T.C.
BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TAMOKSİFEN KULLANAN MEME KANSERİ TANILI HASTALARDAKİ HEPATOSTEATOZUN NAFLD FİBROZİS SKORLAMASI VE FİBROZİS-4
(FIB-4) İLE RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Münevver İrem KÖK
UZMANLIK TEZİ
Bursa-2019
T.C.
BURSA ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TAMOKSİFEN KULLANAN MEME KANSERİ TANILI HASTALARDAKİ HEPATOSTEATOZUN NAFLD FİBROZİS SKORLAMASI VE FİBROZİS-4
(FIB-4) İLE RETROSPEKTİF DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Münevver İrem KÖK
UZMANLIK TEZİ
Danışman: Doç. Dr. Erdem ÇUBUKÇU
Bursa-2019
i
İÇİNDEKİLER
İÇİNDEKİLER ... i
KISALTMALAR ... ii
ÖZET ... iv
SUMMARY... vi
GİRİŞ ... 1
I. Meme Anatomisi ve Fizyolojisi ... 1
II. Meme Kanseri Epidemiyolojisi ... 5
III. Meme Kanseri Risk Faktörleri ... 8
IV. Meme Kanserinde Klinik Bulgular ... 12
V. Meme Kanserinde Tarama ve Tanı ... 15
VI. Meme Kanserinde Histopatolojik Sınıflama ... 17
VII. Meme Kanserinde Evreleme ... 20
VIII. Meme Kanserinde Prognostik Faktörler ... 25
IX. Meme Kanserinde Tedavi ... 29
X. Hepatosteatoz ... 43
GEREÇ VE YÖNTEM ... 51
I. Dahil Olma Kriterleri ... 51
II. Dışlanma Kriterleri ... 51
III. Veri Toplama Yöntemi ... 51
IV. Verilerin Analizi ... 53
BULGULAR... 54
TARTIŞMA VE SONUÇ ... 59
KAYNAKLAR ... 66
TEŞEKKÜR... 88
ÖZGEÇMİŞ ... 89
ii
KISALTMALAR
AKŞ : Açlık Kan Şekeri ALB : Albümin
ALP : Alkalen Fosfataz
ALT : Alanin Aminotransferaz AST : Asparta Aminotransferaz BKİ : Beden Kitle İndeksi BT : Bilgisayarlı Tomografi DCIS : Duktal Karsinoma İn Situ DHEA : Dehidroepiandrosteron DM : Diyabetes Mellitus DNA : Deoksiribo Nükleik Asit ER : Östrojen Reseptör
FDA : Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi FIB-4 : Fibrozis-4
GGI : Genomik Derece
GGT : Gama Glutamil Transferaz HCC : Hepatoselüler Kanser HDL : High Density Lipoprotein
HER : İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptör HRT : Hormon Replasman Tedavisi
IDC : İnvaziv Duktal Karsinom ILC : İnvaziv Lobüler Karsinom LCIS : Lobüler Karsinoma İn Situ LDL : Low Density Lipoprotein M.Ö. : Milattan Önce
MMK : Metastatik Meme Kanseri MPH : Memenin Paget Hastalığı
MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme MRM : Modifiye Radikal Mastektomi
NAFLD-FS : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score
iii
NAYKH : Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalıkları NASH : Nonalkolik Steatohepatitis
NSAII : Non-Steroid Anti-İnflamatuvar PET : Pozitron Emisyon Tomografisi PLT : Trombosit
PR : Progesteron Reseptörü RNA : Ribo Nükleik Asit TG : Trigliserit
TK : Total Kolestrol
TNM : Tümör-Nodül-Metastaz USG : Ultrasonografi
VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörüne WHO : Dünya Sağlık Örgütü
iv ÖZET
Bu araştırmada tamoksifenin sık görülen yan etkilerinden karaciğer yağlanmasının, tamoksifen tedavisi altında seyrinin değerlendirilmesi amaçlandı. Bu kapsamda 14 Ocak 2010 ile 14 Ocak 2018 tarihleri arasında Bursa Uludağ Üniversitesi Onkoloji Polikliniği’nde takip edilen meme kanseri tanılı 516 hastanın dosyası tarandı. 2-5 yıl aralığında tamoksifen kullandığı belirlenen 67 hasta araştırmaya dahil edildi.
Tarama işleminde hastaların yaşı, hepatosteatoza yönelik radyolojik görüntülemeleri, beden kitle indeksi (BKİ), açlık kan şekeri (AKŞ), asparta aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), trombosit (PLT), albümin (ALB), gama glutamil transferaz (GGT), alkalen fosfataz (ALP), HBsAg, Anti-hcv, total kolestrol (TK) ve trigliserit (TG) parametreleri tanı anı, tamoksifen kullanımının ikinci yılı ve beşinci yılı olmak üzere üç farklı tarih için kaydedildi. Elde edilen bilgiler doğrultusunda hastaların Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı Fibrozis Skoru (NAFLD-FS) ve Fibrozis-4 skorları hesaplandı. Her iki skorlama sisteminde de fibrozis riski düşük çıkan hastalar çalışma dışında bırakıldı. Veri analizinde SPSS 23.00 kullanılırken; bağımlı örneklem t-testi, ki-kare ve Kappa istatistiği ile analizler yapıldı.
Araştırmadan elde edilen bulgulara göre 67 hastanın 23 (%34.3)’ünde tedavi öncesi hepatosteatoz yok iken 2-5 yıl aralığında Tamoksifen kullanımı sonrasında bu hastaların tümünde hepatosteatoz geliştiği gözlendi. Bu sonuç hormonal tedavinin karaciğer yağlanmasını belirgin şekilde arttırdığı ortaya koymaktaydı. Bununla birlikte tedavi öncesinde diyabetes mellitus (DM) olmayan hastalardan 1 tanesinde (%1.7) tedavi sonrasında diyabetes mellitus gelişmişti. AKŞ, AST, ALT, TK, TG, PLT, ALB, ALP ve GGT parametreleri için tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı farklılık yoktu. Tamoksifen tedavisinin ardından fibrozis riskinde anlamlı artış olduğu radyolojik görüntüleme, NAFLD- FS ve Fibrozis-4 skorları ile belirlendi. Kappa istatistiğine göre radyolojik görüntüleme sonuçları ile NAFLD-FS arasında %49, Fibrozis-4 arasında ise
%53.6 uyum vardı. Hastalar obez (%41.8) ve obez olmayanlar (%58.2) olarak
v
iki gruba ayrılarak gruplar arasında yapılan NAFLD-FS ve Fibrozis-4 skorları karşılaştırmasında NAFLD-FS açısından anlamlı farklılık görüldü.
Anahtar kelimeler: Meme kanseri, tamoksifen, hepatosteatoz.
vi SUMMARY
RETROSPECTIVE EVALUATION OF HEPATOSTASIS WITH NAFLD FIBROSIS SCORING AND FIBROSIS-4 SCORING SYSTEMS IN PATIENTS DIAGNOSED WITH BREAST CANCER USING TAMOXIFEN
In this study, it was aimed to evaluate the course of liver fat under tamoxifen treatment which is one of the common side effects of tamoxifen. In this context, the records of 519 patients with breast cancer who were followed in the Oncology Outpatient Clinic of Uludag University between January 14, 2010 and January 14, 2018 were scanned. 67 patients with tamoxifen use for 2 to 5 years were included in the study.
Age of the patients, radiological imaging for hepatosteatosis, body mass index (BMI), fasting blood glucose (FPG), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), platelet (PLT), albumin (ALB), gamma glutamyl transferase (GGT), alkaline phosphatase (ALP), HBsAg, Anti-hcv, total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) parameters were recorded for three different dates, the second and fifth years of tamoxifen use. NAFLD-FS and Fibrosis-4 scores were calculated according to the obtained information.
Patients with low risk of fibrosis in both scoring systems were excluded. SPSS 23.00 was used for data analysis; Dependent sample t-test, chi-square and Kappa statistics were used for analysis.
According to the findings of the study, 23 (34.3%) of 67 patients did not have hepatosteatosis before treatment, but all of these patients developed hepatosteatosis after the use of tamoxifen in the 2-5 year interval. This result revealed that hormonal treatment significantly increased fatty liver. However, one of the patients who did not have diabetes mellitus (DM) before the treatment developed diabetes mellitus (1.7%) after the treatment. There were no significant differences before, and after treatment for FPG, AST, ALT, TC, TG, PLT, ALB, ALP and GGT parameters. A significant increase in the risk of fibrosis after tamoxifen treatment was determined by radiological imaging, NAFLD-FS and Fibrosis-4 scores. According to the Kappa statistics,
vii
radiographic imaging results showed a 49% agreement between NAFLD-FS and 53.6% fibrosis-4. The patients were divided into two groups as obese (41.8%) and non-obese (58.2%). There was a significant difference between NAFLD-FS and Fibrosis-4 scores in terms of NAFLD-FS.
Key words: Breast cancer, tamoxifen, hepatosteatosis.
1 GİRİŞ
Meme kanseri kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık %30’unu oluşturmaktadır. Meme kanseri tedavisinde evreye ve hastalığın türüne göre cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve hormonoterapi seçenekleri vardır. Tamoksifen, östrojen reseptör (ER) pozitif meme kanseri hastalarında sık kullanılan hormonal tedavi seçeneğidir. Tamoksifenin, tedavi ve proflaktik amaçlı uzun süre kullanılması çeşitli yan etkilere neden olmaktadır. Karaciğer yağlanması da bunlardan biridir (1-3).
Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalıkları (NAFLD); basit yağlanma (NAFL), nonalkolik steatohepatitis (NASH), siroz ve hepatoselüler kanser (HCC) gibi geniş klinik spektruma sahiptir. NAFLD morbidite ve mortaliteyi artıran bir durumdur. NAFLD‘da fibrozis riski yüksek olan hastalar belirlenmelidir. Karaciğer biopsisinin morbidite ve mortalite riski nedeni ile NAFLD olgularında fibrozis riskini değerlendirmek için NAFLD fibrozis skorlaması ve fibrozis-4 (FIB-4) (4-6) kullanılmaktadır. Bu skorlamalar ileri evre fibrozisi önemli bir oranda dışlar (7).
Tamoksifen alan hastalarda sık görülen bir yan etki olmasına rağmen yağlı karaciğer takiplerinin sadece görüntüleme yöntemleri ile değil gereklilik halinde ileri tetkik edilme adına skorlama yöntemlerinin kullanılması faydalı olacaktır.
Bu çalışmada tamoksifenin sık görülen yan etkilerinden karaciğer yağlanmasının, tamoksifen tedavisi altında seyrini değerlendirmeyi amaçladık.
I. Meme Anatomisi ve Fizyolojisi
Meme modifiye bir ter bezidir. Göğüs ön duvarı üzerinde, medialde sternum ön kenarı, lateralde ön aksiller çizgi ile yukarda 2. aşağıda 6. kotlar arasında bulunur (8). Kas dokusu içermez fakat pektoral kas üzerine yerleşik olarak bulunur. Meme Camper fasiası ile skarpa fasiaları arasında yerleşim gösterir. Camper fasiası cilt altında, skarpa fasiası muskulus pektoralis major fasiası üzerinde bulunur (8). Cooper bağları, meme dokusunu cilde bağlar.
2
Erişkin bir kadında meme, birbirinden bağımsız meme başı çevresinde ışınsal olarak sıralanmış 15-20 lobdan oluşur (Şekil-1). Her bir lob 20-40 arasında lobül ve 10-100 arasında asinüsten meydana gelir. Üretilen süt asinüs ve lobüllerin açıldığı duktuslar vasıtasıyla meme başına ulaştırılır.
Meme başının çevresi areola denilen koyu renkli ve kasılmayı kolaylaştırıcı düz kas lifleri bulunan ciltle kaplıdır.
Memenin kanlanması internal mammarial arterin perforan dalları, arka interkostal arterlerin lateral dalları, aksiller arterin bazı dallarından sağlanır (9).
Memenin derin venleri İnternal torasik venin perforan dalları, aksiller vene drene olan dallar ve interkostal venlerin perforan dallarıdır (9).
Memenin duyusal inervasyonu 2-6. interkostal sinirlerin lateral ve anterior dalları aracılığı ile olur. Torakodorsal sinir brakial peksususun arka kordonundan ayrılır. Nervus torasikus longus brakial pleksusun 5, 6. ve 7.
köklerin arka yüzünden ayrılır.
Memenin lenf drenajının %75’ i aksilladaki lenf nodlarına olur. Geriye kalan lenfatik drenajın çoğu, internal torasik arterin çevresindeki lenf nodlarına olur (parasternal lenf nodları, internal mammarian lenf nodları). Aksillada genellikle 20-50 adet lenf bezi bulunur. Bu lenf bezleri pektoralis minör kasına göre level I, II, III diye üç lenfatik gruba ayrılmıştır (9).
-Level 1: Lateralden, Pektoralis minör adelesinin lateral kenarı arasındaki lenf nodları
-Level 2: Pektoralis minör adelesinin lateral ile medial kenarları arasındaki lenf nodları. İnterpektoral (Rotter) lenf nodları
-Level 3: Pektoralis minör adelesinin medial kenarından medial arasındaki lenf nodları
3
Şekil-1: Meme Anatomisi (10)
Fetal hayatın 5-6. haftalarından itibaren başlayan anatomik ve fizyolojik değişimin yaşamın sonuna kadar devam etmektedir. Puberte ile birlikte kadınlarda meme, meme başı ve areolada meme elemanları, yağ ve bağ dokusundaki artışa bağlı olarak önemli değişiklikler olur. Menarşın başlamasından 12-18 ay sonra memenin lobüler ve kanallar sistemi gelişimini tamamlar (Tablo-1). Östrojen, progesteron, prolaktin, oksitosin, tiroid hormonları, kortizol ve büyüme hormonları puberteden itibaren her menstrüal siklusta gebelikte ve menopozda memeyi etkiler.
4
Tablo-1: Tanner’e Göre Meme Gelişim Evreleri (11)
Evre 1 Preadolesan dönemdir. Sadece meme başı (papilla) gözlenir.
Subareolar disk (meme dokusu) palpe edilmez.
Evre 2
Memelerde tomurcuklanma başlar. Meme başı altında bozuk para şeklinde subareolar disk palpe edilir. Areola (meme başı) halkası hafif genişler.
Evre 3 Meme dokusu ve areola genişler, ancak konturları pek belirgin değildir ve birbirinden ayrılmaz.
Evre 4 Memeler daha da büyür; areola, meme seviyesinin üstünde ikinci bir çıkıntı meydana getirir.
Evre 5 Memeler erişkin halini alır. Oluşan ikinci areola çıkıntı meme seviyesine geriler, sadece papilla çıkıntılı bir şekilde görülür.
Her bir menstrüal siklusta östrojen etkisiyle 14. güne kadar meme epitelinde proliferasyon, 14. günden sonra progesteron etkisiyle duktuslarda dilatasyon alveol epitelinde diferansiasyon ve sekresyon görülür (12). Östrojen etkisiyle memeye olan kan akımı ve meme boyutları artar. Bunların hepsi beraber memede premenstrüal büyüme, dolgunluk ve hassasiyete neden olur.
Menstrüasyonun başlangıcıyla östrojen ve progesteron düşmesiyle memede oluşan değişiklikler geri döner. Adet dönemi sonunda 5-7. günlerde meme boyutları siklus içerisindeki en küçük boyutlarına ulaşır. Bu günler meme muayenesi açısından en uygun günlerdir.
Gebelik sırasında östrojen ve progesteron hormonlarının etkisiyle memeler şekil ve görünüm olarak değişirler. Östrojen meme kanalların gelişimini uyarırken, progesteron lob, lobul ve alveollerin gelişimini uyarır.
Bunun yanında prolaktin ve plasental laktojen hormonlarının artmasıyla meme büyümesi hızlanır. Doğum öncesi yüksek progesteron ve östrojen hormonu prolaktin reseptörlerini inhibe ederek doğum öncesi süt salgılanmasını önler.
Doğum sonrası azalan östrojen ve progesterona bağlı olarak memelerde süt yapımı ve salgılanması başlar. Süt yapımı ve salgılanmasında görevli en etkili hormonlar sırasıyla prolaktin ve oksitosindir. Emzirme döneminin bitmesinden sonra ise meme dokusu gebelik öncesi durumuna geri döner.
Menapoz ve sonrası dönemde memelerin doku içeriği değişir.
Glandüler doku azalır. Meme dokusu yağ dokusu, bağ dokusu ve duktuslardan zengindir. Eğer yağ dokusuda azalırsa memede pitoz olur. Sonuçta meme boyut olarak küçülür.
5
Asimetrik bir görünüm alabilir. Doku içeriğindeki değişimden dolayı palpasyonla düzensiz meme yapısı palpe edilebilir. Erkekte meme dokusu puberteye kadar kadın olduğu gibi gelişir fakat puberte ile östrojen ve progesteron hormonlarının olmaması nedeniyle lobüler yapı gelişmez ve rudimenter kalır. Meme dokusu duktuslardan oluşur. Bu yüzden erkekte meme kanseri gelişirse histolojik olarak bu kanser duktal karsinomdur (12).
II. Meme Kanseri Epidemiyolojisi
Tarihte ilk defa M.Ö. 2500-3000 yıllarına ait bir papirüste meme kanserinden bahsedildiği düşünülmektedir. Bu papirüs bilinen en eski yazılı tıp ve cerrahi metni olup 48 adet vaka tanı, tedavi, prognozları ile birlikte anlatılmaktadır. Bahsedilen hasta erkek bir hasta olmasına rağmen yazıtta bahsedilen tüm klinik verilerin meme kanseri ile uyumlu olduğu düşünülmüş ve hastalık için hekim “bunun hiçbir tedavisi yoktur” ifadesini kullanmış (13).
Günümüzde ise tüm dünyada meme kanseri sıklığını devam ettirmektedir. GLOBOCAN 2018 verilerine göre bu yıl dünyada 18,1 milyon yeni kanser vakası olmuştur. Yaklaşık 9,6 milyon ise kansere bağlı ölüm gerçekleşmiştir (14). Mevcut verilere göre kadın cinsiyette ise halen en sık görülen kanser meme kanseridir. Her geçen gün vaka sayısı ise artmaktadır.
Dünyada kanser tanısı alan her dört kadından biri meme kanseri tanısı almaktadır (14).
Kanser kardiyovasküler hastalıklardan sonra dünyadaki en sık 2. ölüm nedenidir. Dünyada yaklaşık her altı ölümden biri, ülkemizde ise her beş ölümden biri kansere bağlı meydana gelmektedir (15). Kanserden ölümlerin yaklaşık %70’i ise düşük ve orta gelir düzeyli ülkelerde olmaktadır. Meme kanserinin gelişmiş ülkelerdeki mortalitesi azalmış olsa da kadınlarda mortalitesi en yüksek kanser olmaya devam etmektedir (Şekil-2). Mortalitenin en fazla olduğu yerler sırasıyla;
> Asya kıtası
> Avrupa kıtası
> Afrika‘dır (Şekil-3).
6
Şekil-2: 2018 Yılı Kadınlarda Kansere Bağlı Ölümler (16)
Şekil-3: 2018 Yılı Kıtalara Göre Meme Kanserinden Tahmini Ölümler (16) Kanser tüm dünyada olduğu gibi Türkiye‘de de ciddi bir sağlık problemidir. Sık görülmesi, ölüm ve sakatlık oranlarının yüksek olması kanseri önemli bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir. Türkiye Birleşik Veri Tabanı 2015 verilerine göre; erkeklerde en sık görülen kanserler sırasıyla; akciğer, prostat ve kolorektal kanserlerdir. Kadınlarda ise en sık görülen kanserler sırasıyla; meme, tiroid, kolorektal kanserlerdir.
30 yaş öncesi meme kanseri görülme sıklığı azdır. Bununla beraber 30 yaş sonrası reprodüktif dönem boyunca özellikle menopoz öncesi 40-50 yaş civarı artış eğilimindedir. Menopoz döneminde muhtemel östrojen seviyesindeki azalmaya bağlı olarak insidansındahafif bir düşüş görülür.
Ardından menopoz sonrası yıllarda yavaş bir eğimle sürekli devam eden artış
7
ortaya çıkar (Şekil-4 ve Şekil-5) (17).Türkiye’de meme kanserinin tanı anında
%43.0 bölgesel,%45.5 lokalize ve %11.5 uzak metastaz şeklindedir (18).
Şekil- 4: Türkiye’de Meme Kanserinin Yaşa Özel Hızları (18)
Şekil- 5: Kadınlarda Görülen Meme Kanserin Yaşa Standardize İnsidans Hızlarının 2011-2015 Yılları Arasındaki Dağılımı (Dünya Standart
Nüfusu,100.000 Kişide) (18)
8 III. Meme Kanseri Risk Faktörleri
Meme kanseri gelişiminde etkili olan risk faktörleri şu şekilde kategorize edilebilir:
1. Demografik özellikler (yaş, cinsiyet, ırk gibi)
2. Reprodüktif öykü (menarş yaşı, doğum öyküsü ve yaptığı doğum sayısı, ilk hamilelik yaşı, menopoz yaşı, emzirme öyküsü, infertilite, düşük yapma öyküsü gibi)
3. Ailesel/genetik faktörler (aile öyküsü, bilinen veya şüphe edilen genetik mutasyonlar)
4. Çevresel faktörler (HRT, alkol kullanımı, 30 yaşından önce toraks bölgesine ışın alma öyküsü, vb.)
5. Diğer faktörler (Kişisel meme kanseri öyküsü, memede premalign lezyonlar, dens meme yapısı, VKİ gibi) (22).
Demografik Özellikler
Kadın olmak meme kanseri için en önemli risk faktörüdür ve kadınlarda meme kanseri riski 100 kat artmıştır (19). Ayrıca yaş da önemli bağımsız risk faktörü olup cinsiyet kadar önemlidir. Yaşın ilerlemesi ile birlikte meme kanseri insidansı artar. İnsidans eğrisi menopoza kadar her on yılda iki kat artar, 50 yaşında plato yapar ancak sonradan yine dik bir şekilde yükselir.
Tüm hayatı boyunca bir kadının invaziv meme kanserine yakalanma riski 8’de 1 iken non-invaziv meme kanserine yakalanma riski 6’da 1’dir (19).
Meme kanseri beyaz kadınlarda zencilere göre %20 oranında fazla görülür ancak mortalite oranı zencilerde daha fazladır. Meme kanserindeki bu önemli paradoksun ırkların sosyoekonomik durumu ve yaşam tarzı ile ilgisi olduğu düşünülmektedir (19).
Ülkemizde meme kanseri insidansı doğu bölgeler ile batı bölgeler karşılaştırıldığında batı bölgelerinde 2 kat daha fazladır. Batı bölgelerindeki bu farklılık o bölgelerdeki yaşam tarzının batı toplumlarına benziyor olmasından kaynaklanmaktadır (20).
9 Reprodüktif Öykü
Menopoz öncesi dönemde östrojenin ana kaynağı overlerdir ancak menopoz sonrası dönemde ana kaynak adrenal bezlerden salgılanan dehidroepiandrosteron (DHEA)’dur. DHEA periferik yağ dokusunda aromatizasyonla östradiol ve östrona dönüştürülür. Östrojen hormonuna maruz kalma süresi arttıkça meme kanseri gelişme riski artar. Östrojene maruz kalma süresinin az olması ve gebelik döneminde görülen meme epitelinin terminal diferansiasyonu ise meme kanserine karşı koruyucudur. Bundan ötürü ilk doğumunu erken yaşta yapmak meme kanserine karşı koruyucu iken hiç doğum yapmamış olmak da meme kanseri riskini arttırır (21). Emzirmek ise meme kanserine karşı koruyucudur ve bu etkisi özellikle premenopozal kadınlar üzerinde daha belirgindir (22).
Ailesel/Genetik Risk Faktörleri
Farklı kanserlerin üzerinde yapılan çalışmalar bir kişide kanser geliştiği takdirde o kişinin birinci ve ikinci derece yakınlarında kanser riskinin normal kişilere göre daha yüksek olduğunu göstermiştir (23, 24). Kalıtsal kanser türlerinde tanı daha erken yaşta konur ve genelde çift olan organlarda bilateral olma eğilimindedir, ebeveynlerin ikisinden de kalıtılabilir ayrıca diğer tümör tipleri ile birlikte görülür (25). Kalıtsal meme kanseri ile ilişkili tanımlanmış genlerin en önemlileri BRCA1/BRCA2, TP53 (tümör protein geni 53) ve PTEN genleridir. Bunların dışında STK11 (serin/treonin kinaz 11), CDH-1 (cadherin- 1), CHEK2 (checkpoint 2) ve PALB2 (partner and localizer of BRCA2) genlerindeki mutasyonlar da meme kanseri riskini arttırır (26). Meme kanseri vakalarının % 5- 10’unu ailesel meme kanserleri oluşturur (27). Meme kanseri açısından önemli risk faktörü aile öyküsüdür. Birinci derece bir akrabada meme kanseri olması meme kanseri riskini 1,80 kat, birinci derece akrabada iki tane meme kanseri olması ise riski 2,9 kat arttırır. Akrabalarda meme kanseri tanı konulma yaşı da çok önemli olup 30 yaşından önce tanı alınması 2,9 kat, 60 yaşından sonra tanı alınması ise riski 1,5 kat arttırır (28).
10 Çevresel Faktörler
Sosyoekonomik Düzey: Sosyoekonomik düzeyi yüksek olan toplumlarda meme kanseri gelişme riski 2 kat artmıştır. Bu durum bağımsız bir risk faktörü olmayıp yüksek sosyoekonomik düzeyin doğurganlık üzerine olan etkisiyle ilişkilidir (29).
Radyasyona Maruz Kalma: Özellikle memenin aktif olarak geliştiği 10-14 yaşları arasında radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini arttırır.
30 yaşına kadar göğüs bölgesine tedavi amaçlı radyoterapi almak da meme kanseri riskini arttırır. Fakat 45 yaşından sonra radyoterapi almak ya da radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini etkilemez (30).
Hormon Replasman Tedavisi (HRT) ve Oral Kontraseptif Kullanımı: Yapılan çalışmalar HRT alan kadınlarda, meme kanserine yakalanma riskinin tedavi yöntemi ve tipinden bağımsız olarak arttığını göstermiştir. Verilen tedavinin tipinden ve yönteminden bağımsız olarak arttığı gösterilmiştir (31, 32). Yapılan çalışmalar oral kontraseptif kullanımı ile meme kanseri riski arasında bir ilişki gösterememiştir (33).
Alkol Kullanımı: Alkol kullanımı serum östradiol seviyesini yükseltir.
Yapılan çalışmalar kullanılan alkol miktarı ve alkol kullanım süresinin meme kanseri riskini arttırdığını göstermektedir. Yapılan birçok çalışma her gün 1-2 kadeh gibi orta düzeyde alkol alımının meme kanseri insidansını %30-50 oranında arttırdığını göstermiştir (34).
Egzersiz: Artmış fiziksel aktivite özellikle premenopozal kadınlarda meme kanseri riskini azaltır (35).
Beslenme Alışkanlığı: Yağ içeriği yüksek besinlerin uzun süreli kullanımı serum östrojen seviyelerini yükselterek meme kanseri riskinde artış yapabilir. Bazı çalışmalar haftada 5 kez kırmızı et yemenin meme kanseri riskini arttırdığını (36, 37), D vitamininin ise meme kanserine karşı koruyucu olabileceğini göstermiştir (38). Meme kanseri ile sigara arasındaki ilişki çelişkili olup çalışmalarda değişik sonuçlar elde edilmiştir. Bu da sigaranın eşlik eden diğer faktörlerle birlikte meme kanseri riskini arttırdığını düşündürmektedir (39).
11 Diğer Faktörler
Beden Kitle İndeksi (BKİ): Yapılan bir çalışmada 80 kg üzerinde olan postmenopozal kadınlarda, 60 kg altı kadınlarla karşılaştırıldığında meme kanseri riskinin 80 kg ve üzerinde olanlarda daha yüksek olduğu saptanmıştır (40). Loi ve arkadaşları 2005 yılında yaptığı bir çalışmada obezitenin postmenopozal kadınlarda meme kanseri için bir risk faktörü olduğu ve meme kanseri tanısı konulduktan sonra kilo alımının sağkalımı azalttığı ve büyük tümör yükü ve daha yüksek grade gibi daha kötü prognozla ilişkili olduğunu göstermiştir (41). Bununla birlikte Breast İnternational Grup (BIG) 02-98 çalışmasının verilerine görede hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım açısından obezitenin bağımsız bir prognostik faktör olduğu belirtilmiştir (42).
Meme kanserli obez hastalardaki kötü prognostik süreci açıklayan çeşitli biyolojik mekanizmalar öne sürülmüştür. Bunlar östrojen sentezi, insülin direnci, değiştirilmiş adipokin ve sitokin üretimidir (43). Hormon replasman tedavisi (HRT) verilmeyen postmenopozal kadınlar menopozdan sonra 10 kg veya üzerinde kilo verdiği takdirde kilo vermeyenlere göre daha az meme kanseri riski taşırlar (44). Obez premenopozal kadınlarda ise meme kanseri riski obez olmayanlara göre daha düşüktür (45).
Proliferatif Meme Lezyonları (Atipi içermeyen ve içeren): Fibrokistik değişiklik, soliter papillom, fibroadenom gibi tek non-proliferatif lezyonlarda meme kanseri riskinde artış olmaz fakat çok sayıda non-proliferatif lezyon varlığında hafif bir risk artışı olur. Atipi içeren proliferatif meme lezyonları hem non invaziv hem de invaziv meme kanseri için risk oluştururlar. Kompleks fibroadenom, orta düzeyde veya florid hiperplazi, sklerozan adenozis, intraduktal papillom gibi atipi içermeyen proliferatif lezyonlarda meme kanseri riskinde hafif bir artış olur. Multifokal atipi varlığında ise meme kanseri riski 10 kat artar (46).
Kişisel Meme Kanseri Öyküsü: Bir kişide invaziv veya in situ meme kanseri öyküsü olması karşı memede invaziv meme kanseri gelişme riskini arttırır. In situ lezyon varlığında karşı memede invaziv meme kanseri açısında risk 10 yılda %5’dir (47). İnvaziv meme kanseri varlığında ise karşı memede
12
meme kanseri gelişme riski postmenopozal kadınlarda ise yıllık % 0.5, premenopozal kadınlarda ise yıllık %1 artar (19).
Yoğun Meme Yapısı: Yoğun meme yapısına sahip olmak mamografi değerlendirmesini güç haline getirmesinin yanında bağımsız bir risk faktörü olarak meme kanseri riskini arttırır. Epidemiyolojik çalışmalarda mamografik olarak dens meme yapısına sahip olmak meme kanseri riskini 4-5 kat arttırmaktadır (48). Yoğun meme yapısının meme kanseri riskini nasıl arttırdığı bilinmemekle birlikte hem östrojen reseptörü pozitif hem de negatif tümörlerde benzer etkiye sahiptir.
NSAII (Non-steroid anti-inflamatuvar) Kullanımı: Aspirin ve diğer non-steroid anti-inflamatuvar ilaçların kolonda hem benign hem de malign tümör oluşumunu inhibe ettiği bilinmekte ancak meme kanseri riskini azalttığı konusundaki bilgiler çelişkilidir. Sadece bir randomize çalışmada düşük doz aspirin kullanımının meme kanserinden koruyucu etkisi gösterilebilmiştir (49).
Ayrıca 38 çalışmadan elde edilen bir meta-analizde NSAII kullanımının meme kanseri riskinde belirgin şekilde azalmaya sebep olduğu gösterilmiştir (50).
IV. Meme Kanserinde Klinik Bulgular
Meme kanseri tarama programlarının yaygın olduğu ülkelerde hastaların çoğu anormal mamografi görüntülemeleri ile tanı alır. Bununla birlikte meme kanseri tanısı alan kadınların %15’inde ise memede ele gelen kitle olmasına rağmen mamografide görüntülenemeyebilir, buna mamografik olarak gizli hastalık denir, bunun dışında %30’luk kısmında ise iki mamografi görüntülemesi arasındaki sürede memede kitle gelişebilir (51). Buna ek olarak mamografi tarama programlarına alınmayan, 40 yaşın altındaki kadınlar da memede veya koltuk altında kitle ile başvurabilirler.
Birçok erken evre meme kanseri genelde klinik bulgu vermez, tarama programları sayesinde tanı konulur. Meme kanserinde genelde ağrı veya rahatsızlık olmadığından daha büyük tümörler de ağrısız kitle olarak ortaya çıkabilir. Meme muayenesi yapılırken hasta dik durmalı ve kollarını kaldırmalıdır. Eğer memede ele gelen bir kitle yoksa meme boyutunda ve şeklinde değişiklik olması, meme cildinde kızarıklık ve şişme gibi değişiklikler
13
olması, meme başında ülser, spontan kanlı akıntı olması ve koltuk altında ele gelen kitle varlığı meme kanserini düşündürebilir. Ayrıca meme muayenesi sırasında memede kitle ve sınır düzensizliği, meme cildinde gerginlik, meme başı çöküklüğü, memede dilate venlerin varlığı, ödem veya portakal kabuğu görünümü de meme kanserini düşündürebilir.
Memede kitle: Meme kanserli olguların yaklaşık %70’inde ağrısız ele gelen kitle mevcuttur (52). Yaklaşık 1 cm den büyük ve yüzeye yakın kitleler palpe edilebilir. 40 yaşından sonra muayene ile ele gelen meme kitleleri aksi ispat edilene kadar malign kabul edilir ve bundan sonra yapılacak işlemlerde hastanın yaşı ve risk faktörleri değerlendirilerek belirlenir. Amaç meme kanserini ekarte etmek olmalıdır. Meme kanserinde oluşan kitleler sıklıkla üst dış kadrandadır. Üst dış kadranda memenin glandüler dokusunun daha fazla olması nedeniyle kitleler sıklıkla bu bölgeye yerleşir. Bu bölgeyi santral, üst iç, alt dış, alt bölgeler takip eder (52). Meme kanserinde palpe edilen kitleler genellikle sert, ağrısız, düzensiz sınırlı ve çevre dokuya yapışıktır. Medüller meme kanserleri ise düzgün yüzeyli ve hareketlidir. Papiller meme kanserleri ise sıklıkla uzun süre boyunca sebat eden ağrısız kitleler olarak bilinirler. Bu iki kanser benign meme kitlelerine benzer özellikler göstermekte bu açıdan tanıda dikkatli olunmalıdır.
Memede ağrı: Mastalji değerlendirilirken menstrüasyon ile ilişkisi ve şiddeti değerlendirilir. Siklik mastaljiler; sıklıkla menstrüasyondan 5 gün önce başlayan şiddetli ağrı yakınması olur. Genellikle menopoz sonrası şikâyetler geriler. Non- siklik mastalji sıklıkla tek taraflıdır. Sıklıkla spontan geriler. Meme kanserinde ise ağrı çok beklenen bir bulgu değildir. Sıklıkla ileri evrelerde görülür.
Memede retraksiyon: Meme kanserinde fibrozis süreç içerisinde gelişip tümör ve çevresindeki dokuda çekilmeye neden olabilir. Büyüyen kitle Cooper ligamanını infiltre edip ligamanın boyunu kısaltır. Bu da retraksiyona yol açar. Yağ nekrozu, duktal ektazi gibi hastalıklarda da memede retraksiyon olabilir. Memede areola bölgesi altındaki lezyonlarda fibrozis olursa meme başında içe çökme olabilir. Göğüs duvarı yüzeyel venlerinin tromboflebiti olan
14
Mondor hastalığında ani başlangıçlı kordon şeklinde ağrılı ven yanında vertikal sulkus şeklinde çöküntü olabilir (52).
Meme başı akıntısı: Benign meme başı akıntıları sıklıkla bilateral olup manipülasyonla akıntı gelir (52). Akıntı rengi değişkendir ve çoklu duktal yapıdan kaynaklanır. Patolojik meme başı akıntıları ise tek taraflı, spontan ve tek duktus kaynaklıdır. Berrak, seröz ve hemorajik olabilir. Meme başı akıntısının en önemli nedeni meme kanseridir. Her zaman muayenede kitle palpe edilemeyeceği unutulmamalıdır.
Memede Eritem ve Deri Ödemi: Meme kanserinde artmış venöz değişikliklere bağlı olarak lokalize kızarıklık olabilir. Bunun dışında inflamatuar meme kanserinde memede yaygın ve geniş bir eritem vardır. Meme gergin bir görünümdedir. İnflamatuar meme kanseri en az görülen meme kanseri tipi olup belirgin kitle olmaksızın birkaç hafta içinde ortaya çıkan tüm memede yaygın kızarıklık, ödem ve ısı artışı ile kendini gösterir. Gerçek bir mastitten ayırmak zordur.
Meme kanserinde lenf nodlarının tümör hücreleri tarafından infiltrasyonuna bağlı olarak deride ödem olabilir. Ödemin az olduğu durumlarda inspeksiyonla fark edilmesi zor olabilir. Hasta sırtüstü yatarken ödem olan bölgeye parmak ile bastırıldığında portakal kabuğu görünümü oluşur.
Memede ülserasyon: Meme kanserinde tümör hücrelerinin deriyi infiltre etmesi sonucu meme derisinin beslenmesi bozulur. Buna bağlı olarak deri yüzeyinde yer yer nekroz alanları içeren pis kokulu akıntılı ülserasyon alanları oluşur. İdiopatik granülomatöz mastit; memenin nadir görülen, etyolojisi bilinmeyen, klinik ve radyolojik olarak meme kanserini taklit edebilen benign bir hastalığıdır (52). Akut dönemde inflamasyon benzeri (ısı artışı, kızarıklık, ödem...) belirti ve bulgular olur. Kronikleşirse ülser, apse formasyonu görülebilir. Biyopside non-kazeifiye granülomlar ile tanı konulur.
Satellit deri nodülleri ve cilt metastazları: Kadınlarda görülen kanserler içerisinde en sık deri metastazı yapan meme kanseridir (52). Uzak cilt metastazları olabilmektedir. Bu en sık hematojen yolla olmaktadır. En sık cilt metastazları ise göğüs ön duvarına olmaktadır. Bu metastazlar lokal
15
infiltrasyon veya direkt invazyon yolu ile olabilir. Genellikle ileri evrelerde cilt metastazı görülür. Bazen hastanın ilk tanıdaki tek bulgusu olabilir. Memedeki primer tümörün çevresinde satellit nodüller yerleşebilir. Bu nodüller büyüyüp ülsere olabilir. Genellikle ileri evrelerde görülür.
Aksiller lenf nodu: Memenin fizik muayenesinde meme ile birlikte mutlaka aksilla da değerlendirilmelidir. Aksillar lenf nodlarının değerlendirilmesi yanında supraklavikular, infraklavukular ve servikal lenf nodları da değerlendirilmelidir. Supraklavikular lenf nodu palpe edilmesi her zaman patolojiktir (52). Lenf nodlarına boyut, kıvam, hareketlilik ve ağrı açısından ayrıntılı bir muayene yapılmalıdır. Sert ve fikse lenf nodlarında kanser metastazı olasılığı yüksektir. Meme kanserinde en sık level-1 lenf nodları tutulur. Meme kanserinde aksiller lenf nodu tutulumu en önemli prognositik faktördür. Aksiller lenf nodlarının tutulumu sonrası kolda ödem görülebilir.
Forgue Belirtisi: Memenin üst dış ve üst iç kadranındaki kitlelerde meme başının kitleye doğru çekilmesine bağlı olarak gelişir. Önden bakıldığında kanserli memenin başı daha yüksektedir.
Tillaux belirtisi: Göğüs duvarına doğru yayılan tümör hücreleri önceden derin fasyaya daha sonra m. pektoralis major’e ilerleyerek memenin hareket yeteneğinin kaybolmasına neden olur. Buna tillaux belirtisi denir.
V. Meme Kanserinde Tarama ve Tanı
Meme kanserine yaklaşımda diğer tüm hastalıklarda olduğu gibi non- invazivden invaziv girişimlere doğru bir sıralama gözetilmelidir. Sıralama ilk olarak öykü ve fizik muayene ile başlamalı, gerekirse görüntüleme ve gerekli olduğu takdirde de biyopsi yapılmalıdır.
Mamografi, meme görüntülemesi için kullanılan düşük dozlu röntgen tabanlı bir yöntemdir. Mevcut görüntüleme yöntemleri arasında erken evre meme kanseri tanısı için en iyi toplum tabanlı görüntüleme yöntemidir. Meme boyutları arasında asimetri olması, mikrokalsifikasyonlar, memede kitle veya yapısal bozukluklar maligniteyi düşündüren mamografik özelliklerdir.
16
Meme kanseri taramaları için en fazla kabul edilen öneriler Amerika Kanser Derneği'nin önerileridir. Ekim 2015’te güncellenen öneriler normal riske sahip kadınlar için şu şekildedir:
• 40-44 yaş arası isteğe bağlı yıllık mamografi çekilmesi,
• 45-54 yaşları arasında kesinlikle yıllık mamografi çekilmesi,
• 55 yaş ve üzeri kadınlarda ise 2 yılda bir mamografi takibi veya hastanın isteğine bağlı yıllık mamografi çekimine devam edilmesi,
• Tetkikin hastanın sağlıklı olduğu ve 10 yıldan fazla yaşam beklentisi olduğu sürece yapılması öneriliyor (53).
Ancak;
• Kişide BRCA 1 veya BRCA 2 gen mutasyonu olması,
• Kişinin 1. derece akrabalarında (anne-baba, kardeş veya çocuk) BRCA 1 veya BRCA2 gen mutasyonu olması ve kişinin kendisinin mutasyon analizi yaptırmamış olması,
• 10-30 yaşları arasında göğüse radyoterapi verilmiş olması,
• Li-fraumeni, Cowden veya Bannayan-riley-ruvalcaba sendromundan birinin olması veya 1. Derece yakınlarında bu sendromlardan herhangi birinin olması, durumunda ise meme kanseri riski %20-25 oranında artmaktadır. Bu kadınlarda taramaya 30 yaşından itibaren başlanması ve taramada yıllık mamografi görüntülemeye ek olarak manyetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesi öneriliyor (54).
Kendi kendine meme muayenesi ve klinik meme muayenesinin ise yararı gösterilemediğinden yapılması önerilmiyor (53).
Ultrasonografi
Ultrasonografi (USG), klinikte mamografiye yardımcı olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. Genellikle mamografi veya fizik muayenede tespit edilen şüpheli bir lezyonun tanımlanmasına yardımcı olmak için kullanılır.
Ultrasonografi solid kitlelerin ve memede bulunan diğer lezyonların niteliği ve yayılımı hakkında detaylı bilgi verir, ayrıca aksiller bölgenin evrelemesine de yardımcı olur.
17
Pozitron Emisyon Tomografisi (PET)
Işaretli metabolitlerin kullanılarak (örn: florlanmış glikoz (18 FDG) metabolik aktivite, vaskülarizasyon, oksijen tüketimi ve tümör reseptörü durumundaki değişiklikleri saptayabilen bir görüntüleme yöntemidir. Bu görüntüleme yöntemi anatomik lokalizasyona yardımcı olmak için bilgisayarlı tomografi (BT) ile kombine edilir. PET-BT ile elde edilen görüntüler lokal ileri ve inflamatuvar meme kanserinde neoadjuvan tedaviye başlamadan önce ve yüksek riskli hastalarda lokal veya uzak yayılımların evrelendirmesi için kullanılır.
VI. Meme Kanserinde Histopatolojik Sınıflama
Meme kanseri genellikle duktal veya lobüler orijinli epitelyal tümörlerdir. Meme kanseri farklı mikroskobik görünümleri ve biyolojik davranışları olan bir grup hastalık olsa da tek hastalık olarak değerlendirilir.
Histolojik olarak meme karsinomları in situ ve invaziv karsinomlar olmak üzere iki ana gruba ayrılır. İn situ karsinomlarda malign epitelyal hücreler bazal membranla çevrili duktus ve asinuslar içinde sınırlı kalırken, invaziv karsinomda malign hücreler bazal membranı aşarak stromaya invazyon gösterir. Bu nedenle invaziv karsinomlar, lenfatik ve kan damarlarını invaze ederek bölgesel lenf düğümlerine ve uzak organlara metastaz yapabilme yeteneğine sahiptir.
Meme kanseri aşağıdaki gibi sınıflandırılır:
-Duktal karsinoma in situ (DCIS) -Lobüler karsinoma in situ (LCIS) -İnvaziv duktal karsinom
-İnvaziv lobüler karsinom -Mikroinvaziv karsinom -Tubüler karsinom
-Müsinöz (kolloid) karsinom -İnvaziv kribriform karsinom -Papiller karsinom
-Medüller karsinom
18 -İnflamatuvar meme kanseri -Metaplastik karsinom -Filloides tümör
-Memenin Paget hastalığı
Meme kanserleri hormon reseptör durumları ve c-erbB-2 onkoprotein over ekspresyon durumuna göre;
-Luminal A (ER +, PR+ ve HER-2 -),
-Luminal B (ER+ ve/veya PR+ ve HER-2 +), -HER-2 pozitif (ER ve PR -, HER-2 +)
-Basal-like/bazal/bazaloid (hormon reseptör negatif ve HER-2 negatif, CK5/6 ve/veya EGFR-1 pozitifliği),
-Null tip veya sınıflandırılamayanlar (tüm belirteçler negatif), olarak gruplandırılır.
Yapılan çalışmalar bu grupların prognozunun farklı olduğunu göstermiştir. Luminal özellik taşıyan tümörler daha iyi prognozlu iken, bazaloid ve HER-2 pozitif grup en kısa hastalıksız ve genel sağkalıma sahiptir (55).
Duktal Karsinoma In Situ
Duktal karsinoma in situ meme kanallarının içinden köken alan noninvaziv meme kanseridir. DCIS terimi, klinik, histolojik görüntüsü ve biyolojik potansiyeli farklı olan heterojen bir lezyon grubunu kapsar. DCIS, rutin ışık mikroskobik incelemesinde çevresindeki stroma invazyon bulgusu olmayan meme duktal sistemi içindeki muhtemelen malign epitel hücrelerinin çoğalması ile karakterizedir.
DCIS klasik olarak morfolojik patternlere göre sınıflandırılır. Buna göre komedo, kribriform, mikropapiller, papiller ve solid olarak beş ana tipi vardır.
intraduktal signet ring hücreli karsinom, clinging karsinom, ve kistik hipersekretuar duktal karsinom ise daha az görülen tipleridir.
Lobüler Karsinoma In Situ
Malignite olarak kabul edilmeyen lobüler karsinoma in situ, duktusların sonundaki lobülden kaynaklanır ve memede diffüz olarak dağıldığından çoğunlukla palpe edilemeyen bir kitle olarak ortaya çıkar. Pik insidansı, 40-50
19
yaşlarındaki kadınlarda görülür. Tran-Thanh ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada, prolaktin reseptörü geninin, lobüler neoplazinin patogenezinde ve ilerlemesinde potansiyel olarak önemli faktör olduğu bulunmuştur. Duktal karsinomalarda bu gen potansiyel olarak daha az önemli bulunduğundan, lobüler ve duktal karsinomların ayrı yolaklar üzerinden geliştiği sonucuna varılmıştır (56).
İnvaziv Duktal Karsinom (IDC)
İnvaziv duktal karsinom (IDC) en sık görülen meme kanseridir. Invaziv meme karsinomlarının %75-80’ini oluşturur (57). Ortalama görülme yaşı 50’dir.
Histolojik olarak anaplastik duktus epitel hücrelerinden oluşmuştur.
Tümörler tanı anında ortalama 2 cm çapındadırlar. Bazen 4-5 cm hatta daha fazla büyüklüğe ulaşabilirler, oldukça sert ve sınırları kolay seçilir. Lezyon çoğunlukla çevre dokulara infiltratif olarak büyür. Palpasyonda kitlelerin 1/3’ü sınırlı, 2/3’ü ise düzensiz sınırlıdır. Meme başında çekilme, portakal kabuğu (peau d’orange) görünümü veya masif kitleler olarak görülebilir.
İnvaziv Lobüler Karsinom (ILC)
İnvaziv lobüler karsinom tüm invaziv meme kanserlerinin %0.7-14’ünü oluşturur. Küçük hücrelerin lineer büyüme paterni ile karakterizedir (58). ILC, ortalama yaşı 45-57 olup 26-86 yaşları arasında görülür. 35 yaş altı kadınlardaki meme kanserlerinin %2’sini, 75 yaş üstündekilerde ise %11’ini oluşturur. Hastaların çoğunluğunda palpabl bir kitle bulunur. Daha geniş tümörler üzerindeki deriye infiltre olabilir veya meme başı retrakte olabilir.
Tümör hücrelerinin diffüz büyüme paterni nedeniyle düzgün sınırlı bir kitle oluşturmaz bu nedenle bazı lobüler karsinomların tanınması zor olabilir. Bazen lezyonlar klinik olarak dansite gösteren bir alan olarak palpe edilebilir, ancak, mamografik olarak görüntülenemeyebilir. Kalsifikasyonun olmaması, sınırlarının belirgin olmayışı ve multifokalite nedeni ile mamografik olarak görüntülenemeyebilir. Hastaların %6-28’i bilateraldir. Sonradan kontralateral karsinom gelişme riski %9-14 olup bunların %50’si invazivdir (59).
20 Memenin Paget Hastalığı
Memenin Paget hastalığı (MPH) ilk olarak 1874 yılında Sir James Paget tarafından, meme başında ekzamatöz değişiklikler ile karakterize, nadir bir meme kanseri formu olarak tanımlanmıştır (60). Paget, meme başındaki lezyonun başlamasından yaklaşık olarak 1 yıl sonra memede kanser ortaya çıktığından, lezyonun kendisinin benign olmasına rağmen altta yatan maligniteden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hastalık meme başı ve/veya areola epidermisinde lokalize bir adenokarsinom olarak tarif edilebilir.
MPH, nadir görülen bir durumdur ve tüm meme karsinomları içinde görülme oranı %0.7-4.3 arasındadır (61). Hastalık çoğunlukla hayatın altıncı dekatında ortaya çıkar ve hastaların %70’i postmenopozal kadınlardır. Meme başı ve areolada; üzeri pullu, çatlaklı, sızıntılı ve eritemli cilt lezyonları yavaş bir şekilde gelişir. Meme başı retraksiyonu ve ülserasyonu sık görülür.
Lezyonlar çoğunlukla tek taraflı olarak görülür. Aynı anda iki memede hastalığın görülmesi ise çok nadir bir durumdur (62). Hastaların yaklaşık % 25’inde kaşıntı, yanma, ağrı, hipersensitivite gibi semptomlar görülebilir.
Hastaların yaklaşık olarak yarısında (%30-60) altta yatan ve palpe edilebilen bir meme tümörü olabilir. Palpe edilebilen tümörü olan hastaların cilt lezyonları daha çok ülsere veya nodüler yapıdadır. Buna karşılık olarak egzama benzeri cilt lezyonlarının varlığında genellikle palpe edilebilen bir tümör yoktur (63).
MPH’na eşlik eden tümör genellikle areola yakınında yerleşir ve sıklıkla multifokaldir. Palpe edilebilen tümörü olan hastalarda lenf nodu tutulumu daha sık görülür (64).
VII. Meme Kanserinde Evreleme
Kanser tanısı alan bir hastada izlenecek yolu belirleyen temel öğe evrelemedir. Evreleme klinik gözlem ve çalışmalar sonucunda elde edilen objektif verilerle yapılır.
Hastalığın anatomik yayılımını esas alarak fizik muayene, laboratuvar parametreleri ve görüntüleme yöntemlerinden elde edilen bilgilerle yapılan klinik evreleme prognoz tayininde her zaman doğru bilgiyi vermez. Klinik evreleme tümörün derecesi, hormon reseptör durumu, büyüme hızı gibi
21
prognozu etkileyen faktörler hakkında bilgi vermez. Klinik evrelemenin yanında materyalin cerrahi olarak çıkarılıp incelenmesi ile yapılan patolojik evreleme prognoz tayininde daha değerlidir.
1960’lardan itibaren hem çeşitli merkezlerin farklı tedavi yöntemlerinin kıyaslanması hem de standart bir yaklaşımın belirlenebilmesi için TNM sistemi kullanıma girmiştir. 1977 ve 1992’de bazı değişiklikler yapılarak bugün dünyada oldukça yaygın kullanılan TNM sisteminde (T) tümör büyüklüğünü, (N) kanserin lenf nodlarına yayılıp yayılmadığını ve (M) tümörün vücudun herhangi bir yerine yayılıp yayılmadığını göstermektedir (65).
Tümör Boyutu (T)
Primer tümör değerlendirilmesi klinik bulgular (fizik muayene ve görüntüleme yöntemleri ile) ve patolojik bulgulara (makroskopik ve mikroskopik) göre yapılır. Eğer tümör boyutu fizik muayene ile tespit edilirse T1, T2, T3 kullanılır, mamografik ya da patolojik ölçüm verildiğinde T1a, T1b, T1c gibi T1’in alt grupları kullanılır.
Fizik muayenede aşikâr tümör saptansa dahi, hem aynı memede hem de karşı memede gizli kanser varlığının araştırılması için mamografi görüntülemesi yapılmalıdır.
Bölgesel Lenf Nodları (N)
Evrelendirme için bölgesel lenf nodlarının değerlendirilmesi sadece fizik muayene ile yapılır. İnvaziv kanserli hastalarda tümörle infiltre olan aksiller lenf nodu sayısı en önemli prognostik faktördür.
Metastaz (M)
Meme kanseri saptanan hastalarda klinik evrelemenin bir parçası olarak uzak metastaz taramasının nasıl yapılması gerektiği net olmamakla birlikte ortak görüş klinik hikâye ve fizik muayene ile metastaz tespit edilmeyen hastalarda ileri görüntüleme testlerinin ya da diğer testlerin yapılmamasıdır.
Uzak metastaz tespiti için hasta düzenli olarak fizik muayene ve şikâyetine yönelik radyolojik tetkikler ile takip edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinin anormal sonuçları varlığında karaciğere yönelik radyolojik tetkikler, alkalen fosfataz ya da kalsiyum yüksekliğinde olası kemik metastazı açısından kemik
22
görüntüleme ya da sintigrafisi görüntülemesi yapılır. Açıklanamayan anemi ya da sitopeni varlığında kemik iliği biyopsisi yapılabilir. Meme kanserinin akciğer ve plevra metastazları sıklıkla asemptomatiktir, akciğer grafisinde parankimal dansite artışı veya plevral effüzyon olarak görülebilir.
İnvaziv meme kanserlerinde metastaz olasılığı çok yüksek olmasa da rutin klinik uygulamada akciğer grafisi, üst abdomen ultrasonografisi ve kemik sintigrafisi istenmektedir. Bunun amacı sadece klinik evrelemeyi yapmak değil, aynı zamanda tedavi sonrası ortaya çıkabilecek patolojilerin karşılaştırılabilmesidir.
Meme Kanseri Evrelemesi için AJCC (American Joint Committee on Cancer) Evreleme Sistemi (65)
Primer Tümör (T)
Tx primer tümör değerlendirilemiyor T0 primer tümör kanıtı mevcut değil Tis karsinoma in situ Tis (DCİS) duktal karsinoma in situ Tis (LCİS) lobüler karsinoma in situ
Tis (Paget’s) tümör olmaksızın meme başının Paget hastalığı T1 en büyük çapı 2 cm veya daha küçük olan tümör
Tmic en büyük çapı 0,1 cm veya daha küçük mikroinvazyon
T1a en büyük çapı 0,1 cm’den büyük ancak 0,5 cm’den küçük tümör T1b en büyük çapı 0,5 cm’den büyük ancak 1 cm’den küçük tümör T1c en büyük çapı 1 cm’den büyük ancak 2 cm’den küçük tümör T2 en büyük çapı 2 cm’den büyük ancak 5 cm’den küçük tümör T3 en büyük çapı 5 cm’den büyük tümör
T4 herhangi bir boyutta göğüs duvarı (a) veya sadece cilde (b) direkt olarak yayılmış, aşağıda özellikleri belirtilen tümör T4a göğüs duvarına yayılım T4b ödem (peau d’orange dâhil) veya meme cildinin ülserasyonu veya aynı memeye sınırlı satellit cilt nodülleri T4c T4a ve T4b’nin özelliklerini de taşıyan tümör T4d memenin enflamatuar karsinomu
23 Bölgesel Lenf Nodları (N)
Klinik olarak:
Nx bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0 bölgesel lenf nodu metastazı mevcut değil N1 ipsilateral, hareketli aksiller lenf nodu/larına metastaz
N2 ipsilateral, hareketsiz veya birbirine yapışık lenf nodlarına veya klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı kanıtı olmaksızın klinik olarak görülür internal mammaryan lenf nodu metastazı
N2a ipsilateral, birbirlerine veya çevre yapılara yapışık aksiller lenf nodlarında metastaz
N2b klinik olarak aksiller lenf nodu tutulumu yokluğunda sadece klinik olarak görülür ipsilateral internal mamaryan lenf nodlarında metastaz N3 aksiller lenf nodu tutulumlu/tutulumsuz ipsilateral infraklavikuler lenf nodu/larında veya klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı varlığıyla klinik olarak görülür ipsilateral internal mamaryan lenf nodu metastazı/ları veya aksiller ya da internal mamaryan lenf nodu tutulumlu/tutulumsuz ipsilateral supraklavikuler lenf nodu/larına metastaz
N3a ipsilateral infraklavikuler lenf nodu/larında metastaz
N3b ipsilateral internal mamaryan lenf nodu/larında ve aksiller lenf nodu/larında metastaz
N3c ipsilateral supraklavikuler lenf nodu/larında metastaz Patolojik olarak:
pNx bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor
pN0 histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı mevcut değil
pN0 (i-) immünhistokimyasal boyama ile negatif, histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı mevcut değil
pN0 (i+) immünhistokimyasal boyama ile pozitif veya histolojik olarak tanımlanmış izole tümör hücreleri, 0,2 mm’den büyük kümelenme mevcut değildir
pN0 (mol-) negatif moleküler bulgular, histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı mevcut değil (RT-PCR)
24
pN0 (mol+) pozitif moleküler bulgular, histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı mevcut değil (RT-PCR)
pN1 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve/veya klinik olarak görülmeyen sentinel lenf nodu disseksiyonu ile saptanmış internal mamaryan lenf nodlarında mikroskopik hastalık
pN1mi mikrometastaz (0,2 mm’den büyük ancak 2 mm’den küçük metastaz)
pN1a 1-3 aksiller lenf nodlarında metastaz
pN1b klinik olarak görülmeyen ancak sentinel lenf nodu disseksiyonu ile saptanmış internal lenf nodlarında mikroskopik hastalık
pN1c 1-3 aksiller lenf nodunda metastaz ve klinik olarak görülmeyen ancak sentinel lenf nodu disseksiyonu ile saptanmış internal lenf nodlarında mikroskopik hastalık
pN2 4-9 aksiller lenf nodunda metastaz (en az 1 tümör depoziti 2 mm’den daha büyük) ve/veya aksiller lenf nodunda metastaz yokluğunda klinik olarak görülür internal mamaryan lenf nodlarında metastaz/lar
pN2a 4-9 aksiller lenf nodunda metastaz (en az 1 tümör depoziti 2 mm’den daha büyük)
pN2b aksiller lenf nodunda metastaz yokluğunda klinik olarak görülür internal mamaryan lenf nodlarında metastaz/lar
pN3 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikuler lenf nodlarında veya 1 ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitifliğinde klinik olarak görülür ipsilateral internal mamaryan lenf nodlarında veya internal lenf nodlarında klinik olarak negatif mikroskopik hastalıkla 3’den fazla aksiller lenf nodlarında veya ipsilateral supraklavikuler lenf nodlarında metastaz
pN3a 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda (en az 1 tümör depoziti 2 mm’den daha büyük) veya infraklavikuler lenf nodlarında metastaz
pN3b 1 ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitifliğinde klinik olarak görülür ipsilateral internal mamaryan lenf nodlarında veya internal lenf nodlarında klinik olarak negatif mikroskopik hastalıkla 3’den fazla aksiller lenf nodlarında metastaz pN3c ipsilateral supraklavikuler lenf nodlarında metastaz
25 Uzak metastaz (M)
Mx uzak metastaz değerlendirilemiyor M0 uzak metastaz mevcut değil M1 uzak metastaz mevcut
TNM Sınıflamasına göre evreler:
Evre 0: Tis, N0, M0 Evre IA: T1, N0, M0
Evre IB: T0, N1mi, M0 T1, N1mi, M0
Evre IIA: T0, N1, M0 T1, N1, M0 T2, N0, M0 Evre IIB: T2, N1, M0 T3, N0, M0
EvreIIIA: T0, N2, M0 T1, N2, M0 T2, N2, M0 T3, N1, M0 T3, N2, M0 Evre IIIB: T4, N0, M0 T4, N1, M0 T4, N2, M0
Evre IIIC: Herhangi bir T, N3, M0
Evre IV: Herhangi bir T, herhangi bir N, M1
VIII. Meme Kanserinde Prognostik Faktörler
Meme kanserli hastalardaki klinik ve biyolojik davranış farklılıklarını ve hastalığın nüks edebileceği yüksek riskli grubu belirlemek için prognostik faktörler kullanılır. Prognostik faktörler:
• Yaş ve ırk gibi hastaya bağlı özellikler
• Tümör çapı, grade’i gibi patolojik özellikler
• Hormon reseptörleri ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER-2) gibi doku belirteçleri
• Ayrıca rutin kullanımda olmayan ve halen araştırılmakta olan 70-gen tümör profili, genomik derece (GGI) ve meme kanseri indeksleri gibi prognostik faktörler de mevcuttur.
Kişisel Faktörler
Yaş: Fredholm ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan çalışmasında 35-69 yaş arası kadınlar için 5 yıllık sağkalım % 83.8 ila 88.3 iken 35 yaş altı kadınlarda %74.7 olarak saptanmıştır. Bu çalışmanın verilerine göre 35 yaş altı hastaların genellikle ileri evrelerde tanı aldığı ve ER negatif
26
hastalık görülme oranının daha yüksek olduğu, bu hastaların daha agresif tedavi aldığı görülmüştür. 35 yaş ve altında tanı almanın bağımsız kötü bir prognostik faktör olduğu ifade edilmiştir (66). Yaş, luminal kanserlerinde diğer meme kanseri tiplerine göre prognostik açıdan daha önemli olabilir. Partridge ve arkadaşlarının 2016 yılında yayınlanan çalışmasında yaklaşık 17.500 Evre I-III arasında olan meme kanserli kadının taranmış ve tanı anında 40 yaş altı luminal A ve luminal B olan kadınların mortalitesi yaşlı hastalara göre yüksek bulunmuş ancak HER-2 pozitif hastalarda böyle bir farklılık görülmemiştir (67).
Toplum tabanlı yapılan randomize çalışmalar, yaşlı hastalarda (> 65 yaş) meme kanseri mortalitesinin yüksek olduğunu göstermektedir (68).
Irk: Meme kanseri ile ilişkili ırksal farklılıklar kısmen sosyoekonomik sebeplerle açıklanabilir, ancak aynı zamanda Afrikalı Amerikalılar arasında görülen daha agresif seyirli tümör biyolojisi ile de ilişkili olabilir. Veriler, Afrikalı Amerikalı kadınlar arasında meme kanseri tiplerinden daha agresif seyirli olan basal-like tipinin daha fazla görüldüğünü gösteriyor (69).
Sigara: Meme kanseri tanısından önce veya sonra sigara kullanımı meme kanseri mortalitesinde artış ile ilişkilidir. Metastatik olmayan meme kanserli 21.000 kadının alındığı bir çalışmada 12 yıllık takipte hastaların 2900’ü meme kanseri nedeni ile ölmüştür. Meme kanseri tanısından önce bir yıl boyunca aktif olarak sigara içen hastaların meme kanserine bağlı mortalite oranları hiç sigara içmeyenlere göre yüksek bulunmuştur. Bunun da ötesinde, meme kanseri tanısı konulduktan sonra sigara içmeye devam eden % 10’luk hasta grubunda hiç sigara içmeyenlere göre meme kanserine bağlı ölüm oranı daha yüksek olarak bulunmuştur. Meme kanseri tanısı konulduktan sonra sigarayı bırakan hastalarda sigara içmeye devam eden grup ile karşılaştırıldığında meme kanseri mortalitesi daha düşüktür, bu da kanser tanısı aldıktan sonra sigarayı bırakmanın kansere bağlı sonuçları iyileştireceğini desteklemektedir (70).
Mamografik Özellikler
Görüntüleme yöntemleri ile tanı konulan meme kanserleri klinik muayene ile tespit edilen kanserlerden daha iyi prognoza sahiptir (71). Bu durum tümörlerin genellikle tarama sırasında ortaya çıkmasına bağlı olarak
27
daha küçük olması ve lenf nodu metastazı olmamasından ötürü erken evrede tanı konulmasına bağlıdır. Mamografideki meme dansitesi meme kanseri için iyi bilinen bir risk faktörü olmasına rağmen meme kanseri tanısı almış kadınlar için prognostik değildir (72). Multifokal (aynı meme kadranı içinde tanımlanan invaziv tümörler) veya multisentrik (ayrı göğüs kadranlarında tanımlanan invaziv tümörler) tümörlerin prognozu etkileyip etkilemediği tartışmalıdır. Bazı veriler kötü prognoz ile ilişkili olduğunu ileri sürerken (73) diğer veriler multifokalitenin prognozu etkilemediğini göstermektedir (74).
Patolojik Faktörler
Tümör evresi: Evre genel bir prognostik faktördür. Bland ve arkadaşları, 1985-1996 yılları arasında 1,3 milyon meme kanserli hastanın evrelerini ve evrelere göre 10 yıllık yaşam sürelerini belirlemek üzere bir çalışma yapmışlardır. Bu çalışmanın sonucuna göre evrelere göre prognozlar farklı olup Evre I-II hastalarda tanıdan sonraki 10 yıl içinde ölüm oranının % 5- 10, Evre III hastalarda %60, Evre IV hastalarda ise %90 olduğu görülmüştür (75).
Tümör boyutu: Primer meme tümörünün en büyük çapı olarak tanımlanan tümör boyutu (T) meme kanserinde önemli bir prognostik faktör olarak kabul edilmiştir. Carter ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Sürveyans, Epidemiyoloji ve Sonlanım programındaki 24.740 hastanın beş yıllık meme kanseri sağkalım oranları T<2 cm olanlarda %91, T 2-5 cm olanlarda %80 ve T> 5 cm olan tümörlerde ise %63 olarak bulunmuştur (76).
Tümör boyutu, lenf nodu tutulumu ile korele olmakla birlikte, iki faktörün prognostik değeri birbirinden bağımsızdır. Triple negatif tümörlerde, tümör boyutu ile lenf nodu tutulumu ve prognoz arasındaki korelasyon çok daha zayıftır (77). İnflamatuvar meme kanseri (IBC, T4d) memede inflamasyonla giden ve kötü prognozla ilişkili olan nadir fakat oldukça agresif bir tümördür.
Tanı koydurucu en önemli özellik dermal lenfatik tutulumunu gösteren cilt biyopsisidir. IBC, iyi bir prognostik özellik olarak kabul edilen tümör dokusunda inflamasyon veya inflamatuar hücrelerin olması ile karıştırılmamalıdır.
Lenf nodu tutulumu: Lenf nodu tutulumu güçlü ve bağımsız bir negatif prognostik faktördür. Yaklaşık 25.000 vakayı içeren bir seride beş yıllık
28
sağ kalım oranları, hastalar patolojik olarak nod-negatif, 1-3 lenf nodu pozitif ve dörtten fazla nodu pozitif olarak gruplandırılmış olup 5 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %96, 86 ve 66 olarak bulunmuştur (76).
Metastaz: Metastatik hastalığın varlığı kötü bir prognostik faktördür.
Yeni meme kanseri tanısı konulan ve klinik veya radyolojik olarak metastaz tespit edilen hastalar metastatik meme kanseri olarak değerlendirilmelidir. Bu tür hastalara cerrahi veya radyoterapi gibi bölgesel tedavilerin yapılıp yapılmayacağı net değildir.
Tümör morfolojisi: En sık görülen tip invaziv duktal karsinomdur (tüm vakaların %70'inden fazlasını oluşturur) ve ikinci en sık görülen %10 sıklığında görülen ILC’dir (78). Histolojinin prognostik etkisi zamanla değişmekle birlikte, ILC, IDC ile karşılaştırıldığında farklı bir biyoloji ve kliniğe sahiptir. Bu sonuç 9000 hastanın alındığı bir çalışmada gösterilmiş olup ILC ile IDC karsinom karşılaştırıldığında takipteki ilk 6 yıl nüks riski ILC grubunda %16 oranında düşük olup, sonraki 6 yıl ise, ILC tanılı hasta grubunda nüks riski %56 oranında yüksek olarak bulunmuştur (79). İnvaziv meme karsinomunun alt tipleri karşılaştırıldığında tubuler, papiller, müsinöz, medüller ve adenoid kistik karsinom daha iyi prognozlu iken, mikropapiller ve metaplastik karsinom kötü prognoz ile ilişkilidir.
Histolojik grade: AJCC tümör gradelemesi için The Nottingham kombine histolojik gradeleme sisteminin kullanılmasını önermektedir. Burada dikkate alınan faktörler; tübül formasyonu, nükleer polimorfizm ve mitoz sayısıdır. Tümöre 1-3 arasında grade verilir. Grade 1 tümörünün prognozunun grade 2-3’e göre çok daha iyi olduğu gösterilmiştir. Grade arttıkça diferansiyasyon derecesi azalır (80).
Peritümoral lenfovasküler invazyon: Lenfovasküler invazyon varlığı özellikle yüksek gradeli tümörlerde kötü prognoz göstergesidir. Herhangi bir sistemik adjuvan tedavi almayan 1704 hastanın alındığı bir kohort çalışmasında peritümöral lenfovasküler invazyonun lokal nüks ve ölüm için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (81).
Tümör Profilerasyon Hızı: Patolojik olarak benzer kanserlerin farklı klinik tablolara sebep olmasının anlaşılabilmesi için değişik biyolojik
29
markerların prognostik önemi araştırılmıştır. Tümör profilerasyon hızı, erken ya da ileri evre meme kanserli hastalarda prognozun tahmin edilmesini sağlar.
Yüksek proliferasyon hızı; yüksek grade, genç yaş, hormon reseptör negatifliği ve HER-2 pozitifliği ile pozitif bir ilişki içindedir. Yüksek proliferasyon hızı olan tümörlerde prognoz daha kötüdür.
Doku Belirteçleri
Hormon reseptörleri: ER ve progesteron reseptörü (PR) pozitifliği meme kanserinde iyi prognostik faktördür. Bir hastanın adjuvan endokrin tedavi alıp almayacağını belirlemek için ER kullanılmalıdır. Veriler ER ve PR düzeylerinin genel sağkalım, hastalıksız sağkalım ve tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ile pozitif ilişkili olduğunu ileri sürmektedir (82). Bununla birlikte, ER pozitif kanserlerde tedaviden sonraki ilk 5 yılda nüks oranı ER negatif kanserlere kıyasla daha düşük olmakla birlikte, daha uzun süreli takipte nüks riskinin ER pozitif hasta grubunda daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir (83). PR, ER'den bağımsız olarak prognostik faktör olarak görülmektedir (84). Thakkar ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada hormon reseptörü pozitif meme kanserinde luminal B (ER pozitif, PR negatif) olan hastaların daha agresif seyirli olduğu görülmüştür (85).
HER-2 Aşırı Ekspresyonu: HER-2 aşırı ekspresyonu ve/veya amplifikasyonu için tahlil, tüm primer meme kanserlerinde tanının rutin bir parçasıdır (86). HER-2 aşırı ekspresyonu, özellikle hastalar kemoterapi ve HER-2'ye yönelik ajanlar ile tedavi edilmediği takdirde kötü prognostik faktördür. Bununla birlikte, HER-2’ye yönelik tedavilerle birlikte prognoz düzeldiğinden kötü prognostik faktör olduğu konusu tartışmalıdır (86). Meme kanserli hastalarda HER-2 testinin en önemli yararı, HER-2’ye yönelik tedavilerin hangi hastalara verileceğinin belirlenmesidir. Sistemik tedavinin yokluğunda, HER-2 aşırı ekspresyonu lenf nodu pozitif (87) ve lenf nodu negatif hastalarda kötü prognozun bir göstergesidir (88).
IX. Meme Kanserinde Tedavi 1) Lokal tedavi.
• Cerrahi tedavi
30
• Radyoterapi 2) Sistemik Tedavi
• Kemoterapi
• Hedefe yönelik tedavi
• Endokrin tedavi
Meme Kanserinde Lokal Tedavi Cerrahi Tedavi
Meme kanseri erken evrede yakalandığı zaman tamamen tedavi edilebilir bir hastalıktır. Günümüzde uygulanan en etkili tedavi tümörün ve tümör ile infiltre olan lenf nodlarının cerrahi olarak çıkarılmasıdır.
Meme Kanserinde Uygulanan Cerrahi Girişimler 1. Memenin tamamen alınması (Total mastektomi) 2. Meme koruyucu cerrahi
3. Onkoplastik cerrahi Mastektomi
Radikal mastektomi, cerrahi girişimde meme ile birlikte pektoral kaslar ve aksilladaki tüm dokuların en bloc rezeke edilmesidir. Bu girişim sonucunda özellikle toraks deformitesi, lenfödem, motor ve duyu kayıpları gibi ciddi komplikasyonlar olduğundan radikal mastektominin yerine, mastektomi gereken olgularda pektoral kasların korunduğu modifiye radikal mastektomi veya mümkün olan hastalarda meme koruyucu cerrahi yapılmaya başlanmıştır (89). Meme koruyucu cerrahi sonrası memede nüks gelişmesi durumunda yapılacak cerrahi mastektomidir.
Modifiye Radikal Mastektomi (MRM) meme kanseri için en fazla yapılan ameliyattır. Halstedin radikal mastektomi ameliyatına bağlı yüksek morbidite nedeni ile cerrahlar öncelikle modifiye radikal mastektomi yaparak pektoral kasları korumaya yönelmişlerdir. MRM, tümörlü memenin, meme derisi, pektoral fasya, aksilladaki lenf nodları ve yumuşak doku ile birlikte çıkarılmasıdır. Morbidite oranının düşük olması, kozmetik yönden daha iyi sonuç vermesi, operasyon süresinin daha kısa olması ve rekonstrüksiyon için daha uygun olması yaygın olarak tercih edilme sebeplerindendir (90).
