Prof. Dr. Ersin AKARSU Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Gaziantep
Tip 2 diabetes mellitus (T2DM) kronik böbrek hastalığının önde gelen bir sebebidir. Diyabetik nefropati (DN); diyabetli hastalarda böbreklerin spesifik patolojik yapısal ve fonksiyonel değişiklikleriyle tanımlanır. Bunun klinik göstergeleri albüminüri ve glomerüler filtrasyon hızında(GFR) azalmadır. Glukagon-like peptid-1 reseptör (GLP-1R) agonistleri diyabetik hastada GFR’nin azalmasını ve makroalbüminürinin başlamasını önlemede etkileri incelenen yeni sınıf antihiperglisemik ilaçlardır. Bu ilaçlar böbrekler üzerine faydalı etkilerini;
kan glukozu ve kan basıncını düşürücü etkileri yanısıra, hiperinsülineminin azaltılması ve kilo kaybı aracığıyla gösterirler. Ortaya çıkan deliller, GLP-1R agonistlerinin, proksimal tubülde NHE3-bağımlı (Na(+)/H(+) exchanger isoform 3) sodyum geri emilimini inhibe etmek suretiyle böbrekte doğrudan etkilere de sahip olduğuna işaret etmektedir. İntrarenal renin angiotensin sistemi, hipoksi, inflamasyon, apopitozis ve nöral ileti üzerine ilave etkiler de renal faydalara katkıda bulunabilir. GLP-1R tarafından aracılık edilen bu etkilerin hangi oranda olduğu yeterince belirlenmiş değildir. Son çalışmalar, GLP-1’in metabolik ürünlerinin de GLP-1R’den bağlantısız olarak; önemli antioksidan, antiapopitotik aktiviteler taşıdığını göstermektedir. Dahası, halahazırda mevcut GLP-1R agonistlerinin çeşitli peptid sekansları, farklı GLP-1R agonistlerinden çeşitli renoprotektif etkiler elde edilebildiğine işaret etmektedir.
GLP-1R agonistlerinin renal faydaları, kardiyovasküler(KV) güvenirliği değerlendirmek için yürütülen geniş çaplı randomize klinik çalışmalardan çıkan verilerle farkedildi. Bu ilaçların, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, glisemik kontrol üzerine etkilerinden bağımsız olduğu farzedilen etkiler aracılığıyla renal biyomarkırları düzelttiği tespit edildi. Burada GLP-1R agonistlerinin renal etkilerini değerlendiren çalışmalar gözden geçirilecektir.
LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olan veya yüksek kardiyovasküler risk taşıyan 9340 T2DM hastasının liraglutidle alınan sonuçları plasebo ile karşılaştırıldı. Bu çalışmada; Liraglutide’in, nefropatiyi (kötüleşmesini veya başlamasını) 3.8 yıl sonra %22 (hazard ratio (HR) = 0.74 (0.60–0.91) kadar azalttığı görüldü. Bu sonuçlar, liraglutidle albüminüride azalmayı gösteren önceki küçük çaptaki çalışmalarla uyumludur. Diğer taraftan, son devre böbrek hastalığı (SDBH) gibi kötü renal sonuçlarda hiçbir değişiklik tanımlanmadı ve bu çalışma sözkonusu parametrelerde kesin bir fark belirlemek için yeteri kadar güçlü değildi.
LIRA RENAL (Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment) çalışmasında, hafif-orta derecede renal bozulma olan T2DM’li hastalarda liraglutide’in etkileri araştırıldı ve 26 hafta sonra liraglutidin eGFR üzerine etki yapmadığı ileri sürüldü.
KONUŞMA ÖZETLERİ
SUSTAIN-6 (In the Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) çalışmasında, KV hastalık veya KV risk faktörleri olan 3297 T2DM’li hastaya randomize olarak semaglutide (0.5 ve 1 mg haftada bir) veya plasebo uygulandı. İki yıllık median takip süresinden sonra, semaglutidle tedavi edilen hastalarda yeni başlayan veya kötüleşen nefropati daha az sıklıkta görüldü (HR
= 0.64 (0.46–0.88), p=0.005). LEADER’de görüldüğü gibi, bu renal sonuç yeni başlayan makroalbüminüride bir azalmayla da kendini gösterdi (sırasıyla, semaglutide-plasebo;
%2.5-%4.9). Özellikle, LEADER’de elde edilen renal fayda makroalbüminüride primer olarak %26 bir azalma ortaya koyarken, SUSTAIN-6’da makroalbüminüride %46 azalma olması semaglutide’in daha iyi renal sonuç gösterdiğine işaret edebilir.
ELIXA çalışması (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With Lixisenatide) T2DM ve akut koroner sendromlu 6068 hasta ile yapıldı. Hastalar lixisenatide veya plasebo grupları olarak randomize edildi. ELIXA’da, üriner albumin-kreatinin oranında(UAKO) bazale göre yüzde değişim analizine göre 108. haftada lixisenatid(%24) plaseboya(%34) karşı üstündü(p=0.004). Bu çalışmanın ilk 3 ayı sırasında HbA1c’de küçük farklar (yaklaşık %0.3) için yapılan post-hoc analizler, Lixisenatide ile indüklenen (kısmen glukoza bağımlı bir durumu da düşündüren) renal fayda (p=0.07) düşüncesini zayıflattı. Ama, sonradan gerçekleştirilen analize dayanarak, renal sonuçlar üzerine lixisenatide’in etkisiyle ilgili yapılan açıklamaya göre, Lixisenatide, bazal HbA1c (HR = 0.808 (%95 güven aralığı (CI) 0.660–0.991; p=0.0404)) ve takip sırasında HbA1c (HR=0.815 (0.665–0.999; p=0.0491)) için uyarlandığında plaseboya kıyasla yeni başlangıçlı makroalbüminüri riskinde bir azalma ile ilişkiliydi.
ELIXA’da üriner albumin kreatinin oranı (UAKO) üzerine lixisenatide’in faydalı etkisi, sonuçların HbA1c ve diğer metabolik/hemodinamik risk faktörleri üzerine uyarlanmasından sonra ortaya çıkarıldı. Bu araştırma analizi, kısa etkili GLP-1R agonistlerinin, bu hedef populasyonda yapılan önceki KV sonuç çalışmalarında uzun etkili GLP-1R agonistleri için rapor edilmiş olanlara benzer renal etkilere sahip olabildiğini ileri sürmektedir. Ama, sistolik kan basıncı üzerine 6’da ELIXA’ya kıyasla gözlenen daha büyük etki, SUSTAIN-6’da tespit edilen makroalbüminürinin daha fazla azalması sonucuna da yansımış olabilir.
EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) çalışmasına, önceden kardiyovasküler hastalığı olan(%73.1) ve olmayan gruplar olarak T2DM’li 14752 hasta alındı. Uzun salınımlı exenatide haftada bir 2mg dozunda subkutan uygulandı ve plasebo ile karşılaştırıldı, median takip süresi 3.2 yıl idi. Bu çalışma haftada bir exenatide kullanımının kardiyovasküler güvenirliğini gösterdi. Bethel ve ark, EXSCEL çalışmasının renal sonuçları için yaptıkları analizde, T2DM’li kişilerde tedaviye exenatide ilavesiyle; renal replasman, renal ölüm veya yeni başlayan makroalbüminüride (karma olarak) anlamlı azalma rapor ettiler (HR 0.85 (%95 CI 0.73–0.98, p = 0.027)). GLP-1R agonistleri ile faz III klinik çalışmalarda ulaşılan kilo kaybının, bu ilacın albüminüri üzerine etkilerine de katkıda bulunduğu ve semaglutide’in hem kilo verilmesi hem de nefropati üzerine nispeten daha üstün etkisi olduğu da ifade edilmiştir.
KONUŞMA ÖZETLERİ
AWARD-7 (A Study Comparing Dulaglutide With Insulin Glargine on Glycemic Control in Participants With Type 2 Diabetes (T2D) and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease (CKD)) çalışması çok merkezli ve açık uçlu bir çalışmadır. T2DM’li ve orta-ciddi(stage 3-4) kronik böbrek hastalığı olan 577 hasta üzerinde yapılmıştır. Katılımcılar 52 hafta süreyle, randomize olarak(1:1:1) haftada bir injektabıl dulaglutide 1.5 mg, haftada bir dulaglutide 0.75mg veya insulin tedavisi (glargin, lispro) kombinasyonu alacak şekilde randomize edildi.
Çalışmada 52. haftada dulaglutide 1.5mg ve 0.75mg dozunun UAKO azalmasına etkileri insulin glarginin etkilerinden anlamlı olarak farklı değildi. AWARD-7 çalışmasının sonuçları haftada bir dulaglutide’in orta-ciddi kronik böbrek hastalığı olan T2DM’li hastalarda glisemik kontrol üzerine, günlük bazal insulin glargin tedavisine benzer etkinlikle klinik olarak anlamlı iyileşmeler oluşturduğunu gösterdi. Sekonder sonlanım noktalarının analizi; dulaglutide’in T2DM ve orta-ciddi kronik böbrek hastalığı olanlarda 52 hafta sonra eGFR azalmasını hafiflettiğine işaret etti. Bu rapor, eGFR üzerine GLP-1R agonisti tedavisinin açık olarak etkisini gösteren ilk klinik çalışmaydı.
REWIND (The phase III cardiovascular outcomes trial for dulaglutide Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) çalışması, dulaglutide tedavisiyle major KV olayların anlamlı olarak azalmasıyla ilişkisini gösteren yeni bir çalışmadır. Bu çalışmada, 5 yıl süreyle dulaglutide tedavisi alan hastalarda renal hastalığın ilerlemesinin azalabileceği sonucuna varılmıştır. Bu sonucun dulaglutidin glukoz düşürücü etkisinden ve aynı zamanda anjiotensin konverting enzim inhibitörü veya anjiotensin reseptör blokeri kullanımından bağımsız olduğu ileri sürülmüştür.
Özet olarak; GLP-1R agonistleri insülin etkisini iyileştirmek suretiyle, böbrekleri de içine alan çeşitli organlar için faydalı etkiler oluşturabilir. Burada kan basıncının hedef değerlere düşürülmesinin, GLP-1R agonistlerinin antialbüminürik etkilerine katkıda bulunabileceği bilinmelidir. Bununla birlikte, GLP-1R agonistlerinin albüminüriyi azaltabildiğine dair kanıtlar henüz tatminkar değildir. Ayrıca, ileri renal yetmezliği olan kişilerdeki etkileriyle ilgili açık kanıt bulunmuyor. Bunun başlıca sebebi, bu grup hastanın ileri böbrek yetmezliği gibi içinde bulunduğu şartlar nedeniyle çok az hastanın GLP-1R agonisti kullanıyor olmasıdır. T2DM’de böbreklerin korunması kritik hedeftir. Bu nedenle, GLP-1R agonistlerinin kötü renal sonlanım noktaları üzerine etkisi daha kapsamlı olarak ortaya konulmalıdır. Bu durum, ileri böbrek yetmezlikli ve T2DM’li hastalarda yapılacak uzun dönem takipli renal sonuç çalışmalarında incelenmelidir.
Sonuç olarak; diyabette böbrek hastalığı, önlenmesi gereken önemli bir klinik durumdur. Bu bağlamda, hem deneysel hem de klinik veriler, GLP-1 RA ile tedaviden elde edilen renoprotektif etkilerin olabileceğini desteklemekle beraber, bu etkilerin optimal değerlendirilmesi için daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır.
KONUŞMA ÖZETLERİ
Kaynaklar:
1. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193): 121–30.
2. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):131–8.
3. Thomas MC. The potential and pitfalls of GLP-1 receptor agonists for renal protection in type 2 diabetes. Diabetes Metab 2017 ;43 Suppl 1:2S20-2S27)
4. Greco EV, Russo G, Giandalia A. GLP-1 Receptor Agonists and Kidney Protection.
Medicina 2019, 55, 233
5. Williams DM, Nawaz A, Evans M. Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Review of Cardiovascular and Renal Outcome Trials. Diabetes Ther (2020) 11:369–386
6. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247–57.
7. Muskiet MHA, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: an exploratory analysis of the ELIXA randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(11):859–69.
8. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311–22.
9. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(9):839–48.
10. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834–44.
11. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841–51.
12. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13): 1228–39.
13. Bethel MA, Metnz RJ, Merrill, P, et al. Renal out- comes in the EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL). Diabetes. 2018;67(Sup- plement 1):522-P.
14. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157): 1519–29.