioativo (MEYER et al., 1982). A toxicidade oral aguda em ratos (DL50) observada foi de foi 3,5 g/Kg, evidenciando, assim, sua baixa toxicidade.

Toledo et al. (2007) avaliou a toxicidade aguda em ratos em dose única de 2g/Kg (v.o.) do extrato hidroalcoólico não padronizado, reduzido em rotaevaporador até a concentração final de 200 mg/mL. Foi verificada ausência de mortalidade ou alterações anatomofisiológicas, sendo o extrato classificado como não tóxico de acordo com o Global Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (UNITED NATIONS, 2007).

Continuando com a avaliação toxicológica de J. pectoralis, testes in vitro corroboram com sua baixa ou ausente toxicidade. Estudos realizados por nosso grupo, Fonseca (2009) e Alves (2010), demonstraram que o extrato seco padronizado (ESJP) não é capaz de alterar a viabilidade celular de neutrófilos humano, mensurado pela atividade da enzima lactato desidrogenase (LDH) e pelo teste do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2)-2,5- difeniltetrazólio (MTT), mas que um dos seus constituintes químicos promoveu essa alteração (UMB 100 μg/mL). ESJP e seus compostos ativos, CM e UMB, também reduziram, em diferentes intensidades, a liberação de mieloperoxidase (MPO) induzida por estas células, quando induzidoas por PMA e fMLP, sendo o ESJP mais eficaz. Além disso, o extrato aquoso não padronizado de J. pectoralis não apresentou genotoxicidade em células de medula óssea de roedores (MONTERO et al., 2001).

Na avaliação da atividade antimicrobiana de plantas medicinais de uso tradicional em Trinidad e demais ilhas caribenhas vizinhas, Chariandy et al. (1999) verificou que a fração éter de petróleo obtido a partir das partes aéreas de J. pectoralis apresentou atividade antibacteriana acentuada contra E. coli, P. aeruginosa, S. epidermidis, E. faecalis e Salmonella typhimurium, e, que a fração acetato de etila, além dos microorganismos já descritos, também possui efeito inibitório ao crescimento de S. aureus. No mesmo estudo, ambas as frações na concentração de 0,5 mg/mL apresentaram ação tóxica sobre larvas no estágio IV de desenvolvimento do mosquito Aedes aegypti, causando sua mortalidade após 2 e 9 dias, respectivamente. Em outro estudo (FURTADO et al., 2015) sobre a ação antimicrobiana da planta, o extrato aquoso não padronizado de J. pectoralis não demonstrou atividade antimicrobiana em nenhuma das concentrações avaliadas (25, 50 e 100 mg/mL) contra E. coli e Klebsiella pneumoniae.

Na avaliação da atividade antinociceptiva do extrato hidroalcoolico não padronizado preparado a partir das folhas de J. pectoralis (400 mg/Kg, v.o.) e de compostos isolados (CM e UMB 5mg/kg), no modelo de nocicepção induzida por formalina, foi verificado que o sistema opioide não está envolvido, visto que não houve reversão dos efeitos antinociceptivos após pré-tratamento com naloxona, um antagonista opioide. No entanto, o pré-tratamento com L-arginina (inibidor da enzima oxido nítrico redutase) reverteu os efeitos da UMB, sugerindo a participação da via do óxido nítrico nesse efeito. Além disso, o extrato em estudo mostrou atividade broncodilatadora em traqueia de cobaia, o que corrobora, pelo menos em parte, seu uso medicinal popular para problemas das vias aéreas, como asma e bronquite (LINO, 1995; LINO et al., 1997).

Complementar a esses estudos, Leal et al. (2000), na avaliação do efeito biológico de extratos hidroalcoolicos de plantas cumarínicas tradicionalmente utilizadas no Nordeste do Brasil para o tratamento de distúrbios respiratórios, observou o efeito antinociceptivo e antiedematogênico em ratos, quando administrado nas doses de 200 e 400 mg/Kg (v.o.) e 50 mg/kg (i.p.), respectivamente. Além desses efeitos, o extrato apresentou inibição da resposta contrátil induzida por carbacol (0,3 µM) de aneis de traqueia de ratos, caracterizando, assim, um efeito antiespasmódico, com EC50 de 1,5 ± 0,18 mg/mL. Fonseca (2009) demonstrou que o extrato seco padronizado de J. pectoralis (CM: 8,84 mg/g; UMB: 1,27 mg/g), nas concentrações de 100, 200 e 400 mg/Kg, reduziu em até 38% o edema de pata induzido por carragenina e 79,6% a nocicepção induzida por capsaicina.

Na investigação das atividades anti-inflamatória e anti-histamínica extrato aquoso das folhas de J. pectoralis, observou-se um relaxamento progressivo da traqueia tratada com

doses cumulativas de histamina (1 – 8 µg). No entanto, com doses superiores a 8 μg, a tens o contrátil no tecido aumenta de tal forma a sugerir que o extrato atua como um inibidor competitivo, sendo a inibição reversível (CAMERON et al., 2015). Segundo os autores, é possível que o componente anti-muscarínico do extrato da planta tenha agido em sinergismo com o componente anti-histamínico para produzir coletivamente o relaxamento do músculo liso traqueal.

Moura et al. (2017) verificou o efeito antiasmático do extrato hidroalcoolico 20% padronizado de J. pectoralis (380 mg/Kg, v.o.) em ratos sensibilizados e desafiados com ovalbumina, sendo comprovada a capacidade do extrato de inibir a hiper-reatividade de traqueia isolada pré-contraída e redução nos níveis de citocinas (TNF-α e IL-1β) no lavado broncoalveolar.

Na investigação dos efeitos de J. pectoralis sobre o Sistema Nervoso Central (SNC), foi observado que o tratamento com o decocto da planta reduziu a conduta agressiva e a atividade exploratória em ratos, assim como bloqueou a excitação induzida por fenciclidina (antagonista do receptor NMDA), mas não foi capaz de prevenir as convulsões induzidas por antagonistas GABAérgicos (pentilenotetrazol e picrotoxina), ao contrário do diazepam, que apresentou neuroproteção, sugerindo que a ação ansiolítica da planta não ocorre via mecanismo dos benzodiazepínicos (SAAD et al., 1987; FERNANDÉZ et al., 1989). Ainda, verificou-se que a administração intraperitoneal do extrato aquoso da planta não foi capaz de reverter os efeitos da apomorfina (agonista dopaminérgico), mostrando não possuírem atividade antidopaminérgica semelhante aos neurolépticos típicos (MÁS et al., 1987).

O efeito ansiolítico do extrato hidroalcoolico de J. pectoralis (EHAJP) foi evidenciado por Venâncio et al. (2011) através de testes comportamentais, sendo a droga administrada oralmente de forma aguda a camundongos, nas doses de 50, 100 e 200 mg/Kg. Os resultados mostraram que, semelhante ao diazepam (1 mg/Kg), EHAJP modificou significativamente todos os parâmetros observados no teste labirinto de cruz elevada, sem alterar a atividade motora geral nos testes de campo aberto, rota rod e tempo de sono induzido por pentobarbital. Flumazenil inverteu não apenas o efeito diazepam, mas também o efeito EHAJP. Do mesmo modo, todas as doses de EHAJP aumentaram o tempo de permanência na caixa no teste claro/escuro. A ação ansiolítica está, segundo os autores, possivelmente relacionada com o sistema gabaérgico, refutando efeitos sedativos. Embora, o efeito sedativo do extrato seco padronizado de J. pectoralis tenha sido evidenciado em ratos por Chanfrau et al. (2008) por meio do modelo de tempo de sono induzido por tiopental.

Ainda sobre os efeitos de J. pectoralis sobre o SNC, Venâncio (2015) realizou a avaliação do potencial anticonvulsivante do extrato seco padronizado em camundongos, demonstrando atividade anticonvulsivante contra convulsões induzidas por picrotoxina (50 e 100 mg/kg), estricnina, eletrochoque e pilocarpina (25, 50 e 100 mg/kg). Houve também a redução do estresse oxidativo (redução dos níveis de peroxidação lipídica e de nitrito e aumento na atividade da catalase). No modelo de convulsão induzida por pilocarpina, os níveis de aminoácidos inibitórios (GABA, glicina e taurina) aumentaram, enquanto os de aminoácidos excitatórios (glutamato, aspartato) reduziram e houve uma neuroproteção com a diminuição de lesões neuronais nas áreas CA1 e CA3 do hipocampo.

As diferenças observadas entre os diversos efeitos farmacológicos sobre o SNC podem estar relacionadas a diferenças nos constituintes químicos encontrados nas plantas, provavelmente por variações ambientais de cultivo e dos próprios métodos de produção da droga vegetal e de seus derivados. Ademais, alguns estudos empregaram extratos não padronizados, dificultando a reprodutibilidade dos experimentos (VIANA; LEAL; VASCONCELOS, 2013).

Além dos efeitos anti-inflamatório, ansiolítico e anti-asmático relatados, estudos mostram o efeito hormonal e gastroproteor de J. pectoralis. Assim, o extrato metanólico preparado a partir das partes aéreas apresentou capacidade de diminuição, in vitro, da afinidade do estradiol e da progesterona aos seus receptores em células cancerígenas de mama humana, aumento da expressão de genes sensíveis ao estrógeno em células de osteosarcoma osteoblástico humano e inibição da COX-2 humana recombinante. Tais ações explicam o uso tradicional da planta para o tratamento de sintomas relacionados à síndrome pré-menstrual e menopausa, bem como anti-inflamatório (LOCKLEARA et al., 2010). Recentemente, Fonseca e Leal (2012) observaram que o tratamento prévio com extrato seco padronizado foi capaz de inibir a formação de úlceras gástricas induzidas por etanol.

Trueba et al. (2001) mostraram a atividade antioxidante in vitro do extrato seco do chambá (0,0138 – 2,97 mg/mL) na peroxidação lipídica em homogenatos cerebrais de rato. Em modelo de diabete induzida por estreptozotocina (nitrosoamida que destroi as c lulas β do pâncreas), ratos tiveram normalizados seus parâmentros de peroxidação lipídica após administraç o de umbeliferona (30 mg/Kg, v.o.), sugerindo possível efeito sobre as c lulas β do pâncreas (RAMESH; PUGALENDI, 2006).

As cumarinas simples, incluindo-se cumarina e umbeliferona, possuem inúmeras atividades farmacológicas descritas como atividade anti-inflamatória, antioxidante,

antibacteriana, antiviral, antitrombótica, vasodilatadora e antitumoral (HOULT; PAYÁ, 1996; LOPEZ-GONZALEZ et al., 2004).

Cheng et al. (2004) mostraram bioatividade de várias cumarinas e sua estreita relação estrutura-atividade inibitória sobre a produção de TNF-α. Segundo Han et al. (2005), derivados cumarínicos naturais ou sintéticos com ação anticancerígena e anti-inflamatória podem exercer suas funções biológicas por meio de inibição da ativação de quinases como a MAP-quinase. A cumarina tem sido indicada no tratamento de pacientes com linfedema devido a sua capacidade de aumentar a ação proteolítica de macrófagos (PILLER, 1976; CLODIUS; PILLER, 1978).

Na literatura, são encontradas ações biológicas como espasmolítica, antimicrobiana, hipoglicemiante, hipolipidêmica e antioxidante para a umbeliferona (JURD et al., 1971; RAMESH; PUGALENDI, 2005; 2006). Kurokawa et al. (2003) mostrou que a umbeliferona é capaz de reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, induzida pelo lipopolossacarídeo em macrófagos, sendo também capaz de suprimir a pneumonia em camundongos infectados com o vírus influenza, não por uma ação anti-viral, mas pela inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias (KUROKAWA et al., 2010). Vasconcelos et al. (2009) descrevem a capacidade de supressão da resposta inflamatória mediada pela umbeliferona em camundongos asmáticos por redução do acúmulo de leucócitos e da produção de IL-4, IL-5 e IL-13 no lavado broncoalveolar desses animais.

Justicidina B, lignana isolada de algumas espécies vegetais incluindo J. pectoralis, tem atividade antifúngica por inibir o crescimento de alguns fungos patogênicos do gênero Aspergillus e Candida em concentrações a partir de 1 e 12 μg/mL, respectivamente. Também apresenta ação potente tripanocida contra tripomastigota de Trypanosoma brucei e moderada contra Trypanosoma cruzi (CI50 – 0,2 e 2,6 μg/mL, respectivamente). Possui, ainda, citotoxicidade inespecífica observada em cultura de células neoplásicas sanguíneas e brônquicas (JOSEPH; GLEYE; MOULIS, 1988; GERTSCH et al., 2003).

1.4.3.3 Estudos clínicos

Nobre et al. (2006), em ensaio clínico piloto com pacientes (n = 37) asmáticos leve ou moderado, observou que a administração do xarope de J. pectoralis e Plectranthus amboinicus (malvariço) (5 mL, 3 vezes ao dia por 2 semanas consecutivas) produziu, ao final de uma semana de tratamento, diminuição da obstrução das vias aéreas com aumento significativo (14,5; 14; 9%, respectivamente) nos parâmetros de avaliação respiratória como

volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), capacidade vital forçada (CVF) e

fluxo expiratório máximo (FEM). Além disso, observou-se uma melhora na expectoração e ausência de efeito colateral.

Santana et al. (2007), demonstrou, através de ensaio clínico realizado com 21 pacientes asmáticos em idade entre 6 a 12 anos, que o uso do xarope de J. pectoralis durante duas semanas melhorou o quadro obstrutivo e sintomatológico de pacientes com asma intermitente, persistente leve ou persistente moderada, revelando uma ação broncodilatadora do fitoterápico.

Linhares (2012) em ensaio clínico duplo-cego piloto, controlado por placebo, observou que o uso terapêutico de xarope padronizado contendo folhas de J. pectoralis, Plectranthus amboinicus e essência de Mentha arvenis suficiente para aromatizar, preparado pela Farmácia Escola da Universidade Federal do Ceará, administrado (20 mL, 3 vezes ao dia por 14 dias consecutivos) em 35 pacientes com asma leve, como terapia complementar, não apresentou modificações nos parâmetros de provas de função pulmonar (CVF, VEF1, relação

VEF1/CVF e fluxo expiratório forçado – FEF – entre 25 e 75% da CVF). Entretanto,

verificou-se haver uma melhora na qualidade de vida, mensurado através de resultados obtidos a partir de questionário validado sobre Qualidade de Vida em Asma com Atividades Padronizadas – AQLQ (S) (GUILLEMIN; BOMBARDIER; BEATON, 1993), sem causar toxicidade ou efeitos adversos.

Nascimento (2018) avaliou a eficácia do xarope de chambá a 5% quando comparado a um placebo no tratamento da tosse e sintomas respiratórios em 114 crianças. O resultado mostrou que o xarope foi eficaz no alívio sintomático da tosse, da congestão nasal e da rinorreia, além de melhorar a capacidade de dormir das crianças e de seus responsáveis, quando comparado ao placebo.

1.4.4 Desenvolvimento tecnológico

Nos últimos anos, nosso grupo de pesquisa tem estudado continuamente a referida espécie. Até o momento, foi desenvolvido e validado de acordo com a legislação vigente um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE – DAD) para determinação do teor de CM e UMB em produtos derivados de J. pectoralis. As condições para produção da droga vegetal em estufa com circulação e renovação de ar foram estabelecidas, assim como parâmetros farmacognósticos da droga. O método extrativo empregado (percolação) foi avaliado quanto as influências de variáveis (tempo de maceração,

proporção droga:solvente e teor alcoólico do solvente extrator) por meio de um planejamento fatorial (2³), no qual a proporção droga:solvente e do teor de etanol afetaram o rendimento de CM e UMB nos extratos produzidos. O extrato hidroalcoólico produzido sob condição eleita (droga:solvente, 1:15; teor de etanol: 20%; tempo de maceração: 24h) foi caracterizado físico- quimicamente e submetido a secagem por spray dryer, empregando como excipiente dióxido de silício coloidal, sendo determinadas suas propriedades físico-químicas. A avaliação toxicológica in vitro do extrato seco padroniza (ESPJP; CM: 8,84 mg/g; UMB: 1,27 mg/g) mostrou sua baixa citotoxicidade em neutrófilos humano, mensurada pela atividade da enzima lactato desidrogenase, além de reduzir a liberação de mieloperoxidase por eles. Ainda, o ESPJP (100, 200 e 400 mg/Kg) reduziu em até 38% o edema de pata induzido por carragenina e 79,6% a nocicepção induzida por capsaicina (FONSECA, 2009; FONSECA; SILVA; LEAL, 2010).

Assim, a perspectiva dos estudos tem sido avaliar o potencial de um novo produto padronizado produzido a partir de Justicia pectoralis para o tratamento da asma.

1.5 Asma

Asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta cerca de 18% da população mundial, manifestando-se clinicamente por episódios recorrentes de dispneia, sibilância, constrição torácica e tosse. É caracterizada por hiper-responsividade brônquica, aumento da secreção de muco e obstrução variável do fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com o tratamento (GINA, 2018).

A OMS declarou 383 mil mortes por asma no mundo no ano de 2015 e é importante ressaltar que esses valores podem ser maiores, em razão dos óbitos por asma serem subestimados nas estatísticas de mortalidade que consideram apenas a causa básica de morte (WHO, 2017). No Brasil, estima-se que existam aproximadamente 20 milhões de pacientes asmáticos (COMISSÃO DE ASMA DA SBPT, 2012). No período de 2008 a 2013 foram registrados no Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS) mais de 1 milhão de internações em virtude das exacerbações da asma, gerando um custo ao sistema público de saúde de quase 170 milhões de dólares (CARDOSO et al., 2017).

A exposição a estímulos irritantes como endotoxinas bacterianas, alérgenos, fumaça de cigarro e pêlos de animais, a predisposição genética e fatores ambientais são os principais fatores de risco para o desenvolvimento da asma. Adicionalmente, o estilo de vida do indivíduo, que está relacionado à dieta, hábitos sociais e ambiente de trabalho, possui

significância para o desenvolvimento da patologia (LAZAAR; PANETTIERI, 2004; BOUSQUET et al., 2005; CHEN; WONG; LI, 2016).

O processo inflamatório típico da asma é complexo e envolve diversos mediadores e células, até mesmo as constitutivas do sistema respiratório como as células epiteliais e do endotélio vascular, que não deveriam possuir potencial inflamatório. As características observadas na inflamação pulmonar e na desregulação fisiológica são o resultado final dos eventos moleculares e celulares envolvidos na sensibilização, no desenvolvimento de linfócitos Th2, na elaboração de citocinas Th2 e na ativação dos mecanismos efetores dessas

citocinas. Assim, há o recrutamento e a ativação de células inflamatórias e mudanças nas células estruturais do pulmão, bem como expressão aumentada de diversos mediadores envolvidos na complexa trama de reações inflamatórias, incluindo citocinas, quimocinas, fatores de crescimento, enzimas, receptores e moléculas de adesão (BISSET; SCHMID- GRENDELMEIER, 2005; HOLGATE et al., 2003).

Em indivíduos geneticamente susceptíveis, o alérgeno interage com células dendríticas e linfócitos T CD4+, levando ao desenvolvimento de linfócitos Th0, os quais originam clones de linfócitos Th2. Por sua vez, estes produzem citocinas que induzem os

linfócitos B a produzirem e liberarem imunoglobulina (Ig)E, inteleucinas (IL)-5 que promovem diferenciação e ativação de eosinófilos e citocinas como IL-4 e IL-13 que induzem a expressão de receptores de IgE (FIGURA 4) (D’AMATO et al., 2007; RANG; DALE, 2012). A fase imediata ocorre abruptamente e é causada, principalmente, por espasmos da musculatura lisa brônquica e recrutamento de leucócitos. A resposta tardia está intimamente associada à congestão, produção de muco e hiperreatividade brônquica. Alterações ocorridas na microcirculação brônquica, com ruptura da parede vascular, e transdução plasmática, acentuam o eedma e o estreitamento das vias aéreas (TODO-BOM; PINTO, 2006; RANG; DALE, 2012; HOLGATE et al., 2015). Na asma crônica, o quadro inflamatório ocorre em processo cíclico e contínuo de agressão e o reparo das lesões pode levar a alterações estruturais irreversíveis, sem o remodelamento das vias aéreas (COVAR et al., 2010).

O envolvimento de diversas células no desencadeamento da doença, principalmente eosinófilos, mastócitos e células T têm sido reconhecidos há muito tempo. No entanto, os neutrófilos tiveram um papel central reconhecido na iniciação e desenvolvimento da cascata inflamatória que levam as exacerbações da doença (BUSSE, 2017).

Pacientes com asma grave não apresentam apenas uma exacerbação do processo de hiperresponsividade das vias aéreas, mas também neutrofilia e aumento na produção da IL- 17 (CHAKIR et al., 2003; AL-RAMLI et al., 2009). Outro mecanismo envolvido na

patogênesa da asma severa é a participação da IL-9, principalmente devido ao fato dessa citocina ser importante para o crescimento de vários tipos celulares envolvidos na asma (SANTOS et al., 2007; NEILL; MCKENZIE, 2010).

Neutrófilos ativados podem liberar enzimas como a elastase e mieloperoxidase (MPO), contribuindo para o agravamento da asma. As espécies reativas de oxigênio (EROs) provenientes dessas células estão envolvidas na indução de inflamação em células epiteliais causando lesões teciduais. Essas EROs podem ainda interagir com nitrito (NO2) e o peróxido

de hidrogênio (H2O2), levando à formação de espécies reativas de nitrogênio (ERNs) cuja

presença nas vias aéreas tem sido correlacionada com a gravidade da asma (TSUCHIYA et al., 2012; KUMARI; DASH; SINGH, 2015).

Figura 4 - Fisiopatologia da asma e suas complexas interações celulares.

Fonte: GHANDI et al, 2015, adaptada.

São conhecidas duas abordagens fundamentais no tratamento da asma, a supressão do fator causal (alérgeno) e o emprego de terapia medicamentosa. Os broncodilatadores e os anti-inflamatórios são as duas principais categorias de fármacos utilizados no tratamento da asma. Atualmente, há uma nova classe de substâncias sendo empregada no tratamento da asma, os inibidores da enzima fosfodiesterase 4, que apresentam atividade antiinflamatória e broncodilatadora ao mesmo tempo (CORRÊA; MELO; COSTA, 2008; SOUSA, 2011).

Dentre os medicamentos pertencentes à classe dos anti-inflamatórios, os comumente usados na asma são os corticoides, administrados por via inalatória, apresentam ótimos resultados e possuem baixa biodisponibilidade, causando, assim, pouco ou quase nenhum efeito sistêmico; as cromonas, como o nedocromil e cromoglicato, inibidores da degranulação dos mastócitos, empregados principalmente na asma leve; e os antagonistas dos leucotrienos, os quais podem ser administrados em associação com os corticoides inalados, pois quando ministrados isoladamente não controlam a doença (MOURA; CAMARGOS; BLIC, 2002; BHARADWAJ; AGRAWAL, 2004; COMISSÃO DE ASMA DA SBPT, 2012; KUMARI; DASH; SINGH, 2015).

Na maioria das vezes, o tratamento com corticosteroides inalados por indivíduos asmáticos é bastante eficaz, reduzindo a inflamação, a obstrução e a hiperreponsividade das vias aéreas. Entretanto, um grupo reduzido de pacientes (cerca de 5 a 10%) pode não apresentar reversibilidade total dos sintomas mesmo com o uso regular desse tipo de medicação até quando associado a broncodilatores ou a antileucotrienos. Assim, outras medidas terapêuticas são necessárias para o controle da doença nesse grupo como, por exemplo, o uso de corticoides por via oral. Esses indivíduos cursam com limitação de atividades diárias, piora da qualidade de vida e maior risco de exacerbações graves o que aumenta o risco de mortalidade por asma. Apesar de representarem uma pequena parte dos pacientes asmáticos, estes causam o maior impacto em termos econômicos e de uso de recursos médicos e hospitalares (PETERS et al., 2006; MAUAD; BEL; STERK, 2007).

Como visto, os glicocorticoides são os fármacos mais eficazes para o tratamento da asma e a sua administração por via oral é última alternativa em casos de exacerbações, no