Tableau des principaux essais cliniques évaluant l’efficacité du DTG.
Etude
Type d’étude et de
population
Schéma
thérapeutique
Evaluation
Patients naïfs de traitement
Essais de phase IIa Efficacité de différentes doses Patient naïf placebo, 2,10 et 50 mg par jour en monothérapie chez 35 patients naïfs CV à 10 jours
Décroissance plus importante pour une dose de 50 mg 50 mg : seul bras sans
augmentation de la CV à l’arrêt (reprise réplication à J4) SPRING
Essai de phase IIb
DTG 3 doses contre EFV Suivi CV à S48 10, 25 et 50 mg DTG 600 mg EFV
Efficacité plus rapide avec le bras DTG, quelle que soit la dose
SPRING-2 Essai de phase III
Non infériorité DTG face RAL, suivi CV
S48 et S96
50 mg DTG 400 mg x 2/j RAL
Non infériorité du DTG contre le RAL
Plus d’échecs dans le bras RAL
SINGLE Essai de phase III
Comparaison deux stratégies à 1 comprimé DTG/ABC/3TC contre EFV/TDF/FTC Suivi CV, LTCD4, S48,96,144, 50/600/300 mg pour DTG/ABC/3TC et 600/245/200 mg pour EFV/TDF/FTC
Supériorité efficacité du bras DTG et dans la proportion patients avec CV<seuil 50 c/mL; rapidité indétectabilité ; augmentation LTCD4 ; arrêts pour effets indésirables
FLAMINGO Essai de phase III
Comparaison DTG au DRV Suivi CV S48, 96 DTG 50 mg DRV 800 mg Supériorité DTG efficacité virologique : plus grande proportion CV<50 c/ml ; meilleur profil lipidique et moins d’arrêts dans bras DTG
Patients pré-traités
SALING Essai de phase III
DTG contre RAL patients en échec avec mutations résistance Suivi CV à S48 DTG 50 mg RAL 400 mg x 2 / j Supériorité du DTG : plus grande proportion CV<50 c/mL VIKING Essai de phase III
DTG qd ou bid Patients en échec virus avec mutations
sur intégrase + une autre classe
DTG 50 mg qd ou bid Ajouté à une stratégie inefficace
Résultats plus intéressants sur un plan virologique à J11 et S24 pour 50 mg x 2 / jour.
VIKING-3 DTG sur stratégie en échec
DTG 50 mg bid pendant 8 jours
CV<50 c/mL obtenue chez 63% des patients à S24
134 Patients avec mutations sur intégrase + deux autres classes puis optimisation stratégie thérapeutique VIKING-4
Même étude que VIKING-3 mais avec
bras placebo
DTG 50 mg bid contre placebo
Confirmation résultats études VIKING-3
Pédiatrie
IMPAACT Etude de phase I/II - 12/18 ans - 6/12 ans - 2/6 ans 1 mg/kg, avec un maximum à 50 mg par jour - 12/18 ans : infériorité comparé à SAILING à S48. Imputée à l’observance - 6/12 ans : non-infériorité comparé à SAILING à S48 - 2/6 ans : S4 résultatsintéressant. Evaluation en cours
Stratégies d’allègement thérapeutique – Bithérapie
SWORD 1et 2
CV<50 c/mL pendant 12 mois, sans échec
virologique dans l’histoire de la maladie Bras bithérapie DTG/RPV (50/25mg) contre trithérapie
- Non infériorité sur un plan virologique à S48
- plus d’arrêts liés à des effets indésirables dans le bras bithérapie LAMIDOL CV<50 c/mL pendant 24 mois Bithérapie DTG/3TC Etude à un bras DTG 50 mg 3TC 300 mg A S40, 97% patients conservaient une CV<50 c/mL ACTG A5353 Simple bras DTG/3TC chez patients naïfs
avec CV<105 c/mL
DTG 50 mg 3TC 300 mg
A S24, résultats comparables aux essais de trithérapie (90% CV<50 c/mL)
Stratégies d’allègement thérapeutique – Monothérapie
DOMONO DTG monothérapie
contre trithérapie DTG 50 mg
A S24, infériorité par rapport à la trithérapie
Stratégie non recommandée
Tableau 12 Annexe 1-1 : principaux résultats des essais cliniques évaluant l’efficacité immuno-virologique et l’innocuité des stratégies thérapeutiques reposant sur le Dolutegravir. CV : charge virale ; DTG : Dolutegravir ; EFV : Efavirenz ; S24,48,96 : semaines 24,48,96 ; RAL : Raltegravir ; TDF : Tenofovir disoproxyl fumarate ; FTC : Emtricitabine ; LTCD4 : lymphocytes T CD4 ; ABC : Abacavir ; 3TC : Lamivudine ; DRV : Darunavir ; qd : une fois par jour ; bid : deux fois par jour ; RPV : Rilpivirine.
135 Tableau des principaux essais cliniques évaluant l’efficacité du DRV.
Etude
Type d’étude et de
population
Schéma
thérapeutique
Evaluation
Patients naïfs de traitement
ARTEMIS Essais phase III
Patients naïfs en trithérapie, DRV/r contre LPV/r
DRV/r 800/100 mg LPV/r 800/200 mg (en deux prises)
S48, 96, 192 : non infériorité du DRV sur un objectif à
CV<50 c/mL
Patients pré-traités
TITAN Essais de phase III
Patients prétraités en trithérapie, DRV/r contre LPV/r DRV/r 1200/200 mg LPV/r 800/200 mg (en deux prises)
S48, 96: non infériorité du DRV sur un objectif à CV<50 c/mL
ODIN Essais de phase III
Patients prétraités en trithérapie, DRV 800 contre 1200 mg 800/100 mg 1200/200 mg (en deux prises) S48 : non infériorité du DRV/r 800 mg POWER Patients pré-traités, histoire avec échec IP. DRV ajouté à la
stratégie en cours
DRV/r 1200/200 mg en deux prises
S48, 96 : bénéfice de l’ajout du DRV sur le bilan virologique et
immunologique
Pédiatrie
DIONE Enfants 12-18 ans,
>40 kg DRV/r 800/100 mg
Environ 80% des enfants avaient une CV<50 c/mL à S48 DELPHI Essais phase II Enfants 6-18 ans, >20kg Posologie adaptée aux poids
Environ 50% des enfants avaient une CV<50 c/mL à S48 ARIEL Essais phase II Enfants 3-6 ans, 10-20 kg Posologie adaptée aux poids
Environ 80% des enfants avaient une CV<50 c/mL à S48
Stratégies d’allègement thérapeutique – Bithérapie
DUAL DRV/r + 3TC contre trithérapie avec DRV+3TC DRV/ritonavir 800/100 mg 3TC 300 mg
Non infériorité en termes d’efficacité virologique MOBIDIP DRV/r + 3TC contre monothérapie DRV/r DRV/ritonavir 800/100 mg 3TC 300 mg
Plus grand nombre d’échecs virologiques dans le bras monothérapie (24,8%) contre bras bithérapie (3%), même en présence d’une mutation M184
Stratégies d’allègement thérapeutique – Monothérapie
MONOI DRV/r contre trithérapie, viro- contrôlés, sans histoire d’échec virologique DRV/r 800/100 mg (après S48) Trithérapie : DRV+ INTI au choix
S96 : non infériorité bras monothérapie. Pas de suivi des concentrations entre les échecs MONET
Essais phase III
DRV/r 800/100 mg Trithérapie : DRV+
INTI au choix
S48 : non infériorité mais absence de différence dans les concentrations totales entre les
136 échecs virologiques
S144 : plus d’échecs virologiques dans le bras monothérapie, non expliqués
par la concentration totale PROTEA
Essais phase III
DRV/r 800/100 mg Trithérapie : DRV+
INTI au choix
S96 : infériorité bras monothérapie par rapport
trithérapie
Tableau 13 Annexe 1-1 : principaux résultats des essais cliniques évaluant l’efficacité immuno-virologique et l’innocuité des stratégies thérapeutiques reposant sur le Darunavir. CV : charge virale ; DRV/r : Darunavir/ritonavir ; S24, 48, 96 : semaines 24,48,96 ; 3TC : Lamivudine ; INTI : inhibiteur nucléos(t)dique de la transcriptase inverse.
137 Tableau des principaux essais cliniques évaluant l’efficacité de l’ATV.
Etude
Type d’étude et de
population
Schéma
thérapeutique
Evaluation
Patients naïfs de traitement
Etude 138 Patients naïfs en trithérapie,
ATV/r contre LPV/r
ATV/r 300/100 mg LPV/r 800/200 mg (en deux prises)
Non infériorité de l’ATV à S48, 96
Etude 136 (INDUMA)
ATV sans RTV pendant 48
semaines après une période de 26-30 semaines avec ATV/r
ATV/r 300/100 mg Suivi d’ATV 400 mg dans un bras, poursuite RTV dans l’autre bras
Non infériorité virologique à S48.
Moins d’arrêts pour effets indésirables (ictère surtout) dans le bras sans RTV.
Patients pré-traités
Etude 045 Patients pré-traités en trithérapie, ATV/r contre LPV/r
ATV/r 300/100 mg LPV/r 800/200 mg (en deux prises)
Non infériorité de l’ATV à S48, 96
Pédiatrie
Etude AI424-020 Enfants 3 mois – 21 ans ; naïfs ou prétraités
ATV/r 300/100 mg A partir de 6 ans
Données d’efficacité proches des résultats dans les essais chez les adultes (81% CV<50 copies/mL naïfs). Indication possible uniquement pour un âge>6 ans
Stratégies d’allègement thérapeutique – Bithérapie
AtLaS Etude pilote ATV/r + 3TC contre trithérapie avec ATV+3TC ATV/ritonavir 300/100 mg 3TC 300 mg
Non infériorité efficacité Améliorations bilans
biologiques (bilirubine libre, lipides) mais augmentation du nombre de lithiases
SALT
Essais randomisé
ATV/r + 3TC contre trithérapie avec ATV
ATV/ritonavir 300/100 mg 3TC 300 mg
Non infériorité efficacité
Stratégies d’allègement thérapeutique – Monothérapie
MODAt ATV/r contre trithérapie avec ATV
ATV/ritonavir 300/100 mg
Taux élevé d’échec virologique
Tableau 14Annexe 1-1: principaux résultats des essais cliniques évaluant l’efficacité immuno-virologique et l’innocuité des stratégies thérapeutiques reposant sur l’Atazanavir. CV : charge virale ; ATV/r : Atazanavir/ritonavir ; S24, 48, 96 : semaines 24, 48, 96 ; LPV : Lopinavir ; 3TC : Lamivudine ; INTI : inhibiteur nucléos(t)dique de la transcriptase inverse.
138 Tableau des principales interactions liées à l’utilisation des inhibiteurs de protéase.
Substances associées Modification de l’ATV
Modification du DRV
Modification de la substance associée
Tenofovir Diminué (pas adaptation) Augmenté Autres inhibiteurs
nucléosidiques Inchangé Inchangé
Nevirapine
Diminué (obligation
RTV)
Inchangé Augmenté
Efavirenz Diminué Diminué Augmenté
Etravirine Diminué (obligation RTV) Diminué (obligation RTV) Augmenté
Rilpivirine Inchangé Augmenté
Raltegravir Inchangé Diminué ATV : augmenté ; DRV : inchangé Elvitegravir (avec
cobicistat) Augmenté Augmenté si utilisation avec RTV (CI). Dolutegravir Inchangé ATV : augmenté; DRV : diminué
Maraviroc Inchangé Augmenté
Daclatasvir Inchangé Augmenté
Sofosbuvir/Ledipasvir Augmenté Inchangé LDV augmenté, SOF inchangé Paritaprevir/Ombitasvir
Dasunaprevir Inchangé Diminué
Ne pas combiner deux fois le RTV Augmenté
Grazoprevir/Elbasvir Inchangé Inchangé Augmenté (CI)
Velpatasvir Augmenté Inchangé ATV : augmenté ; DRV : diminué Rifampicine Diminué (CI relative) Inchangé
Rifabutine Inchangé Augmenté Augmenté : Rifabutine, Moxifloxacine avec Atazanavir Voriconazole Augmenté Diminué ? ATV : variable (fonction statut 2C19)
DRV : Diminué
Posaconazole Augmente Augmenté Inchangé
Itraconazole Inchangé ? Augmenté ?
Fluconazole Inchangé Inchangé
Echinocandines Inchangé ? Inchangé ? Inchangé ?
Caspofungine : augmenté ? Macrolides Inchangé Clari : Augmenté Inchangé Augmenté Antiacides Diminué (CI
relative IPP) Inchangé Inchangé
Antidiabétiques Inchangé Diminiution Sulfonylurée (sauf Glibenclamide augmentation) Hypolipémiants Inchangé Statines augmentées (CI :
139 Simvastatine, Lovastatine)
inchangées Fluvastatine, Pravastatine sauf avec DRV où
augmenté)
Antihypertenseurs Inchangé Augmentés : inhibiteurs calciques (CI Lecardipine)
Anticoagulants Inchangé Augmentation –Xaban (CI) Diminution effet AVK
Antiagrégants Inchangé
Augmentation Ticagrelor (CI) Diminution :
Clopidogrel, Dipyridamole Immunosuppresseurs Inchangé
Corticoïdes (même
inhalés) Inchangé
Augmentés (CI : Inhalés sauf Béclométasone, Triamcinolone)
Opioïdes Inchangé Augmentation
Antidépresseurs
Inchangé
(sauf Millepertuis: diminution; (CI))
Augmentation
Neuroleptiques Inchangé
Augmentation (CI: Quétiapine; Pimozide) Diminution Olanzapine, Asénapine
Anxiolytiques Inchangé Augmenté
Anticancéreux Inchangé Augmentés : ITK, dérivés alcaloïdes. Contraceptifs oraux Inchangé Augmenté (sauf estrogènes et
Noréthindrone diminués)
Stupéfiants Inchangé Augmentés
Tableau 15Annexe 1-1 : tableau des interactions impliquant les inhibiteurs de protéase. Les variations d’expositions sont celles de concentrations totales. CI : contre-indiqué ; ATV : atazanavir ; RTV : ritonavir ; DRV : darunavir ; ITK : inhibiteurs de tyrosine kinase : AVK : antivitamines K ; Caspo : caspofungine ; 2C19 : CYP450 2C19 ; LDV : ledipasvir ; SOF : sofosbuvir.
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