Panel 10 sunuları

ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):255-271.

Panel 10 sunuları

NFLUENZA EPDEMYOLOJS VE KORUNMA Yöneten:

•

nfluenza epidemiyolojisi

Selim BADUR

•

nfluenza tedavisi

Volkan KORTEN

•

nfluenzadan korunma

Yıldız CAMCIOLU

NFLUENZA EPDEMYOLOJS

Selim BADUR

stanbul Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Viroloji ve Temel mmünoloji Bilim Dalı,

STANBUL selimbadur@hotmail.com

ÖZET

Epidemiler sırasında yüksek oranda mortalite ve morbiditeye yol açmasının yanı sıra, olası bir pandemiye neden olabilecei de kabul edilen grip, tüm dünya için önemli bir salık sorunudur. Etken olan influenza A, B ve C virusları, segmente RNA içermeleri nedeniyle genetik deikenlie yatkındırlar; nitekim influenza A ve B sularında görülen minor farklılamalar sonucu epidemiler, daha major farklılamalara açık olan influenza A suları ile pandemiler görülebilir.

nfluenza aktivitesinin izlenmesinde laboratuvar bulgularının yanısıra morbidite verilerinin takip edilmesi gerekmektedir.

Bu yazıda influenza epidemiyolojisi ve geçtiimiz son iki grip mevsiminde ülkemizde gerçekletirilen bir pilot sürveyans çalımasının sonuçları ile izole edilen suların tiplendirme bulguları tartıılmıtır.

Anahtar sözcükler: epidemiyoloji, grip, influenza

SUMMARY Epidemiology of Influenza

Flu is a major public health issue because of its morbidity and increased mortality observed during epidemics, and because it may develop into a pandemic. A, B and C influenza viruses are RNA segmented viruses with high genetic plasticity including drift leading to new A and B variants responsible for epidemics, and shift resulting in a new type A viruses responsible for pandemics. For influenza monitoring, the use of laboratory data usually in combination with morbidity data from primary care facilities is common. In this article, epidemiology of influenza and results of a pilot surveillance study, completed in the past two flu seasons in Turkey, and typing of isolated influenza strains have been discussed.

Keywords: epidemiology, flu, influenza ANKEM Derg 2006;20(Ek 2):256-262.

Bazılarınca gereksiz yere abartıldıı ileri sürülen, aksi düüncede olanların ise yakın bir gelecekte ölümcül pandemilere yol açacaını savundukları, toplumda hızla yayılan akut solunum yolu infeksiyonu: GRP… Pandemiler arası dönemlerde, her yıl ortalama olarak dünya nüfusunun % 5- 30’unu tutan gribin neden olduu komplikasyonların ve bazı özel gruplardaki yüksek mortalite oranlarının yanı sıra; ülkeleri ciddi boyutlarda etkileyecek ekilde ekonomik kayıplara neden olduu bilinmektedir. 1930’lu yıllara dek etiyolojisi bilinmeyen grip tablosundan, influenza viruslarının sorumlu olduklarının saptanması, bu yıllarda Smith ve arkadalarının etkeni izole etmeleri ile gerçeklemitir. Sonraki dönemde influenza viruslarının A, B ve C harfleri ile gösterilen üç tipi belirlenmi;

üretim için uygun hücre kültürü sistemleri gelitirilmi ve nihayet etkenin hemaglütinasyon özellii belirlenerek serolojik

çalımalar mümkün kılınmıtır⁽¹²⁾. Bugün gelinen noktada grip olgusu, sosyal ve ekonomik boyutları olan, özellikle sanayilemi toplumlarda ülke ekonomisine getirdii yüklerin hesaplandıı bir gerçek olarak karımızdadır⁽⁹⁾. Bu yazıda, grip konusunun önemine, izlem stratejilerine, ve son iki grip sezonunda stanbul Tıp Fakültesinde gerçekletirilen sürveyans çalımasının sonuçlarına deinilecektir.

nfluenza viruslarının neden olduu akut solunum yolu infeksiyonları, eski dönemlerden beri salgınlara, hatta dönem dönem ölümcül pandemilere yol açma özellii ile bulaıcı hastalıklar arasında özel bir yere sahiptir. Yüksek ölüm oranlarına örnek olarak 1918-1919 yıllarında ortaya çıkan ve

spanyol gribi olarak tanımlanan pandemi sürecinde yaklaık 40 milyon kiinin yaamını yitirdiini; bu dönemde yapılan savalarda askerler arasındaki influenzaya balı ölüm

oranlarının ise bazı ordularda % 80’lere ulatıını söyleyebiliriz.

Bu salgından günümüze kadar geçen sürede birazdan çeitli özelliklerine deineceimiz bir dizi epideminin ortaya çıkması;

ileri ya gruplarında gözlenen mortalite oranının yüksek olması; son yıllarda influenza sorununun özellikle gelimi

ülke ekonomilerini etkileyecek biçimde i gücü kaybına yol açtıının hesaplanması; bu önemli infeksiyon hastalıına karı etkili bir aının bulunmu olması ve nihayet bir dizi anti- viralin kullanıma girmesi, konuyu önemli kılan olgulardır⁽⁷⁾.

nfluenza epidemiyolojisi konusunun daha iyi kavranabilmesi amacıyla, her eyden önce etken virusların deikenlik özellii gösteren antijenik yapısına kısaca deinmek uygun olacaktır⁽¹¹⁾. Orthomyxoviridae ailesinden RNA virusları olan grip etkenleri, internal proteinlerinin (nükleoprotein - NP- ve matriks -M-) antijenik özelliklerine göre üç tipe ayrılırlar: nfluenza A, influenza B ve influenza C. Bu viruslardan, insanın yanı sıra domuz, at, fok gibi memelilerden ve çeitli kanatlılardan izole edilmi olan influenza A virusu, aralarında en az % 30 oranında amino asit sekans farklılıı bulunan çeitli subtiplere ayrılır. Virusun tiplendirilmesinde ve böylece daılımının izlemesinde önemli olan yapılar, 120 nm çapındaki sferik partiküllerin yüzeyinde dikensi çıkıntılar

eklinde yer alan hemaglütinin (HA veya H) ve nöraminidaz (NA veya N) glikoproteinleridir; bugüne dek 16 adet HA ve dokuz adet NA subtipi saptanmıtır. te bu farklı HA ve NA yapıların yan yana gelmesi sonucunda deiik kombinasyon- larda virus subtipleri ortaya çıkmaktadır. Bu subtiplerin tamamı su kularında bulunmaktadır; dier bir tanımlamayla influnza A sularının doal kaynaı su kularıdır. nfluenza A ile kıyaslandıında çok daha az oranda deikenlik gösteren influenza B virusu özellikle insandan, ender olarak foklardan;

C virusu ise insan, köpek ve domuzlardan izole edilmitir.

Her ne kadar çeitli kanatlıların, influenza A sularının gerçek rezervuarları oldukları kabul edilirse de, kanatlılardan insanlara direkt bula ender olarak bildirilmitir; örnein 1997 yılında Hong Kong’da ortaya çıkan ve milyonlarca tavuun imhasını gerektiren salgın sırasında, çiftliklerde çalıan 18 bakıcının infekte olduu ve bunlardan altısının kaybedildii bildirilmektedir. Buna karılık direkt bula açısından ciddi bir kaynak oluturmayan kanatlıların, epidemiyolojik açıdan önemli oldukları; özellikle göçmen kuların belirli dönemlerde kıtalar arası hareketleri ile influenza sularının evrensel yayılımında rol oynadıkları saptanmıtır⁽³⁾. Göç sırasında, farklı corafi bölgelerden gelerek, deiik yönlere doru yol alacak olan kanatlıların baka canlılar ile aynı dinlenme alanlarını kullanmaları sonucunda, farklı virus tiplerinin karıımı ve sonuçta yeni hibrid suların ortaya çıkması söz konusu olur. Kanatlıların sindirim sisteminde yer alan ve dıkıları ile atılan viruslar, civardaki yerel kümes hayvanlarını infekte etmelerinin dıında, örnein domuzlar gibi dier bazı canlılara bulaabilirler; dönem dönem influenza A sularında

gözlenen yeni subtiplerinin ortaya çıkıı bu tip memelilerde meydana gelir. Nitekim domuzların trakea hücrelerinde, hem kanatlılarda rastlanılan influenza sularının birleebilecei (Neu Ac 2,3 Gal), hem de insanlardan izole edilen suların balanabilecei (Neu Ac 2,6 Gal) iki ayrı tip reseptörün varlıı saptanmıtır; domuzlardan izole edilen suların insan ve kanatlılarda rastlanılan virusların karıımı olduu gösterilmi

ve türler arası bulada bu hayvanların önemli rolleri olduu ileri sürülmütür. Bu bulgular, özellikle tarım sektöründe çalıan insanların, domuz ve kümes hayvanları ile yakın iliki içinde yaadıkları bilinen Çin gibi bazı Asya ülkelerinin, epidemilere yol açan yeni subtiplerin ortaya çıkı kaynaını oluturmaları olgusunu gündeme getirmektedir⁽⁴⁾. Sonuç olarak genel anlamıyla subtip deiimlerinin, iki farklı kaynaktan gelen suların karıımı için uygun bir biyolojik ortam oluturan domuzlarda gerçekletii kabul gören bir yaklaımdır.

Günümüzde influenza A sularının 16 HA ve dokuz NA tiplerinin tümüne kanatlılarda rastlanıldıı saptanmıken, insanlarda özellikle H1, H2, H3 (ender olarak H5 ve H9) ile N1 ve N2 tiplerinin kombinasyonları görülmektedir.

Kanatlıların tüm subtiplerin rezervuarı oldukları, domuzlar gibi bazı memelilerin ara konak rolü oynadıkları ilkesinden hareketle, insanlar arasında gözlenen ve çeitli dönemlerde aırlık kazanan virus tiplerinin evrimini incelemek; deiimin oluumu konusunda bazı savlar ileri sürmek olasıdır. Örnein 1900’lere kadar, insanlarda H2N2 ve H3N8 sularının yaygın olarak bulunduu; 1918 yılına kadar geçen sürede kanatlılardan gelen suun insanlara bulaması sonucu H1N1 tipinin ortaya çıktıı; spanyol tipi olarak tanımlanan bu suun Amerikan birlikleri tarafından Kuzey Amerika’dan Avrupa’ya taınıp, 1918 salgınına yol açtıı kabul edilmektedir. 1957 Asya gribi salgınında ise, H1N1 suu ortamdan çekilmi; yerini, üç geni ördekten, dier be geni insanda var olan viruslardan alan yeni bir subtip: H2N2 ortaya çıkmıtır. 1968 yılındaki Hong Konggribinde yine ördek kökenli iki yeni genin devreye girmesi ile H3N2 tipi olumu; 1977 Rusya gribinde ise, 1918’lerin suu olan ve bir görüe göre laboratuvardan yayılan H1N1 tipine yeniden rastlanılmıtır. Bu tarihten günümüze dek, insanlardan genellikle H1N1 ve/veya H3N2 subtiplerinden sular izole edilmektedir⁽²⁾.

nfluenza epidemileri bir-üç yıllık aralarla ve daha çok ılıman iklimin hüküm sürdüü bölgelerde görülür. Bu arada yukarıda deindiimiz ekliyle, 20.yüzyılda bazı büyük pandemilere de rastlanıldıı bilinmektedir. Bir influenza salgınının pandemi olarak deerlendirilmesi için, epideminin bazı özellikler taıması gereklidir; her eyden önce, yerkürenin belirli bir bölgesinde ortaya çıkan salgın, tüm dünyaya yayılmalı ve infekte kii sayısındaki artıa paralel olarak, mortalite oranlarında da belirgin bir çoalma gözlenmelidir. Ayrıca, pandemiler yeni tip influenza A suları ile meydana gelir. Söz

konusu yeni virus tipi, salgın öncesi toplumda var olan viruslardan farklıdır ve bu farklılık basit bir nokta mutasyonu sonucu deil de (antijenik deime-drift), köklü bir deiimin (antijenik kayma-shift) ürünü olmalıdır.

nfluenza A sularında genetik deiim

1918 pandemisinin aır sonuçlarını takiben grip konusunda youn çalımalar balatılmı; 1920’li yıllarda Richard E. Scope filtrelerden geçebileceini gösterdii etkenin bir virus olduunu belirlemi; 1933 yılında ise Londra-National Institute for Medical Research kuruluunda Willson Smith, Sir Christopher Andrews ve Sir Patrick Laidlaw insandan alınan örneklerden etkeni izole etmilerdir. Sonraki çalımalar A sularındaki deikenlik özellii üzerinde younlamı;

sonuçda HA ve NA genlerinde replikasyon baına tek bir nükleotiddeki mutasyon sıklıı 10^-5.5olarak saptanmıtır.

Replikasyonda rol oynayan RNA polimerazın özelliine ve ekzonükleaz aktivitesinin bulunmayıına balı olarak ortaya çıkan bu mutasyon younluu, aslında dier RNA viruslarında gözlenenden pek farklı deildir. Ancak özellikle iki deiim tipi influenza A suları için önem taır: a) Nokta mutasyonları sonucu HA ve NA bölgelerinde minor antijenik farklılaamaya balı olarak ortaya çıkan yeni türevlerin oluumu (antigenic drift); b) daha ender görülmesine karın, sonuçları ciddi olan ikinci deiim ekli ise, iki farklı konaktan gelen suların aynı canlıyı infekte etmeleri durumunda yeni türlerin ortaya çıkmasıdır (antigenic shift).

HA ya da NA genlerinde gözlenen nokta mutasyonlarına balı olarak ortaya çıkan yeni türevlerin oluumu, önceden var olan nötralizan antikorların yeni yapıyı tanımamasına ve sonuçta, konaın deiime uramı bu su ile infekte olmasına yol açar. Buna karılık yeni türlerin oluumu daha köklü deiikliklere balı olarak ortaya çıkmakta ve sonuçta bilinen büyük pandemilerin etkenini oluturmaktadır. Bu major subtiplerin ortaya çıkı aamaları ayrıntılı olarak incelendiinde bazı ortak noktalar göze çarpmaktadır. Örnein pandemilere neden olan yeni subtipler aniden ve genellikle kanatlılarla insanların yaygın biçimde yakın temasta oldukları Uzak Dou Asya’da ortaya çıkmakta; mevcut sulardan belirgin antijenik farklılık göstermekte ve ortaya çıkan yeni tiplerin özellikle son yıllarda H1, H2 ve H3 subtipleri ile kısıtlı kaldıkları anlaılmaktadır. Yapılan filogenetik incelemeler, yeni subtiplerin o an için insanlarda gözlenen sular ile, kanatlılardaki influenza sularının ortak ürünü eklinde ortaya çıktıını göstermektedir.

Örnein 1957 yılında beliren H2N2 Asya suu kanatlılardan kaynaklanan HA, NA ve PB1 genleri ile daha önceki yıllarda insanda gözlenen suların be geninin ortak ürünü eklinde ortaya çıkmıtır. Ender de olsa, yeni subtip belirmesinde bir dier olasılık, kanatlılardan veya memelilerden insana direkt bula olasılııdır; H5N1 ve H9N2 viruslarının insandan izole edilmi olması bu görüün kanıtıdır. Yeni tiplerin oluum

mekanizması ile ilgili sonuncu olasılık ise, H1N1 Rusya suunun bir süre sonra yeniden belirmesi örneinde olduu gibi, bir dönem epidemilere yol açan virusların, belirli bir süre adeta baskılanmı ekilde sessiz halde ve deiime uramaksızın bir köede kalması ve sonra aniden tekrar önem kazanmasıdır; örnein H1N1 subtipi 59 yıl süreyle ortadan kaybolmu ve 1977 Mayısında, tekrar sahneye çıkmıtır.

Bilinen bir subtipin yıllar sonra tekrar belirmesi, antijenik

“recycling” olarak tanımlanır⁽¹⁾.

nfluenza viruslarının bula yolları

a) Dier canlılardan insana bula: Ender de olsa, örnein kanatlılardan veya domuzlardan insanlara bula

olasılıının varlıına, yukarıda bazı örneklerle deinilmitir.

Ayrıca, yapılan serolojik çalımaların yanısıra, konjonktivit

ikayeti olan kiilerin göz sürüntülerinden H7N7 subtipinin izole edilmesi, ördeklerden insana direkt bulaın olabileceinin kanıtı olarak deerlendirilir. 1997 yılında, H5N1 sularına insanda rastlanılması, baka bir ara konak olmaksızın, bu tür bir direkt bulaın söz konusu olabileceinin kesin göstergesidir.

Ancak, Çin’de belirlenen bu gelime sürecinde tavuklar arasında % 70-100 oranında mortalite gözlenirken, aynı su

ile infekte olan sadece 18 insan olgusu saptanmıtır. Bu örnekten de anlaılacaı gibi, dier canlılardan insana direkt bula söz konusu olduunda ancak sporadik olgulara rastlanmakta; hayvanlara özgü bu subtipler ile infekte olan bir kiinin, virusu baka insanlara kolaylıkla bulatıramadıı anlaılmaktadır. Nitekim 21. yüzyılın korkulan pandemisinde olası etken olarak kabul edilen H5N1 sularının henüz insandan insana kolaylıkla bulamadıı kabul edilmektedir.

b) nsandan insana bula: Geni çapta epidemilere yol açtıı bilinen influenza viruslarının persistan veya latent infeksiyonlara neden olduunu gösteren herhangi bir bulgu mevcut deildir. nsandan insana bula, infeksiyonun akut döneminde ve solunum yolları salgıları ile, aerosol yoldan olmaktadır. Özellikle öksürme, aksırma, hapırma gibi eylemler sırasında etrafa saçılan ve ortalama 2μm çapındaki damlacıklar virusun bulamasında rol oynarlar. Bu yoldan etkeni alan duyarlı kiinin trakeobronial epitel hücrelerinde çok süratle ve youn biçimde virus replikasyonu gerçekleir; sonuçta solunum yollarındaki çok sayıda hücre kısa sürede infekte olur ve bulatırıcılık dönemi balar. Hastalık belirtilerinden ortalama 24 saat öncesinden balayan virusu yayma özellii, zaman içinde azalarak 15 gün kadar sürer. Bu arada: belirli bir toplumda söz konusu olan baııklık oranı, yöredeki aılanmıların oranı ve infeksiyona ilk yakalananların ya

grubu, oluacak salgının iddetini belirleyen faktörlerdir.

Genellikle okul öncesi ve okul çaı çocukları, bir toplumda influenza viruslarının yayılmasında en önemli “vektör” grubunu olutururlar. Örnein 1957’de Asya suunun (H2N2) ve

1968’de Hong Kong suunun (H3N2) neden olduu epidemilerin, Eylül-Ekim aylarında, yani okulların açılmasını izleyen günlerde ortaya çıkmı olması rastlantı deildir. Ayrıca ilk salgına yol açan H2N2 suunun NA bölgesine ait ortak antijenik yapı nedeniyle, 1968 yılında H3N2 tipinin yol açtıı epideminin ilk yılında mortalite oranının daha düük olması, salgının iddeti açısından toplumlardaki baıık birey oranının önemini gösteren bir bulgudur^(2,5).

nfluenza epidemilerine etki eden parametreler Grip salgınlarının iki tür epidemiyolojik özellik gösterdii bilinmektedir; a) Yeni subtiplerin etken olduu ve pandemi tipi salgınların görüldüü form; b) Yeni türevlerin rol oynadıı ve intrapandemik dönemlerde, sporadik infeksiyonlar ya da salgın veya epidemi eklinde tanımlanan form.

Doal olarak pandemi söz konusu olduunda toplum genelinde immünitenin zayıf olması, bula olasılıının fazlalıını ve buna balı olarak yüksek morbidite ve mortalite oranlarını beraberinde getirmektedir. Buna karın toplumda var olan sulardaki antijenik deiim sonucu ortaya çıkan yeni türevler, kısmi baııklık ile karılaırlar ve sonuçta daha düük morbidite ve mortalite ile seyreden küçük çaplı salgınlar söz konusu olur; bu tür bir gelime hemen her yıl ve özellikle kuzey yarımkürede sonbahar-kı aylarında; güney yarımkürede ise Mayıs-Eylül aylarında ortaya çıkar. Grip salgınlarının, etkenin kolaylıkla bulaması nedeniyle, aile içinde; askeri birlikler veya huzurevleri gibi kapalı ortamlarda bir arada yaanan yerlerde kolaylıkla yayıldıı bilinmektedir. Benzer koulların söz konusu olduu salık kurulularında, aynı nedenlere balı olarak, influenza viruslarının hastane infeksiyonlarına da kolaylıkla neden olabilecekleri gösterilmitir. Bu tip infeksiyonların kaynaını, hastaneye yeni kabul edilen hastalar, ziyaretçiler veya salık personeli oluturabilir. Dier solunum yolları infeksiyonları etkenleri ile kıyaslandıında, örnein RSV’ye oranla, influenza A’nın en az 3-4 kez daha fazla hastane infeksiyonu etkeni olarak belirlendii saptanmıtır. Ancak hastane kaynaklı influenza infeksiyonuna rastlama olasılıının bir çalımadan dierine çok deiik oranlarda (% 0.3-47) bildirildii unutulmamalıdır.

Salgın sırasında, influenza infeksiyonuna yakalanma olasılıını etkileyen bir dizi çevresel ve konaa özgü parametre vardır^(2,12):

1. Toplumdaki baııklık düzeyi:nfluenza virusları ile temas eden bireylerde, infeksiyona yakalanma ve klinik belirtilerin iddeti, dolaımdaki nötralizan antikorların düzeyi ile ters orantılıdır. Etken ile temas öncesinde düük titrede antikora sahip bireylerde infeksiyona yakalanma olasılıı daha fazladır. Her ne kadar infekte bireylerde hastalıı semptomlarla geçirme oranı % 70-80 düzeyinde ise de, bu belirtilerin iddeti seronegatif veya düük titrede antikor taıyanlarda çok daha güçlü olmaktadır.

2. Kronik hastalıkların varlıı: Özellikle bir pandemi sırasında, yalıların yanısıra kronik hastalıı olan bireylerde mortalite oranının daha yüksek olduu belirlenmitir. Bu bulgu, zaman içinde, influenza salgınlarında bir dizi risk grubunun tanımlanmasına yol açmı; sonuçta astım, bronit, amfizem, hatta tüberküloz gibi kronik akcier hastalıı olanların yanısıra; iskemik kalp hastalıı olanlar, diabet veya kronik nefrit hastaları, Parkinson veya multipl skleroz gibi nörolojik hastalıkları olanlar, sirozlular, kanser hastaları, anemisi olanlar bu listede yer almılardır. ABD ve ngiltere’de yapılan prospektif çalımalar, salgınlarda kaybedilen olguların % 93- 95’inde yukarıda belirtilen hastalıkların en azından birine rastlanıldıını göstermitir. Benzer ekilde, salgınlar sırasında kronik allerjisi ve astımı olanlarda komplikasyonların çok daha sık ortaya çıktıı, kistik fibrozislilerde ise akcier sorunlarına daha fazla rastlanıldıı belirlenmitir. 20.yüzyılın baındaki salgınlarda, Fransa’daki kayıtlar, kaybedilen hastalar arasında diabetlilerin büyük çounluu oluturduunu göstermektedir; 1957 yılında, Hollanda’da Asya suu ile oluan pandemi esnasında diabetliler arasındaki ölüm sıklıının

% 25 oranında artmı olduu kaydedilmitir.

3. mmün sistemin baskılanmasının etkisi:Birçok çalımada kanserliler veya transplantasyon yapılmı kiilerde, pnömoni ve gribe duyarlıın artmı olduu gösterilmitir.

Ayrıca salıklı bireylerde 1/32 titrede seropozitifliin koruyucu etkisi saptanırken, immünosüpresif tedavi altındakilerde bu düzeydeki antikor varlıının yetersiz kaldıı kanıtlanmıtır.

Benzer ekilde, immün sistemi baskılanmı erikinlerin

% 65’inde, çocukların ise % 20’sinde grip sonrası pnömoni gelitii ve bu oranların kontrol grubuna kıyasla daha yüksek olduu saptanmıtır. Bu grupda ele alınması gereken HIV ile infekte bireylerdeki duyarlık durumunu izleyen çalıma sayısı çok azdır ve sadece hastalıın daha aır seyrettiine dair bazı bulgular mevcuttur. Bu arada, immünosüprese hastaların, normal bireylere oranla daha uzun süre virusu yaydıkları;

HIV pozitif çocuklarda bu sürenin dokuz haftaya yayılabildii gösterilmitir.

4. Gebeliin duyarlıa etkisi: Gebelik sırasında, influenza infeksiyonu nedeniyle hastaneye bavuru oranının;

ayrıca ikinci ve üçüncü trimestrde infekte olanlarda ölüm oranının arttıı kabul ediliyor ise de, özellikle pandemi dönemleri dıında, böyle bir riskin yüksek olmadıı görülmektedir. Buna karın, örnein ngiltere’de 1989/90 yıllarındaki epidemi sürecinde mortalitenin yüksek olduu bildirilmi; ancak bu durumun gebelerdeki kronik kalp hastalıklarının varlıı ile ilintili olabilecei ileri sürülmütür.

nfluenza viruslarının transplasental geçileri konusunda kesin bir bulgu mevcut deildir.

5. nfekte olanların yaları:Her ne kadar, bir toplumdaki çocuk ve adolesan çaındakilerin gribe yakalanma oranları daha yüksek ise de, hastalıın özellikle yalılarda ölümcül

seyrettii görülmektedir. Ancak, bu durumun sadece yaam süreci ile ilgili mi olduu, yoksa yalılarda kronik hastalıkların görülme sıklıının fazla olmasının mı asıl neden olduu tartıma konusudur. 1957 yılından balayarak, ABD’de takip edilen üç ayrı salgında kaybedilen hastaların % 90'dan fazlasını 65 ya üstü gruptan kiiler oluturmaktadır; aynı ülkede mortalite oranlarına bakıldıında ise 1-4 yalarındaki çocuklarda 100,000’de 1.8 olan düzey, 45-64 ya grubunda 7’ye; 65-74 ya grubunda ise 25’e yükselmektedir

6. Sigara içme alıkanlıı: Bu alıkanlıın gribe yakalanma açısından bir risk faktörü olduu kabul edilir. srail askerleri arasında yapılan bir çalımada, influenza salgını sırasında, sigara içmeyenlere oranla içenlerin hastalıa yakalanma açısından daha büyük risk taıdıkları belirlenmitir (% 47 ve % 68); ayrıca sigara kullananlarda hastalık belirtileri daha iddetli olmaktadır.

nfluenza infeksiyonlarının toplumdaki etkileri Toplum salıı açısından grip salgınlarının nelere yol açtıı, patlama eklinde gelien infeksiyonların ne denli hızlı yayıldıı ve tıbbi açıdan sonuçlarının neler olduunu gördükten sonra, bu infeksiyona ait morbidite ve mortalite oranlarına;

ayrıca olayın sosyoekonomik boyutuna deinmek uygun olacaktır^(8,13).

a) Morbidite:nfluenza viruslarının yol açtıı infeksiyon- larda, morbidite oranının belirlenmesi, çocuklarda, gebelerde ve risk gruplarında yapılan geni kapsamlı çalımalar ile aratırılmıtır. Örnein 1970-78 yıllarını kapsayan bir çalımada, influenza A infeksiyonlarına balı olarak hastaneye yatı oranları: 1-44 ya grubu için 1/2900; 45-64 ya grubu için 1/1000 ve 65 ya üstü için 1/270 olarak belirlenmitir.

Febril solunum yolu ikayetleri ile salık kurumlarına bavuran çocukluk çaından hastaların ortalama % 15’inde etken olarak influenza virusları saptanmıtır. Morbidite oranını etkileyen en önemli faktör, ortak yüzey glikoproteinleri taıyan viruslar ile yapılmı aılama veya geçirilmi infeksiyonlara balı olarak, bireylerin sahip oldukları baııklık düzeyidir. Bu nedenle etken ile ilk kez karılaan örnein çocukluk ya

grubunda hastalıın aır seyretmesi; veya yeni pandemik sular söz konusu olduunda, her yatan kiilerde yüksek morbidite oranlarının gözlenmesi, baııklık durumunun önemini ortaya koymaktadır. Salgınlar sırasında morbidite artıını izlemede farklı yöntemlerden yararlanılabilir⁽¹⁰⁾. Örnein salık kurulularına ayaktan bavuran hasta sayısındaki artıa bakarak infeksiyon sıklıını belirlemek olasıdır.

ngiltere’de 1986-1995 yıllarının kı aylarında grip belirtileri ile hastaneye bavurma oranı haftada 30-70/100,000 iken, salgın yıllarında bu oran 600-800/100,000’e ulamıtır. Aynı ülkede, 1976 verilerinde toplumun % 49’unun influenza infeksiyonu gerekçesiyle hekime bavurdukları saptanmıtır.

Hastane bavuru kayıtlarında grip ikayetleri ile pnömoni ve

alt solunum yolları infeksiyonlarının karıması söz konusu olabilir. Aynı ekilde etkenin izolasyonu veya serolojik bulgulara dayanan deerlendirmelerin de yanıltıcı olabilecei;

semptomatik olguların ancak % 1.5-3’ünde etkenin üretilmesinin söz konusu olduu; bir salgın sırasında serolojik veriler ile olguların ancak % 58’inde tanıya gidilebilecei saptanmıtır. Morbiditenin izlenmesinde bir dier seçenek, iyeri veya okullardaki devamsızlık günlerinin hesaplanmasıdır.

Batı ülkelerinde yapılan çalımalar, bu tür “göreve gitmeme”

süreci ile salgınlar arasında parelellik olduunu kanıtlamaktadır.

Ayrıca, sigorta irketlerinin ödemelerinin izlenmesi ile de infeksiyonun takibi mümkündür⁽¹²⁾.

b) Mortalite:Solunum yolu infeksiyonlarına yol açan viruslar arasında, mortaliteye yol açan en önemli etken influenza viruslarıdır. 1934-1990 yılları arasında geçen 56 yıllık bir dönemde, 16 yıl süreyle influenza B virusunun; 38 yıl süreyle ise influenza A virusunun en yüksek mortaliteye sahip oldukları belirlenmitir. Yapılan bir hesaplamada, 1972- 1992 yılları arasında, ABD’de influenzaya balı ölüm sayısı 426,000 olarak belirlenmi, influenza A-H3N2 sularına balı mortalitenin H1N1 ve B suları ile görülenlerden yüksek olduu görülmütür. Buna karın 1918 salgınında, H1N1 suu, özellikle gençler arasında ölümlere yol açmı; ancak sonraki yıllarda hem bu suun görülme sıklıı azalmı, hem de yüzyılın baında suun sahip olduu letal ensafalite yol açma özelliine bir daha rastlanmamıtır. Sular arasındaki bu virülans farklılıının nedeni bilinmemektedir.

Bir salgın sırasında influenza A virusu ile youn biçimde infekte olanların özellikle 20 yaından küçük gençler olduu biliniyorsa da, yüksek mortalite oranlarına 65 ya üzeri yalı grupta rastlanmaktadır. Kaybedilen olgu sayısının 70,000’ler dolayında olduu hesaplanan 1957 pandemisinde, infeksiyona yakalanan her 300 yalıdan birinde ölüm meydana geldii saptanmı ise de, ortalama olarak 65 ya üstü grubunda influenza A virusuna balı ölüm olayı 1/2200 olarak kabul edilmektedir.

Yukarıda belirtilen bir dizi kronik hastalık, influenza olanlarda klinik tablonun aırlamasına yol açar. Salgınlar sırasında gözlenen ölümler, influenza infeksiyonundan ziyade, sekonder olarak tabloya eklenen dier virus veya bakterilerin neden olduu komplikasyonlardan, özellikle pnömoniden kaynaklanmaktadır. 1975-1990 yıllarında ngiltere’de, influenzaya balı kaybedilen hasta sayısı 29,000 kadardır ve bu sayının direkt influenzaya balı ölüm oranlarından en az be misli fazla olduu saptanmıtır. Bugün için geçerli oranlara bakıldıında her 100,000 kiiden: salıklı erikinlerde 2, kalp- damar hastalıı olanlarda 104, kronik akcier hastalıı olanlarda 240, kalp damar hastalıının yanısıra diabet sorunu olanlarda 481 ve nihayet kalp damar hastalıı ile kronik akcier hastalıı olanlarda 870 kii influenza infeksiyonuna balı ölüm riski taımaktadır.

c) Sosyoekonomik kayıplar:nfluenza infeksiyonlarının sosyal ve ekonomik boyutları, olayın bir dier önemli bölümünü oluturur. Geçmi yıllardaki üç büyük epidemi ile ilgili bulgulara göre, salgının boyutuna balı olarak, toplam maliyetlerinin bir-üç milyar dolar olarak hesaplandıı bildirilmitir. Günümüzde tüm dünyada ie devamsızlık nedenleri arasında grip olgusunun % 10 oranında yer aldıı;

1995 yılında yapılan bir çalımada, ABD’de bir yılda 75 milyon günden fazla i gücü kaybının nedeninin bu infeksiyon hastalıı olduu saptanmıtır.

nfluenza sürveyansı- stanbul Tıp Fakültesi deneyimi

stanbul Tıp Fakültesi-Mikrobiyoloji ve Kinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı-Viroloji ve Temel mmünoloji Bilim Dalı laboratuvarında 2003 yılında balatılan bir pilot çalıma ile, ülkemizdeki grip aktivitesinin izlenmesi amaçlanmı; bu amaçla çalımanın ilk bölümünde ülkemizdeki grip salgınlarının zamanı ve etkilerini belirlemek için istatistiki verilerin toplanması öngörülmü; 2003 yılı 44. haftası ile, 2004 yılı 8. haftaları arasında, Marmara, Ege, Akdeniz ve Güneydou Anadolu bölgelerinde yer alan toplam 12 salık kurumundan, haftalık olarak bu kurumlara ayaktan bavuran hastaların sayıları ile influenza benzeri hastalık (BH) tanısı konanların sayıları alınmı; çalımanın standardizasyonu açısından hekimlerden BH tanısında ortak kriterlere (ani balayan 38ºC üzerinde ate vb.) uyulması istenmitir. Aynı çalıma 2004-2005 sezonunda, 2004 yılının 41., 2005 yılının ise 16. haftaları arasında ve yine 12 salık kurumunda, ancak 2003-2004 sezonundan farklı bir merkezin dahil olmasıyla Marmara, Karadeniz, Akdeniz ve Güneydou Anadolu bölgelerinde gerçekletirilmitir.

Çalımanın ikinci bölümünde, yurdumuzun yukarıda belirtilen bölgelerinden toplam 23 merkezde görev yapan pratisyen hekimler ve çocuk salıı uzmanları ile ibirlii yapılmı; belirli semptomları taıyan hastalardan, onayları alındıktan sonra burun sürüntüsü, farenks sürüntüsü veya nazofarengeal aspirat örnekleri alınarak, transport besiyerleri içinde, +4ºC’de ve en fazla 72 saatte laboratuvarımıza göndermeleri salanmıtır. Bu koullarda, 2003-2004 sezonunda 204; 2004-2005 sezonunda ise 458 örnek inceleme için, influenza laboratuvarına ulatırılmıtır.

Laboratuvarımızda izolasyon ve tiplendirme çalımaların- da, ibirlii yaptıımız: Kuzey Fransa için referans laboratuvarı olan Paris-Pastör Enstitüsü Solunum Virusları Moleküler Genetik Ünitesi (Institut Pasteur - Unité Génétique Moléculaire des Virus Respiratoires, Paris, France) ve Güney Fransa için referans laboratuvarı olan Claude Bernard Üniversitesi Viroloji Laboratuvarı (Laboratoire de virologie-Université Claude Bernard, Lyon, France) yöntemleri ve tip/alt tiplerin saptanması için bu merkezlerden salanan reaktifler kullanılmıtır Elde edilen 2003-2004 sezonu istatistiki bulgularına

bakıldıında toplam 12 salık kurumundan 37,921 hastaya ait verilerin laboratuvarımıza ulatıı, bunlardan 11,698’ine (% 30.8) BH tanısı konduu saptanmıtır. BH tanısı alan hastaların, toplam hastalara oranı, 52. ve 2. haftalar arasında en yüksek deerlere ulamı olup, 52. haftada Marmara, 2.

haftada Ege, 3. haftada ise Akdeniz bölgesinde BH tanısı alan hastalar en yüksek oranlarına erimitir. BH tanısı alanların ya gruplarına göre daılımlarına bakıldıında 0-4 ve 5-14 ya gruplarına ait olguların sezonun erken dönemlerinde ilk sırayı aldıkları; bu gruplardaki tanı oranlarının azalması ile > 14 ya grubunun ön plana çıktıı görülmütür. Grip olgularının ülkemizde ne oranda i gücü veya okul günü kaybına neden olduunu saptamak amacıyla yapılan sorgulamada, 5 ya üstünde BH tanısı konmu 7,765 kiinin toplam 752 gün rapor aldıkları saptanmıtır.

Elde edilen 2004-2005 sezonu istatistiki bulgularına bakıldıında ise 12 salık kurumundan laboratuvarımıza istatistiki verisi ulaan 38,798 hastanın 9,859'una (% 26) BH tanısı konduu görülmektedir. Bu sezonda 42. ve 52. haftalar arasında BH tanısı alan hastaların toplam hastalara oranı en yüksek deerini bulmutur. Bölgelere göre BH tanılı hastaların oranı incelendiinde Marmara bölgesinde 51. haftada, Akdeniz bölgesinde 53. haftada, Karadeniz bölgesinde ise 46. haftada en yüksek orana rastlanmıtır. BH tanılı hastaların ya

gruplarına olan daılımları incelendiinde sezonun erken döneminde 0-4 ya gruplarına ait BH hastaların sayısı yüksek gözükmekte, bu ya grubu hasta sayısının düüe geçtii sonraki haftalarda ise dier ya grupları hasta sayısının arttıı görülmektedir. BH tanılı, 5 ya üstü 4,212 hastanın toplam olarak 233 gün rapor aldıkları belirlenmitir.

Laboratuvar bulguları; 2003-2004 sezonunda laboratuvarı- mıza ülke genelindeki 23 merkezden toplam 204 örnek gönderilmi olup, 91 örnekten (% 44.6) influenza A suu izole edilmitir. Bu sezonda influenza B izole edilmemitir. Aynı dönemde 11 adet (% 5.4) RSV suu saptanmıtır. Aylara göre en yüksek izolasyon sayısına Aralık (% 58.9) ve Ocak (%

54.5) aylarında eriilmitir. Sonuçta ülkemiz genelinde en yüksek Influenza virusu izolasyonu 50. ve 3. haftalar arasında belirlenmi; influenza sularının izolasyon oranlarının dümeye baladıı 3. haftadan itibaren, hem BH tanısı alan olgularda belirgin bir azalma, hem de RSV saptama oranlarında artı

gözlenmitir. nfluenza izolasyonlarının ya gruplarına daılımı incelendiinde en yüksek izolasyonun 15-59 ya grubunda olduu (% 51.8), RSV’un ise % 11’lik oranla en çok 0-14 ya

grubunda saptandıı görülmütür. zole edilen influenza A sularının tiplendirilmesi sonucunda, tamamının A (H3N2) alt tipine ait oldukları belirlenmi; HAI deney sonuçlarında ise eldeki referans suların hiçbirisine yakın olmadıkları saptanmı; Lyon ve Paris-Fransa’daki Ulusal Merkezlere gönderilen 24 suun tamamı, elimizde referans serum ve suu olmadıından deneme olanaı bulamadıımız A/Fujian/411/02

referans virus antijeni ile balantılı bulunmutur.

2004-2005 sezonunda laboratuarımıza ülke genelindeki 23 merkezden toplam 458 örnek gönderilmi olup, 86 örnekte (% 18.8) influenza A, 14 örnekte (% 3.1) influenza B, 36 örnekte (% 7.9) ise RSV saptanmıtır. 2003-2004 sezonundan farklı olarak en yüksek influenza A izolasyonu 0-14 ya

grubunda (% 24.9) bulunmutur. Aylara göre virus izolasyon daılımı incelendiinde en yüksek influenza A izolasyonu Ocak (% 67.4) ve Aralık (% 22) aylarında, influenza B izolasyonu ise Mart ayında (% 100) gerçeklemitir. Sonuç olarak BH semptomları bulunan hastaların haftalık sayısının 50. ve 2. haftalar arasında virus izolasyonu ile uyumlu olduu görülmektedir. RSV saptama oranı influenza virusu izolasyonunun henüz görülmedii 43. ve 44. haftalarda pik yapmı, influenza izolasyonunun azalmaya baladıı 6. haftadan itibaren tekrar artmaya balamıtır. Bu sezondaki RSV saptama oranı incelendiinde influenza A’dakine benzer ekilde en yüksek pozitifliin 0-14 ya grubunda olduu görülmütür.

zole edilen influenza A sularından 43’ü tiplendirilmi: bu sulardan 27’si (% 62.8) A/New Caledonia/20/99 ile ilikili olmak üzere toplam 38’inin (% 88.4) H1N1, beinin ise (% 11.6) H3N2 alt tiplerine ait oldukları belirlenmitir⁽⁶⁾.

stanbul Tıp Fakültesinde gerçekletirilen bu çalımanın sonuçları pratik açıdan iki önemli bulguyu ortaya koymutur:

1- 2003-2004 sezonunda ülkemizde dolaımda olan influenza virusları dünyadaki viruslarla benzerlik göstermek- tedir. Buna karın, söz konusu dönemde influenza sularının oldukça homojen daılım gösterdii; influenza B suuna hiç rastlanmazken, influenza A sularının tamamının H3N2 alt tipinden olduu gösterilmitir. 2004-2005 sezonunda ise, hem izole edilen suların heterojen biçimde farklı tiplerden oldukları gözlenmi, hem de batı ülkelerinden farklı olarak influenza A sularının çounun H1N1 alt tipinde olduu bulunmutur.

Bu bulgular, özellikle ülkemizde de influenza sularının izole edilip tiplendirildiklerini kanıtlamak ve her sezon tartıılan aının etkinlii konusuna net bir yanıt getirmek açısından önemlidir.

2- nfluenza/grip konusunda, uluslararası kurululara

imdiye dek ülkemizden herhangi bir bildirim yapılmamıtır.

stanbul Tıp Fakültesi’nde gerçekletirilen ve bu yazıda özetlenen bulgular dorultusunda, ülkemize ait “Grip”

bulguları, ilk kez www.eurogrog.org adresindeki Avrupa-Grip

sürveyans sitesinde yer almıtır. Kurulua üye ülkeler, elde ettikleri laboratuvar bulgularını ve BH’lı hasta verilerini EuroGROG’a bildirmektedir. Çalımamızın balatıldıı 2003- 2004 kı sezonundan itibaren elde edilen influenza sürveyansı ve BH’lı hasta verileri EuroGROG’un internet üzerindeki veri tabanına girilmektedir.

KAYNAKLAR

1. Claas EC, Osterhaus AD, vanBeek R: Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus, Lancet 1998;351 (9101):472-7. (Erratum p.1292).

2. Horimoto T, Kawaoka Y: Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents, Nat Rev Microbiol 2005;3(8):591-600.

3. Lewis DB: Avian flu to human influenza, Annu Rev Med 2006;57:139- 54.

4. Manuguerra J-C: Ecologie, biodiversité et évolution des virus grippaux, Virologie 2001;5(3):195-205.

5. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M: Influenza, Lancet 2003;362 (9397):

1733-45.

6. Önal A, Aslan S, Bozkaya E, Badur S: Ülkemizde 2003-2004 ve 2004- 2005 yıllarında grip sürveyansı ve izole edilen influenza sularının tiplendirimi, Klimik Derg (2006) (baskıda).

7. Scuffham PA, West PA: Economic evaluation of strategies for the control and management of influenza in Europe, Vaccine 2002;20(19-20):2562- 78.

8. Shih S-R, Chen G-W, Yang C-C et al: Laboratory-based surveillance and molecular epidemiology of influenza virus in Taiwan, J Clin Microbiol 2005;43(4):1651-61.

9. Szucs TD: Medical economics in the field of influenza-past, present and future, Virus Res 2004;103(1-2):25-30.

10. Uphoff H, Cohen JM: Some aspects regarding the interpretation of influenza surveillance data, Med Microbiol Immunol (Berl) 2002;191(3- 4):145-9.

11. Wallace LA, Collins TC, Douglas JD, McIntyre S, Millar J, Carman WF: Virological surveillance of influenza-like illness in the community using PCR and serology, J Clin Virol 2004;31(1):40-5.

12. Wright P F, Webster RG: Orthomyxoviruses, “ Knipe DM, Howley PE (eds): Fields Virology, Vol.1, 4. baskı” kitabında s.1533-79, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia (2001).

13. Zambon MC: Epidemiology and pathogenesis of influenza, J Antimicrob Chemother 1999;44(Suppl B):3-9.