Bütün bu verilerin ışığında oksitosinin antiinflamatuvar ve ovulasyon indükleyici özelliği düşünülerek PKOS’lu hastalarda kullanıldığında etkilerinin önemli olabilecegi düşünülmüş ve çalışmamız bu yönde düzenlenmiştir. PKOS’ta oksitosin tedavisinin etkileri ile ilgili literatürdeki ilk çalışma olma özelliğini taşıyan çalışmamız ileriki yıllarda bu alanda yapılacak çalışmalara ön ayak olma niteliği taşımaktadır.
Çalışmamızda PKOS geliştirilmiş sıçan modellerinde oksitosin tedavisinin AMH, IGF-1 ve oksidatif stres markerı olan MDA düzeyleri üzerine olan etkisileri ve ooferektomi materyallerin histolojik kesitlerinde foliküler yapı (antral folikül sayısı) değişiklikleri incelendi.
PKOS’lu hastalarda serum anti-müllerian hormon (AMH) seviyeleri, normal overleri olanlara göre 2-3 kat artmıştır.AMH seviyeleri PKOS özellikleriyle koreledir (50). AMH; TGF-b ailesinden bir glikoproteindir. Sadece gonadal dokudan üretilir. Erkekte sertoli hücrelerinden üretilir. Müllerien kanal regresyonunu sağlar.Kadınlarda sadece gelişmekte olan ovaryan granüloza hücre foliküllleri (preantral ve küçük antral) tarafından üretilir. Bu büyüklükteki fonksiyone foliküllerin yansıması olarak kabul edilir. Ovaryan rezerv markerı olarak kullanılır. AMH’nın normal overdeki fonksiyonu inisiyal ve siklik recruitmentı engelleyerek over rezervinin korumak, FSH’ya folikül duyarlılığını azaltarak FSH tarafından aşırı folikül gelişimini baskılamaktır.Böylece folikülogenezde kritik rol oynar. AMH konsantrasyonları artan folikül çapıyla giderek azalır. Büyük antral folikülde (>8 mm) AMH salınımı ölçülemeyecek düzeydedir. Atreziye uğrayan folikülde ve korpus luteumda AMH ekspresyonu izlenmez. AMH sadece ovaryan orijinlidir. Fetüste algılanamayan düzeydedir. Başlangıçta doğumdan sonra haftalar içinde hafif bir artış olur. Daha sonra seviyeleri artar. Geç pubertede pik seviyeye erişir. Reprodüktif yaşam boyunca progresif kademeli azalır. Menopozdan sonra tespit edilemeyecek seviyeye iner (51). Serum AMH konsantrasyonları menstruel siklus boyunca önemli oranda değişiklik göstermez. Seviyesi siklusun herhangi bir günü ölçülebilir (52). PKOS’taki AMH üretimindeki artışın sebebi bilinmemektedir. Androjen, insülin veya bilinmeyen bir faktör buna yol açabilmektedir. AMH ölçümünün
32
PKOS tanısında kullanılmasının spesifitesi %92, sensitivitesi %67 bulunmuştur (53). AMH ile insülin direnci arasında direkt korelasyon olduğu gözlenmiştir (54).
PKOS etyopatogenezinde primer olarak artmış İD ve hiperinsülineminin önemli bir yeri bulunmaktadır.İnsülin direnci; dolaşımda yeterli konsantrasyonda insülin bulunmasına rağmen yeterli biyolojik cevabın oluşamamasıdır.İD kısa vadede hiperandrojenizm ve anovulasyon yapmakla birlikte, uzun vadede diabetes mellitus ve kardiyovasküler komplikasyonlara neden olmaktadır.PKOS’lu vakaların %43-76’sında İD tespit edilmistir. Bu vakalarda Tip 2 DM gelişme ihtimalinin normal popülasyonuna nazaran daha fazla olduğu yapılan birçok çalışmada bildirilmektedir (42, 43, 44). Çoğu çalışma, obez ve nonobez PKOS’lu kadınların, aynı yaş ve kilolu normal kadınlara göre daha fazla İD ve hiperinsülinemi gösterdiğini ortaya koymuştur. İnsülin Growth Faktör sistemi (IGF) insülinle yakından iliskilidir ve ovaryen fonksiyonların regulasyonuna katkıda bulunur.Hiperinsülineminin oranı ve hiperandrojenizm arasında anlamlı bir korelasyon bulunmaktadır. Hiperinsülineminin hiperandrojenemiye yol açışını açıklayan iki mekanizma mevcuttur.
1. Hepatik seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) sentezinin inhibisyonu.
2. IGFBP-1 sentezinin inhibisyonu.
Overlerde hem insülin hem de IGF-1 reseptörleri vardır İnsülinin IGFBP-1’in intrafolliküler seviyesini azaltarak indirekt etki ile serbest IGF- 1’in intrafolliküler konsatrasyonunu arttırdığı ileri sürülmüstür. IGF-1 ovaryan intertsisyel hücrelerince LH’ın indüklediği androjen sentezinin potent stimulatörüdür. (49). Hiperinsülinemi, LH aracılı androjen sentezinin güçlü uyarıcısı olan IGF-1 reseptörlerinde up regulasyon yapar ve karacigerde IGFBP-1 üretimini suprese ederek buna sekonder olarak IGF-1’in biyoyararlılıgını artırmak yoluyla hiperandrojenizme yol açabilir.Ek olarak insülin ACTH’ya adrenal steroidogenez cevabını potansiyelize edebilir ve hepatik SHBG’yi inhibe ederek androjenlerin biyoyararlılıklarını artırmak suretiyle hiperandrojenemiyi artırabilir.
Overler insülinin etkisine dirençli olmasına ragmen hiperinsülinemi halinde IGF-1 reseptörleri ile çapraz reaksiyon olusturur. IGF-1 reseptörlerinin uyarılması ile
33
IGF-1sentezi artar.Artan IGF-1 LH reseptörlerinin sayısını arttırarak LH’nın bağlanma kapasitesini artırır.IGFBP-1 de insülin ile düzenlenir. IGFBP-1, IGF-1 ve insülin benzeri büyüme faktörü-2’yi (IGF-2) baglayarak etkisini azaltır.İnsülin IGFBP-1’i baskılayarak hem IGF-1’in hem de IGF-2’nin LH ile birlikte teka hücrelerinde sinerjistik etki göstermesine neden olur. Sinerjistik etki ile sitP450c17 aktivitesi artarak ovaryen androjen salınımı artar.İnsülin hepatositlerden SHBG ve IGFBP-1’ in sentezini azaltarak biyolojik olarak aktif olan androjenlerin ve östrojenin serbest kısmında artış meydana gelir. SHBG üretimi insülin ve vücut kitle indeksinde artış ile azalır, böylece dolaşan biyolojik aktif androjen seviyesi artar. Bu da hiperinsülineminin, İD ve obezitenin hirsutizm şiddeti ve gelişimi üzerindeki etkisini açıklar (49).
PKOS’ta artmış oksidatif stresin PKOS’lu kadınlarda kardiyovasküler hastalık riskini artırabileceği bildirilmiştir. Oksidatif stresin doku hasarına yol açma mekanizmalarından biri de lipid peroksidasyonudur.Lipid peroksidasyonunu yansıtan malondialdehid (MDA) hücrenin yapı ve fonksiyonunu bozabilir.
Serbest oksijen radikalleri (SOR) lipid peroksidasyonuna neden olur ve sonucunda biyolojik hasar meydana gelir. Bu olay serbest radikal reaksiyonlarından en iyi bilinen reaksiyondur ve hedefi membran fosfolipidlerinin yağ asit yan zinciridir. Reaksiyon sonucunda lipid hidroksiperoksitleri oluşur (84). Lipid hidroperoksitleri arasında başlıca pentan, aldehid ve etan bulunur. Bunlardan en iyi bilinen ve en toksik olanı aldehidlerdir. Üç yada daha fazla çift bağı olan yağ asitlerinin peroksidasyonu sonucunda MDA oluşur ve membran serbest amino gruplarında çapraz bağlanmalara neden olarak membran rijiditesini arttırır (85). Hemen tüm biyolojik membranlar peroksidasyona duyarlıdır. Membran doymamış yağ asitlerinin peroksidasyonu, bir yandan çift katmanlı hücre membranının yapısal bütünlüğünü de bozar. Lipid yapı değiştiği için transmembran iyonik gradiyent de bozulur. Bu olaylar zincirini hücre membran düzeyindeki enzim ve reseptörlerin fonksiyon kayıpları izler (85). Membran lipidlerinin yanısıra başlıca LDL olmak üzere plazma lipoproteinleri de peroksidasyona uğrayabilir. Okside olan lipoproteinler hücre fonksiyon bozukluğunun gelişmesine aracılık edebildiği gibi, makrofajlar tarafından fagosite edilerek, aterom plağının gelişmesine zemin hazırlayabilir (86).
34 İstatistiksel analiz
İstatistiksel açıdan verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 15.0 istatistik paket programı kullanıldı. Grupların değişkenlerinin parametrik özelliklerinin karşılaştırmasında tek yönlü ANOVA, grupların parametrik olmayan özelliklerinin karşılaştırmasında ise Mann Whitney U testi uygulandı.
35