ÖZET
Antifungal profilaksiye yönelik yap›lan onlarca çal›flmalardan profilaksinin anlaml› bulundu¤u ve prati¤imize yans›- d›¤› tek hasta grubu allojenik kemik ili¤i nakli hastalar›d›r. Bu hasta grubu d›fl›nda standart kemoterapi alacak hematolojik maliniteli hastalarda profilaksi önerilmemektedir. Ancak standart dozlar›n çok çok üzerinde yüksek doz kemoterapi alacak olan hematolojik maliniteli hastalarda da profilaksi faydal› olabilir. Aspergillus türleri ve non-albicans kandidalarda etkinli¤inin azald›¤› bilinmekle birlikte profilakside ilk tercih flukonazoldür; yeni jenerasyon azollerden posakonazol genifl spektrumu ile antifungal profilakside flukonazolün yerini almaya aday en önemli ajan olarak görünmektedir.
Anahtar sözcükler: antifungal, aspergilloz, invazif fungal infeksiyonlar, kandidiyaz, profilaksi SUMMARY
Antifungal Prophylaxis
Among the dosens of antifungal prophylaxis studies in neutropenic patients, allogeneic bone marrow transplantation patients are the the only group with proven antifungal benefit. Antifungal prophylaxis is not recommended in regular hema- tologic oncology patients except for those who will be treated with higher than regular dosages of chemoterapeutic agents. Flu- conazole is the currently drug of choice as the antifungal prophylactic agent in allogeneic bone marrow transplantation patients, although it is known to be not effective against Aspergillus spp. and some non-albicans Candida. Among the new generarion antifungal agents, posaconazole has been promising agent with its wide spectrum of antifungal activity.
Keywords: antifungal, aspergillozis, candidiasis, invazive fungal infections, prophylaxis
ANT‹FUNGAL PROF‹LAKS‹
Zekaver ODABAfiI
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL zekaver@marmara.edu.tr
‹nvazif fungal infeksiyonlar (‹F‹), insidan- s›ndaki art›flla birlikte, özellikle hematolojik ma- liniteli hastalarda, transplant hastalar›nda ve yo¤un bak›m ünitelerinde önemli bir morbidite ve mortalite sebebi haline gelmifllerdir. Yeni ç›- kan çok say›da antifungal ajan ile tedavi alter- natiflerimiz artsa da özellikle aspergilloz olgu- lar›n›n tedavisinde baflar› belli bir yüzdenin üzerine ç›kamam›flt›r. Erken tan› yöntemleri ile tedavinin erken bafllanmas› durumunda baflar›- n›n artt›¤›n› gösteren çal›flmalar ilerisi için ümit vericidir(7). Erken tan› ve erken tedavi yöntem- leri üzerindeki çal›flmalar bir yandan devam ederken ‹F‹ aç›s›ndan yüksek riskli hasta grup- lar›nda morbidite ve mortalitenin azalt›lmas›n- da antifungal profilaksi verilmesi bir di¤er önemli çal›flma konusu olmufltur.
Antifungal profilaksi verilmesi konusun- da öncelikle Tablo 1’de belirtilen noktalara dik- kat edilmelidir.
Hematolojik maliniteli ve ilik nakli hastala- r›nda antifungal profilaksi
Hematolojik malinitesi ve kemik ili¤i nak- li olan hastalarda ‹F‹ insidans› Tablo 2’de belir- tilmifltir(11). Tabloda görüldü¤ü gibi hasta grup- lar›nda ‹F‹ insidans› altta yatan hastal›k türüne göre de¤iflkenlik göstermektedir; burada en önemli kriter altta yatan hastal›¤a göre verilen
Tablo 1: Antifungal profilaksi verilmesinde dikkate al›nacak konular.
• Hangi olgu gruplar›nda antifungal profilaksi verilme- lidir ?
• Verilecek antifungal ajanla hangi fungal patojenler kap- sanacak ?
• Profilaksinin zamanlamas›
• Profilaksiye sekonder dirençli fungal patojenlere ba¤l›
yeni infeksiyon geliflme riski
• Antifungal ajana ba¤l› yan etki profili
• ‹laç etkileflimleri
• Sürvi ve hayat kalitesi üzerinde beklenen etki
• Maliyet
216 ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):216-219
miyelotoksik tedavinin dozu ve nötropeninin derinli¤i ile süresidir. Örne¤in solid organ tü- mörlerinde kullan›lan kemoterapilerin miyelo- toksisitesi az ve nötropeni süreleri de k›sa oldu-
¤u için ‹F‹ riski oldukça düflüktür ve herhangi bir antifungal profilaksi önerilmemektedir.
Yüksek riskli kemik ili¤i nakli olgular›nda ilk ciddi antifungal profilaksi çal›flmas› Good- man ve ark.(6)taraf›ndan yap›lm›fl ve bu çal›fl- mada 400 mg flukonazol profilaksisi alt›ndaki hasta grubu plasebo grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›n- da kandidiyaz ve mortalitenin daha az oldu¤u gösterilmifltir (flukonazol grubunda 5 kandidi- yaz, plasebo grubunda 28 kandidiyaz, p<0.001).
Slavin ve ark.(14)’n›n yine allojenik kemik ili¤i nakli hastalar›nda yapt›¤› çal›flmada 400 mg flo- konazol profilaksisi alan hasta grubunda % 7
‹F‹ geliflirken, plasebo alan grupta % 18 ‹F‹ ge- liflmifl (p<0.004), ayr›ca flukonazol profilaksisi alan grupta empirik amfoterisin-B kullan›m›n- da da anlaml› derecede azalma tespit edilmifltir.
Marr ve ark.(9) yine allojenik kemik ili¤i nakli olgular›nda 400 mg flukonazol profilaksisi alan hastalarda (nakil sonras› 75 gün) yapt›klar› 8 y›ll›k longitudinal çal›flmada profilaksi alan grupta graft versus host hastal›¤›nda belirgin azalma ile birlikte kandidiyaz ve genel mortali- te düzeylerinde de belirgin azalma oldu¤unu göstermifllerdir. Allojenik kemik ili¤i nakli d›- fl›nda di¤er hematolojik maliniteler nedeni ile kemoterapi alan hastalarda yap›lan iki önemli çal›flmada ise flukonazol profilaksisinin plasebo grubuna mortalite ve ‹F‹ geliflimi aç›s›ndan her- hangi bir üstünlü¤ü gösterilememifltir(13,17). Yu- kar›da flukonazol ile bahsetti¤imiz çal›flmalarda flukonazolün belirlenen dezavantajlar›: Asper- gillus türlerine etkin olmamas›, Candida krusei üzerine etkili olmamas› ve özellikle Candida glabrata gibi non-albicans kandida türlerinde bir art›fla yol açmas› olarak gösterilmifltir. Bu çal›fl-
malardan ç›kan sonuç flukonazol profilaksisi- nin allojenik kemik ili¤i nakli gibi yüksek riskli nötropenik hastalarda mutlaka verilmesi ve di-
¤er hematolojik malinitelerin rutin kemoterapi- lerinde profilaksi verilmesinin bir anlam› olma- d›¤›d›r. Akut lösemilerde standart kemoterapi d›fl›nda yüksek doz sitozin arabinozid (500 mg/m2 ve üzeri dozlarda) alan hastalarda yo-
¤un mukozit geliflmesi nedeni ile kandidiyaz riski art›fl gösterdi¤inden flukonazol profilaksi- sini önermekteyiz.
‹trakonazol, Aspergillus türleri üzerine olan etkinli¤i ile flukonazolden ayr›lmaktad›r.
Özellikle oral süspansiyon formu ile yap›lan ça- l›flmalarda itrakonazolün ‹F‹ ve kandida infek- siyonlar›na ba¤l› mortaliteyi azaltt›¤› gösteril- mifltir(2,10). ‹trakonazol kapsülleri ise süspansi- yon formu kadar etkili olmamaktad›r; kapsül form ile yeterince serum düzeyleri tutturmak için günler ya da haftalar gerekmektedir; biyo- yararlan›m› süspansiyon kadar iyi de¤ildir(4). Yak›n dönemde intravenöz formu da ç›kmas›na ra¤men yeterli çal›flma yap›lmam›flt›r. ‹trakona- zolün profilaktik veya tedavi amaçl› kullan›- m›nda mutlaka haftada iki kez serum düzeyi ta- kibi ve efektif serum düzeyinin en az 500 ng/ml’nin üzerinde tutulmas› önerilmekte- dir(5).
Bir di¤er alternatif antifungal ajan olan amfoterisin-B oldukça genifl spektrumlu bir an- tifungaldir; ilk olarak 0.1 mg/kg dozunda bir profilaksi çal›flmas› yap›lm›fl ve bu dozda her- hangi bir etkinli¤inin olmad›¤› gösterilmifl- tir(12). Allojenik kemik ili¤i nakli olgular›nda 0.2-0.5 mk/kg dozlar›nda flukonazol ile karfl›- laflt›rmal› yap›lan profilaksi çal›flmalar›nda et- kinlik aç›s›ndan olumlu sonuçlar elde edilse de en önemli handikap böbrek yetmezli¤i gibi önemli yan etkilerinin olufludur(1,18). Deoksiko- lat amfoterisin-B’nin antifungal profilaksideki yerini de¤erlendiren plasebo kontrollü ciddi bir çal›flma henüz yap›lmam›flt›r. En önemli handi- kap› infüzyona ba¤l› reaksiyonlar ve nefrotoksi- site gibi ciddi yan etkilerinin olmas›d›r. Bu etki- lerin minimuma indirgendi¤i lipit formülasyon- lu amfoterisin-B molekülleri ile ümit verici so- nuçlar elde edilmifltir. Allojenik kemik ili¤i nak- li hastalar›nda 1 mg/kg dozunda lipozomal am-
Tablo 2: Hematolojik melinitesi ve kemik ili¤i alan hastalarda ‹F‹
insidans›.
Hastal›k
Allojenik kemik ili¤i nakli Akut miyelojenik lösemi Akut lenfositik lösemi Otolog kemik ili¤i nakli
Fungal infeksiyon s›kl›¤›
% 15-25
% 10-15
% 5-10
% 2-6
217
foterisin-B ile yap›lan çift kör plasebo kontrollü bir çal›flmada anlaml› bir etkinlik saptanmam›fl- t›r. Yak›n dönemde yap›lan bir çal›flmada ise he- matolojik maliniteli hastalar›n kemoterapisinde ya da otolog kemik ili¤i nakli olgular›nda güna- fl›r› 50 mg lipozomal amfoterisin-B ile plasebo karfl›laflt›r›lm›fl, invazif aspergillozun lipozomal amfoterisin-B grubunda çok daha az say›da ge- liflti¤i gösterilmifltir (p<0.0057).
Flukonazol özellikle kandidaya ba¤l› in- feksiyon ve mortalite düzeylerini azalt›rken in- vazif aspergilloz, mukormikoz, Fusarium ve Sce- dosporium gibi türlerle nadir görülen fungal in- feksiyonlarda son y›llarda ciddi art›fl oldu¤u da gözden kaçmamaktad›r(8,16). Baz› merkezlerde vorikonazolün profilaktik kullan›m›na ba¤l› zi- gomiçetes insidans›nda art›fl oldu¤u görülmüfl- tür(15). Posakonazol zigomiçetes grubu da dahil olmak üzere nadir görülen küf mantarlar›na da etkinli¤i ile dikkatleri üzerine çeken yeni jene- rasyon bir azoldür ve yak›n dönemde yay›nla- nan iki profilaksi çal›flmas›nda önemli derece et- kinli¤i oldu¤u gösterilmifltir(3,19). Hematolojik maliniteli hastalarda flukonazol ile karfl›laflt›r›l- d›¤› profilaksi çal›flmas›nda posakonazol gru- bunda özellikle invazif aspergilloz insidans›nda daha belirgin olmak üzere ‹F‹ insidans› ve mor- talite flukonazol grubuna göre anlaml› derece- lerde düflük bulunmufltur(3). Graft versus host hastal›¤› bulunan hastalarda ‹F‹ profilaksisi aç›- s›ndan flukonazol ile karfl›laflt›r›ld›¤› baflka bir çal›flmada yine flukonazolden anlaml› derecede üstün bulunmufltur(19). Bu verilerle posakona- zol yüksek riskli nötropenik hasta gruplar›nda
‹F‹ profilaksisi aç›s›ndan ümit vadetmektedir.
fiu aflamada sadece oral formu mevcut olup he- nüz IV formu yoktur.
KAYNAKLAR
1. Bodey GP, Anaissie EJ, Elting L, Estey E, O'Brien S, Kan- tarjian H: Antifungal prophylaxis during remission in- duction therapy for acute leukemia. Fluconazole versus intravenous amphotericin B, Cancer 1994;73(8):2099- 106.
2. Boogaerts M, Maertens J, van Hoof A et al: Itraconazole versus amphotericin B plus nystatin in the prophylaxis of fungal infections in neutropenic cancer patients, J An- timicrob Chemother 2001;48(1):97-103.
3. Cornely O, Maertens J, Drew J et al: Posaconazole vs.
fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia, N Engl J Med 2007;356(4):348-59.
4. Glasmacher A, Hahn C, Molitor E, Marklein G, Sauer- bruch T, Schmidt-Wolf IG: Itraconazole trough concen- trations in antifungal prophylaxis with six different do- sing regimens using hydroxypropyl-beta-cyclodextrin oral solution or coated-pellet capsules, Mycoses 1999;42(11-12):591-600.
5. Glasmacher A, Molitor E, Hahn C et al: Antifungal prophylaxis with itraconazole in neutropenic patients with acute leukaemia, Leukemia 1998;12(9):1338-43.
6. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA et al: A con- trolled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation, N Engl J Med 1992;326(13):845-51.
7. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G et al: Galactoman- nan and computed tomography-based preemptive anti- fungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study, Clin Infect Dis 2005(9);41:1242-50.
8. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L: Epide- miology and outcome of mould infections in hematopo- ietic stem cell transplant recipients, Clin Infect Dis 2002;34(7):909-17.
9. Marr KA, Seidel K, Slavin MA et al: Prolonged flucona- zole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomi- zed, placebo-controlled trial, Blood 2000;96(6):2055-61.
10. Menichetti F, Del Favero A, Martino P et al: Itraconazo- le oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: A randomized, placebo-controlled, double-blind, multi- center trial, Clin Infect Dis 1999;28(2):250-5.
11. O'Brien S, Blijlevens M, Mahfouz T, Anaissie E: Infec- tions in patients with hematological cancer: recent deve- lopments, Hematology Am Soc Haematol Educ Prog- ram, 2003;438-72.
12. Perfect JR, Klotman ME, Gilbert CC et al: Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic autologous bone marrow transplant recipients, J Infect Dis 1992;165(5):891-7.
13. Schaffner A, Schaffner M: Effect of prophylactic flucona- zole on the frequency of fungal infections, amphotericin B use, and health care costs in patients undergoing in- tensive chemotherapy for hematologic neoplasias, J In- fect Dis 1995;172(4):1035-41.
14. Slavin MA, Osborne B, Adams R et al: Efficacy and sa- fety of fluconazole prophylaxis for fungal infections af- ter bone marrow transplantation-a prospective, rando- mized, double-blind study, J Infect Dis 1995;171(6):1545- 52.
15. Trifilio S, Bennet C, Yarnold P et al: Breakthrough zygomycosis after voriconazole administration among patients with hematologic malignancies who receive he- matopoietic stem-cell transplants or intensive chemo-
218
therapy, Bone Marrow Transplant 2007; (ahead of print).
16. Walsh T, Groll A, Hiemenz J, Fleming R, Roilides E, Anaissie E: Infections due to emerging and uncommon medically important fungal pathogens, Clin Microbiol Infect 2004;10(Suppl 1):48-66.
17. Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM et al: Fluco- nazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-con- trolled, double-blind, multicenter trial, Ann Intern Med
1993;118(7):495-503.
18. Wolff SN, Fay J, Stevens D et al: Fluconazole vs low-do- se amphotericin B for the prevention of fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation: a study of the North American Marrow Transplant Gro- up, Bone Marrow Transplant 2000;25(8):853-9.
19. Ullmann A, Lipton JH, Chandrasekar P et al: Posacona- zole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-ver- sus-host disease, N Engl J Med 2007;356(4):335-47.
219
