8. DENEY SONUÇLARI
8.1 Çekme Deneyi Sonuçları
A idéia do uso sist êm ico de drogas para prevenção e t rat am ent o da reest enose após intervenções percutâneas não é nova. Vários estudos foram conduzidos nos últi- m os 20 anos com vários fárm acos, m as a m aioria deles não relat ou sucesso na preven- ção da reest enose105. Várias razões podem ser apontadas para tal desfecho, incluindo
a incapacidade de at ingir níveis plasm át icos adequados do fárm aco, e diferenças ent re os m odelos anim al e hum ano de reest enose105. Um im port ant e aspect o é que a m aior
parte destes estudos negativos foram realizados na era pré stent, com drogas direcio- nadas para reduzir a hiperplasia intimal, e como já mencionado, e a reestenose por balão é m uit o dependent e do rem odelam ent o negat ivo.
A última década assistiu um grande avanço nas intervenções coronárias percutâ- neas com o advento dos stents farmacológicos, que reduziram ainda mais a reestenose int ra- st ent , m as não a elim inaram com plet am ent e101. Est es disposit ivos perm it em a
liberação de altas doses locais das drogas anti-restenóticas, com alta eicácia e supos- t am ent e poucos efeit os colat erais106. No entanto, mesmo estas drogas empregadas pe-
los stents farmacológicos iniciaram seus testes de eicácia em modelos experimentais de uso sistêmico. O sirolimus sistêmico foi eicaz em inibir a reestenose por balão em coronárias107 e art érias periféricas de porcos108. O everolim us oral t am bém m ost rou-
se efet ivo na redução da reest enose em art érias ilíacas de coelhos após im plant e de st ent109.
Podemos enumerar várias razões para o tratamento sistêmico para prevenção da reestenose. Pode-se ter controle maior sobre a administração da droga, escolhendo a dose e o t em po de uso. O t rat am ent o pode ser int errom pido em caso de efeit os inde- sejados. Pode-se usar combinações de drogas. O custo é mais baixo em comparação aos st ent s farm acológicos, especialm ent e porque o regim e usado é o m esm o, não im - port ando o núm ero de st ent s im plant ados. Além dist o, os st ent s farm acológicos t em questões de segurança de longo prazo não completamente resolvidas. Logo após a aprovação da comercialização destes stents pela agência regulatória americana FDA ( food and drug adm inist rat ion) surgiram relat os de t rom bose subaguda com st ent s eluídos com sirolim us, o que levou aquele órgão a em it ir um alert a à com unidade m é- dica110. Posteriormente uma diretriz da sociedades americanas de cardiologia passou
a recom endar o t rat am ent o ant iplaquet ário duplo com aspirina e clopidogrel por pelo m enos 1 ano para pacient es subm et idos a im plant e de st ent s farm acológicos para prevenção de t rom bose t ardia111, ao passo que seu uso se rest ringe a 30 dias no caso
dos st ent s convencionais. Est udos em coronárias hum anas pós m ort e m ost raram que os stents farmacológicos tem menor re-endotelização, mais depósitos de ibrina nas hast es e m aior freqüência de sinais de t rom bose t ardia com parat ivam ent e aos st ent s convencionais112. Est as quest ões reavivaram o int eresse na invest igação de t rat am en-
t os sist êm icos para reest enose int ra- st ent .
Há relat os de sucesso do t rat am ent o sist êm ico da reest enose na era dos st ent s com drogas anti-inlamatórias, anti-proliferativas e imunomoduladoras e inibidores da m igração de células m usculares lisas113. O estudo IMPRESS foi duplo cego e randomi-
zado e testou a prednisona em pacientes com inlamação persistente, deinida como proteína C reativa acima de 0,5 mg/dl após o procedimento114. Em 6 m eses de segui-
mento, o grupo tratado com prednisona teve menor revascularização do vaso alvo (7% vs. 33%, P=0.001) e menor perda tardia (0.39±0.6 vs. 0.85±0.6 mm, P=0.001) que
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o grupo placebo. Est e result ado parece ser dose dependent e, porque não foi alcançado com doses mais baixas do medicamento115. O cilostazol é um inibidor da fosfodieste-
rase III com efeitos anti-proliferativo116 e ant i- plaquet ário117. Um grande est udo duplo
cego e randomizado – CREST - com setecentos e cinco pacientes mostrou que o trata- mento com cilostazol 200 mg/dia por 6 meses reduziu a reestenose binária de 34,5% no grupo placebo para 22% no grupo cilostazol118. Todos os grupos se beneiciaram
do cilostazol, mas uma redução mais signiicativa foi observada nos diabéticos, com 52% de redução da reestenose binária(17.7% versus 37.7%, P=0.01). Não se ob- servou redução da reest enose clínica em em relação ao grupo placebo ( 16% vs 16% , P=0.90). O sirolimus é um potente agente imunossupressor com atividades anti-mitó- tica e anti-inlamatória, que é aprovado nos Estados Unidos para prevenção da rejeição a t ransplant es renais119. Seu m ecanism o de ação envolve a ligação com um recept or
intracelular chamado FKBP12, e este complexo sirolimus-FKBP12 inibe uma proteína quinase chamada TOR (“target of rapamycin”). O efeito inal é a parada do ciclo celular na transição entre as fases G1/S. Além disto, ela exerce efeito antimigratório sobre as células m usculares lisas120. No estudo ORBIT, sessenta pacientes foram alocados em 2
grupos e tratados com sirolimus nas doses de 5 mg/dia e 2 mg/dia, após uma dose de at aque de 5 m g. Aos 6 m eses de seguim ent o, não houve diferença na reest enose bi- nária (7.1% vs. 6.9%; P=NS), na perda luminal tardia (0.6±0.5 mm vs. 0.7±0.5 mm; P=NS), no percentual de obstrução volumétrica intra-stent (29% vs. 24%; P=NS) ou na revascularização da lesão alvo (14.3% vs. 6.9%; P=NS)121. No estudo ORAR piloto,
o regim e usado foi dose de at aque de 6 m g seguido de dose diária de 2 m g por 1 m ês em 34 pacient es com lesões nat ivas e rest enót icas122. Embora a taxa de reestenose bi-
nária aos 6 m eses t enha sido de 18,9% nas lesões nat ivas e de 50% nas rest enót icas, nos pacientes com nível sanguíneo acima de 8 ng/mL a reestenose foi zero. O mesmo grupo conduziu o ensaio ORAR I, que estudou 76 pacientes usando regime semelhante ao est udo pilot o em duas fases, a prim eira sem e a segunda com adm inist ração adj unta de diltiazem 180 mg/dia, e seguimento de 6 meses123. Houve t endência para reest eno-
se binária menor na fase II comparada à fase I (6.2% vs 19%, p=0.06). Os pacientes que obtiveram nível sanguíneo de sirolimus maior que 8 ng/mL obtiveram melhores resultados na reestenose binária (6.2% vs 22%, p=0.041) e na perda luminal tardia (0.6 mm vs. 1.1 mm, P=0.031). Observou-se correlação linear entre o nível sanguíneo de sirolimus e a perda tardia (r=-0.826, P=0.008). O estudo ORAR II randomizou 100 pacientes para tratamento com sirolimus 6 mg de dose de ataque seguido de 3 mg/dia por 1 mês mais diltiazem 180 mg/dia pelo mesmo período, ou tratamento nenhum124. O
grupo t rat ado t eve m elhor reest enose binária no segm ent o t rat ado ( 11.6% vs 42.8% , P=0.001) e melhor perda tardia (0.66 vs. 1.13mm, p<0.001) aos 9 meses de segui- mento. Ao im de 1 ano o grupo tratado teve menor incidência de revascularização do vaso alvo (8.3% vs 38%, P=0.001) e da lesão alvo (7.6% vs. 37.2%, P<0.001),
além de menos eventos cardíacos maiores (20% vs. 44%, P=0.018). O estudo OSIRIS t est ou o sirolim us oral para prevenção da recorrência de lesões rest enót icas do m odo randomizado, duplo cego e placebo controlado. Os grupos tratados com sirolimus re- ceberam 2 mg/dia por 10 dias, sendo que um dos grupos recebeu dose de ataque de 6 m g no dia ant erior ( dose usual) e out ro grupo recebeu 12 m g dois dias ant es, 6 m g no dia ant erior e 4 m g no dia da angioplast ia ( alt a dose) . A reest enose binária foi m enor no grupo alt a dose que no dose usual e placebo ( 22,1% vs 38.6% vs 42.2% respecti- vamente, p=0.005), e observou-se tendência à redução da revascularização do vaso alvo (15.2% vs 24.2% vs 25.5% respectivamente, p=0.08). O nível sanguíneo de siro- lim us no dia do procedim ent o foi correlacionado com a perda lum inal t ardia aos 6 m e- ses (P=0.001)125. No Brasil, dois estudos foram conduzidos, sendo um deles em nossa
instituição, avaliando a eicácia e a segurança do sirolimus por via oral para prevenção e t rat am ent o da reestenose int ra- st ent . O est udo de Chaves e cols. t rat ou 15 pacient es com im plant e de st ent s em lesões nat ivas, com dose de at aque de 15 m g de sirolim us oral no dia anterior ao procedimento seguido de 5 mg/dia por 28 dias. Os pacientes foram re- est udados aos 6 m eses de seguim ent o. Observou- se perda t ardia int ra- st ent e intra-segmento de 0.61±0.31 mm e de 0.67±0.45 mm, respectivamente. A obstru- ção volumétrica relativa intra-stent foi de 28.5±15.8%. Não foram observadas mortes, infartos do miocárdio ou revascularizações de lesão alvo. Entretanto, foram relatados efeit os indesej ados freqüent es – 80% dos casos - com o sirolim us oral, levando a redu- ções de dose em quat ro pacient es e suspensão do t rat am ent o em hum pacient e126. Por
ist o, os aut ores concluíram que novos est udos com o sirolim us oral para est a indicação não deveriam ser encorajados, considerando o balanço entre eicácia e segurança. O nosso est udo incluiu lesões nat ivas e rest enót icas, onde 12 pacient es foram t rat ados com esquem a sem elhant e ao est udo ant eriorm ent e relat ado, ou sej a, dose de at aque de 15 mg no dia anterior seguido de 5 mg/dia por 28 dias. Níveis sanguíneos foram do- sados sem analm ent e e suj eit os a aj ust e para m ant er um a concent ração ent re 10 e 15 ng/mL. A perda tardia aos 4 e 8 meses foi de 0.40±0.24 e 0.67±0.45 mm (P<0.01), respect ivam ent e127. A obst rução volum ét rica relat iva int ra- st ent por hiperplasia int i-
mal foi de 14.4%±9.1% aos 4 meses de seguimento e de 23.2%±10.1% aos 8 meses ( p> 0.01) . Após 2 anos de seguim ent o, observaram - se um a m ort e ( 8.3% ) , duas revas- cularizações de lesão alvo (11.1%), e quatro revascularizações de vaso alvo (22.2%). Os efeit os colat erais foram bem t olerados e não houve descont inuidade do t rat am ento por intolerância ao mesmo. Assim, concluímos que o sirolimus por via oral foi seguro e eicaz para a prevenção e tratamento da reestenose intra-stent em pacientes com alto risco para est a com plicação.
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2-OBJETIVOS
2-Objetivos
2 .1-Caracterizar a resposta sistêmica de vários marcadores inlamatórios sabida- mente envolvidos na resposta vascular à intervenção coronária percutânea com im- plant e de st ent .
2 .2-Veriicar se o tratamento sistêmico com sirolimus por via oral pode modiicar est a respost a.
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