Bulantı ve kusma birlikte emezis olarak adlandırılır
Bulantı ve kusma birbiriyle ilişkili olmakla birlikte farklı mekanizmalarla oluşmaktadır
Yaşam kalitesi bozulur
Dehidratasyon
Yara iyileşmesi gecikir
Özefagus
yaralanmaları
Performans skoru azalır
Mental durum kötüleşir
Kilo kaybı ve anoreksi
Metabolik dengesizlik TEDAVİYE UYUM AZALIR
GİS ve diğer organlardaki duyusal sinir uçları
SSS içinde oluşan uyarılar
Kemoreseptör trigger zone
İç kulaktaki denge organının uyarılması
Kusma, 4. ventrikül tabanında medullada bulunan kusma merkezine gelen afferent uyarılarla tetiklenir.
Kusma merkezine gelen afferent uyarılar;
kemoreseptör trigger zone, farenks, gastrointestinal sistem ve serebral korteks yoluyla gelir.
Kusma halide; kusma merkezinden efferent sinir iletimi ile salivasyon merkezi, abdominal kaslar,
solunum sistemi ve kraniyal sinirlere ileti gitmesi ile olur.
KTZ, GİS ve kusma merkezi bir çok
nörotransmiter reseptörü içerir. Bu reseptörlerin kemoterapik ajanlarla veya onların metabolitleri ile uyarılması kemoterapiye bağlı kusmada etkilidir.
Emezisden sorumlu en önemli 2 nöroreseptör;
seratonin ve dopamin
Diğer sorumlu nöroreseptörler; asetilkolin, kortikosteroid, histamin, kanabinoid, opiat ve neurokinin-1(NK-1)
GİS vagal reseptörleri Mediatörler
5-HT3
Neurokinin-1
Kolesistokinin-1
5-HT3
Substanse- P
Kolesistokinin-1
Kemoterapikler özellikle mide ve proksimal barsakta direkt mukozal yolla veya kan yoluyla taşınarak enteroendokrin hücreleri uyarır
SSS emezis bölgeleri Nörotransmitterler
Kemoreseptör trigger zone
5-HT3
D-2
Neurokinin-1
Vestibüler nükleus
H1
Muskarinik
5-HT3
Dopamin
Substanse-P
Histamin
Muskarinik
Kusma
merkezi (medulla)
Kemoreseptör trigger zone
(Area prostrema / 4. vent.)
Mide / i. barsak
Kemoterapi Opioidler
Kemoterapi Radyoterapi
Serebral korteks
Koku Görme Korku Hissetme
Vestibüler nükleus
??
Anti-emetik ajanlar, emezisin oluşumu sırasındaki farklı nöral yolakları bloke ederek, birçok noktada etkilerini gösterirler.
Dolayısıyla diğer anti emetik ajanlarla birlikte
kullanıldıklarında da sinerjistik etki gösterebilirler
Gerçek konsantrasyonlarda kullanıldığında her bir anti- emetik ajanın baskın olarak tek tip reseptörü bloke ettiği görülmüş.
Böylece aslında tek çeşit anti-emetik ajanın kemoterapiye bağlı emezisten hastaya tam koruma sağlayamadığı
anlaşılmıştır
Barsak obstrüksiyonu
Vestibular disfonksiyon
Beyin metastazları
Elektrolit bozuklukları (hiperkalsemi,hiperglisemi,hiponatremi)
Üremi
Birlikte kullanılan ilaçlar (opioidler)
Gastroparezi
Psikolojik nedenler (anksiyete, hissedilen emezis)
AKUT EMEZİS
Tedavinin ilk 24 saati içinde olan emezis
GEÇ EMEZİS
İlk 24 saatten sonra olan emezis
HİSSEDİLEN EMEZİS
Daha önceki tedavi deneyimlerine bağlı KT’ den 1-2 saat önce olan emezis
KAÇAK EMEZİS
Optimal antiemetik profilaksisine rağmen tedavinin herhangi bir döneminde gelişen emezis
REFRAKTER EMEZİS
Optimal antiemetik profilaksisine ve tedavisine rağmen emezisin önlenememesi
Uygulanan kemoterapik ilaç ve dozu
Kişiye bağlı faktörler: Kadın cinsiyet, genç yaş
Daha önceki kemoterapi öyküsü
Alkol kullanımı
Uygulanan antiemetik tedavi protokülü
Level (Düzey)
İnsidans (% Hasta)
1 <%10
2 10-30%
3 30-60%
4 60-90%
5 >90%
Cisplatin ≥ 50mg/m2
Siklofosfamid >1500 mg/m2
Dacarbazin ≥ 500 mg/m2
Carmustine > 250 mg/m2
Lomustin > 60 mg/m2
Nitrojen Mustard
Streptozocin
Karboplatin
Carmustin ≤ 250mg/m2
Cisplatin < 50 mg/m2
Siklofosfamid 750-1500 mg/m2
Sitarabin ≥1 gr/m2
Doxorubisin ≥ 60mg/m2
İrinotekan
Melfalan iv
Methotrexat ≥1gr/m2
Mitoxantron >15mg/m2
Siklofosfamid ≤ 750 mg/m2
İfosfamid
Doxorubisin 20-60 mg/m2
İdarubisin
Dactinomisin ≤1.5mg/m2
Epirubisin ≤ 90mg/m2
Methotrexat 250-1000mg/m2
Mitoxantron ≤ 15 mg/m2
Oxaliplatin
Sitarabin <1 gr/m2
Doxorubisin < 20 mg/m2
5-FU <1000 mg/m2
Methotrexat 50-250mg/m2
Etoposid
Asparaginase
Mitomisin
Paclitaxel
Thio-tepa
Topotekan
Gemsitabine
Bleomisin
Pentostatin
Fludarabin
İnterferon
Methotrexat ≤ 50mg/m2
Vinblastin
Vincristin
Vinorelbin
ORTA-YÜKSEK EMETOJENİK İLAÇLAR
Temozolamid > 75 mg/m2
Siklofosfomid > 100 mg/m2
Etoposid
Lomustin
Mitotan
Prokarbazin
Vismodegib
Crizotinib
Estramustin
DÜŞÜK-MİNİMAL EMETOJENİK AJANLAR
Axitinib
Capecitabine Tegafur Uracil Sunitinib
Fludarabine Chlorambucil Dasatinib Erlotinib Dabrafenib Hydroxyurea Melphalan Pazopanib Regorafenib Pomalidomid Trametinib
Everolimus Lapatinib Lenalidomide Thalidomide
Cyclophosphamide < 100mg/m2/gün Cabazantinib
Gefitinib
Methotrexate Imatinib
Lenolidomid Sorafenib
L-Phenylalanine mustard
SINIF İLAÇ
5HT-3 ant. Setronlar
NK- 1 ant. Aprepitant, fosaprepitant
Steroidler Deksametazon
DA ant. Metoklopramid, nöroleptikler
Benzodiazepinler lorazepam Cannobionoidler Nabilone
Antihistaminikler Siklizin, prometazin, sinnarizin Hist. analogları betahisitin
Antikolinerjikler skopolamin
1.kuşak setronlar
Granisetron 1-2 mg tab. / 3 mg IV
Ondansetron 4-8 mg tab. / 4-8 mg IV
Tropisetron 5 mg tab. / 5 mg IV
Dolasetron 100 mg tab.
2. kuşak setronlar
Palonosetron 250 mcg IV
1. kuşak setronlar için kullanım prensipleri
Maksimum etkinlikteki en düşük dozda kullanılır
Oral ve IV formlar arasında etkinlik farkı yoktur
Yan etkileri benzerdir
Akut ve geç emeziste etkinlikleri benzerdir
Geç emeziste etkinlikleri palonosetrondan düşüktür
Daha yüksek dozlar emezis kontrolünü etkilemez
Direnç durumunda farklı bir setrona yanıt alınabilir
Palonosetron
T ½ (h) pKİ
Palonosetron 40 10,45
Granisetron 9 8,91
Ondansetron 4 8,39
Dolasetron 7 7,60
Orta riskli emetik KT alan 563 vakalı bir çalışmada;
Yüksek riskli emetik KT alan 667 hasta içeren çalışmada;
Tam yanıt akut geç
Palonosetron (0,25mg) %81 %74
Ondansetron (32mg) %69 %55
* Konkomitant deksametazon uygulanmadı
Tam yanıt akut geç
Palonosetron(0,25mg) %65 %41
Ondansetron (32 mg) %56 %25
* Birlikte 1 gün deksametazon alan 447 hastada
Gralla R, Lichinitster M, Vander Wegt S. Palonosetron improves prevention of chemoterapy- induced nausea and vomitingfollowing moderate emetogenic chemoterapy. Ann Oncol 2003;14:1570-77.
Aaopra MS, Grunberg SM,manikhas GM. A phaseIII double –blind,randomized trial of paloosetron compared with ondansetron in preventing chemoterapy induced nause and vomiting following highly emetogenic chemoterapy. Ann Oncol 2006;17:1441-49.
Yan etkileri benzerdir İyi tolere edilirler
Aritmi
Baş ağrısı
Kabızlık
Dispepsi
İştahsızlık
İshal
Asteni
İnsomnia
KCFT bozukluğu
Baş dönmesi
Görme bozukluğu
QT veya PR uzaması yapabilirler, ancak bu EKG değişiklikleri geri dönüşümlüdür. TdP gibi fatal aritmiler de görülebilir.
Kalp hastalığı
Bradikardi
Hipokalemi
Hipomagnezemi
Kadın cinsiyet
>65 yaş
Birden fazla riskli ilaç
Konjenital uzun QT send
FDA iv Dolasetron ve iv 32 mg Ondansetronu kardiyak aritmi riskini
artırdıkları için önermiyor
>1 risk faktörü bulunanlarda ve kardiotoksik ilaç kullananlarda;
riskli ilaçların birlikte kullanımından kaçınma ve yakın EKG monitörizasyonu önerilir
CYP1A1 CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4
Granisetron - - - + (ind/ inhb -)
Ondansetron +zayıf + (ılımlı inhb) + (ılımlı inh) + (ind/ inh -)
Tropisetron - - + (zayıf
inh.) -
Palonosetron + + +
Granisetronda KBY ve KC yetmezliğinde doz azaltımı gerekmez
Ondansetron ve palonosetronda KC yetmezliğinde doz azaltılır
Ondansetron, siklofosfamid ve sisplatin seviyelerini azaltır
Fluoxetin ve tramadol, ondansetronun etkinliğini azaltır
SSS’de substanse-P’nin NK-1’e bağlanmasını engeller
Setronların ve deksametazonun etkilerini arttırır
Akut ve gecikmiş emeziste kullanılabilir
Yüksek doz sisplatin alan 521 hastayı kapsayan bir çalışmada;
Tam yanıt Akut Geç
Ondansetron(32mg)* %78 %56
Aprepitant * %89 %75
Hesketh PJ, grunberg SM, Gralla RJ. The oral neuorokinin-1 antagonist aprepitant for prevention
Of chemotherapy-induced nausea and vomiting:multinational randomized double blind placebo controlled
Trial in patients receiving high dose cisplatin –the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol2003;21:4112-4119
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ile metabolize olur
CYP3A4 inhibisyonu yapar
steroid metabolizmasını inhibe eder; %50 steroid dozu azaltılır
Warfarin metabolizması etkilenir. INR %15 azalır
Paroxetin, aprepitant klirensini %25 azaltır
CYP3A4 ile metabolize olan KT ajanları (dosetaksel, paklitaksel, etoposid, irinotekan, ifosfomid, imatinib, vinkristin, vinorelbin) ile kullanımında dikkatli olunmalıdır.
ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER Olanzapin 10mg …3 gün
BENZODİAZEPİNLER Lorazepam 0,5-2mg 4x1
KANNABİNOİDLER
Dronabiol 5-10mg 4-6h/gün Nabilone 1-2mg 2x1
FENOTİYAZİNLER
Proklorperazin 25mg supp 2x1 veya 10mg oral veya ıv 4X1 Prometazin 12,5-25mg 6x1
DİĞERLERİ
Haloperidol 0,5-2mg 4-6h/gün
Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün Skopolamid transdermal 3 günde 1 Gabapentin
Granisetron; 1-2mg oral 1gün/0,01 mg/kg maks:1 mg
Ondansetron; 16-24 mg oral / maks; 32 mg IV
Palonosetron; 0,25 mg IV 1. gün
Dolasetron; 100 mg oral
Deksametazon; 12 mg oral-IV 1.gün / 8 mg 2-4gün
Aprepitant; 125 mg 1. gün / 80 mg 2-3gün
Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün
Olanzapin ; 10mg 1-4 gün
5-HT3 antagonisti
Deksametazon (1.gün 12mg/gün, 2-4 gün 8mg/gün)
Aprepitant (Fosaprepitant IV) VEYA
Olanzapin
Deksametazon (1. gün 20mg/gün IV)
Palonosetron
5-HT3 antagonisti (1-3 günler)
Deksametazon (1-3 günler)
+/-
Aprepitant (Fosaprepitant IV) VEYA
Olanzapin
Deksametazon (1. gün 20mg/gün IV)
Palonosetron
Düşük
Düşük emetojenikemetojenik riskli KT alanlarda riskli KT alanlarda emezisemezis
Tek ajan kullanılır: Metoklopramid
5-HT3 antagonistleri Deksametazon
Minimal Minimal emetojenikemetojenik riskli KT alanlarda riskli KT alanlarda emezisemezis Emezis öyküsü yoksa antiemetik önerilmez
DÜŞÜK VE MİNİMAL EMETOJENİK AJANLAR İÇİN GEÇ EMEZİS PROFLAKSİSİ ÖNERİLMEZ
KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Hissedilen Hissedilen emezis emezis
Daha önce KT sırasında emezis gelişenlerin %20’sinde oluşur
Modern tedavilerle sıklığı azalmaktadır
Kadınlarda, <50 yaş , anksiyetesi olanlarda
En iyi tedavi optimal akut ve geç emezis kontrolü !
Davranış terapileri Egzersiz
Hipnoz Akupuntur
BENZODİAZEPİNLER; ETKİLİ TEK İLAÇ
Alprazolam 0,5-2mg tedaviden 1 gece önce başlanır
Lorazepam 0,5-2mg tedaviden 1 gece önce ve tedavi sabahı başlanır.
KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Dirençli
Dirençli emezis emezis tedavisi tedavisi
Tedaviye farklı gruptan ajanlar eklenir
Olanzapin 10mg …3 gün
Lorazepam 0,5-2mg 4x1 3-6 h/gün Kannabinoidler
Haloperidol 0,5-2mg 4-6h/gün
Metoklopropamid 10-40mg 4-6h/gün Skopolamid Transdermal 3 günde 1 Fenotiyazinler
5-HT3 antagonistleri Steroid
Hala Emezis Kontrol Edilemezse
İlaçlarda Yeni Doz Ayarlaması ve/veya KT Rejimini Değiştirmek
KILAVUZLAR/ NCCN-2014/ MASCC-2014
Yüksek---(Tüm vücut ışınlanması)
Orta---(Üst abdomen, yarım vücut, pelvik)
Düşük---(Alt thorax, pelvis, kraniospinal)
Minimal---(Baş-boyun, extremiteler, beyin,
meme)
Radyoterapiyi aldığı hergün verilir
Granisetron 2 mg 1x1/gün veya Ondansetron 8 mg 2x1/gün
+/-
Deksametazon 4 mg 1x1/gün
Eş zamanlı kemoterapi ve radyoterapi aldığında kemoterapi bağlı bulantı ve kusmada kullanılan prensipler uygulanır
Dikkatin başka yöne çekilmesi
Gevşeme teknikleri
Sistemik duyarsızlaştırma
Hipnoz
Masaj
Müzik
Akupressür
Akupunktur
Az ve sık beslenme
Sıvı diyet
Tatlı, yağlı, baharatlı yiyecekler alınmamalı
Geçmişteki uygulamalar
Antiemetik ilaç eğitimi
Oda sıcaklığında yiyecekler
Uygunsa yemek pişirmemeli
KT öncesi yemek hazırlamamak
Naneli şeker, sakız, zencefil gibi gıdalar kullanmak