Bozuk endometrial reseptivite
Endometriumda implantasyon için oluşan kısa dönem ve bununla ilgili değişiklikleri anlamak yardımcı üreme teknikleri sırasında daha fazla önem arzetmektedir. Ultrasonografi, histeroskopi ve endometrial biyopsi ile implantasyon açısından anatomik ve fonksiyonel özelliklerini açıklamaya çalıştığımız endometrium için etkileyen faktörleri gözden geçireceğiz.
Başarılı implantasyon için reseptif bir endometrium ve fonksiyonel bir embriyo ile maternal ve embriyonik dokular arası senkronizasyon gereklidir. İmplantasyon da ki reseptif endometrial döneme
‘implantasyon penceresi’ adı verilir. Bu dönem ve özellikle moleküler düzeydeki etkileşimle ilgili bilgilerimiz kısıtlıdır. Şimdi intrauterin faktörlerden başlayarak implantasyonu etkileyen durumlara göz atacağız.
İntrauterin polipler: implantasyonu etkilediği ve polipektomi sonrası inseminasyon sikluslarında gebeliklerin artığını gösteren tek randomize çalışma vardır (%63 e %28) ve AAGL guideline ı fertilite sonuçlarının artırılması için poliplerin alınmasını önermektedir.
Septat ve subseptat uterus: uterin kanlanmanın bozulmasıyla fekundite ve erken ve geç dönem gebelik kayıplarının artığı bilinmektedir. Arkuat uterus 1 cm ve altında ise etkisi yok denmektedir.
Komple veya subseptus durumlarında infertilite veya gebelik öncesi düzeltilmesi önerilir. Gebelik kayıplarını azaltma ve IVF sırasında implantasyon oranlarını artırıyor görünmektedir.
Myomlar: infertil kadınlarda daha sık görülen myomlar anatomik distorsiyon ve uterin ortamı bozarak etki göstermekle birlikte moleküler düzeydeki etkileşim net değildir. Hoxa-10 ekspresyonunun bozulduğu ve bununda implantasyonu olumsuz etkilediği gösterilmiştir. IVF tedavilerinde, submukozal ve endometrial kaviteye doğru büyüyen intramural myomlar, düşük gebelik ve implantasyon oranlarıyla ilişkilendirilmişlerdir. Çalışmalar, kaviteyi distorsiyone eden submukozal myomların çıkarılması sonrası IVF sonuçlarında belirgin iyileşme göstermiştir, ayrıca kaviteyi bozmayan intrmural myomlarında IVF tedavilerinde olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkili olduğu yakın zamanda gösterildi.
Sineşi- Asherman sendromu: adezyonlar oluşma nedenleri farklı olsa da adezyonun ağırlık derecesine göre etkileri değişmektedir. Sineşiler sperm migrasyonunu ve implantasyonu bozmaktadırlar.
Amerikan fertilite derneği intrauterin sineşilerin skorlama sisteminde (1988) ; mens özellikleri ile birlikte histeroskopik ve histerosalpingografik bulgular kullanılır. Tedavide uterin kavitenin şekli ve hacmi restore edilirken adezyonun önlenmesi ve hasarlanan endometriumun rejenerasyonu ile normal reprodüktif fonksiyonun sağlanması amaçlanır. Histeroskopi ile adezyonun açılması ile konsepsiyon oranları artar. Postoperatif adezyonun engellenmesi için intrauterin araç veya balon uygulamaları olabilir. Tedavi sonrası oluşan gebeliklerde düşük, anormal plasentasyon, IUGR, gebelik ve doğumda uterin rüptür riski vardır. Bazı vakalarda tekrarlayan cerrahiler gerekebilmekle birlikte her zaman istenen sonuca ulaşılamayabilinir. Kemik iliği kaynaklı hücrelerle endometrium rejenerasyonu uyarılması belki ileride kullanılabilir. Endometrial doku rejenerasyonu ve postoperatif adezyon önlenmesi ile ilgili ileri çalışmalar gereklidir.
İnce Endometrium: genelde kabul gören 7 mm altında endometriumda implantasyonun olamayacağı ise de ince endometriumlarda da gebelik oluşabilir. Canlı bir fetusu destekleyen en ince endometrial kalınlık 3.7 mm.de rapor edilmiştir. İmplantasyon ve gebelik oranları, endometrial kalınlığın >9-10 mm olduğu hastalarda belirgin olarak daha yüksektir. <6 mm endometrial kalınlık, miad gebelik
olasılığında azalmayla ilişkilidir. Endometrial hacim ölçümünün 3 boyutlu olarak yapılması gündemdedir. Fakat HCG günü endometrial hacim ölçümünün, kalınlık ölçümüne göre IVF sonuçlarını daha iyi öngörebildiği gösterilememiştir.
Adezif moleküllerin bozulmuş yapımı: gebeliğin oluşmasında inhibitör komponentlerin kaybı ile birlikte adezyon moleküllerinin etkinliği çok önemlidir. Sitokinler, büyüme faktörleri ve lipidler ile ilgili mekanizmalar açıklanmaya çalışılmış ve endometrial biyopsilerle araştırılmıştır. Tekrarlayan IVF başarısızlığı olan kadınların endometrimunda ki farklı gen ekspresyonları üzerine yapılan real –time RT-PCR çalışmaları yüzlerce farklı potansiyel gene işaret etmektedir. miRNA çalışmaları ile bu konu aydınlatılmaya çalışılmaktadır.
Endometriozis: Erken evrelerde bile implantasyonun bozulduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir.
Bozulmuş oosit kalitesi ve anormal embriyogenezin sonucu implantasyonun bozulduğu düşünülmektedir. Endometriozisli kadınların yarısında endometrial α5β3 ekspresyonu azalmış izlenir ki buda HOXA10 metilasyonunu bozulması sonucu α5β3 ün azalmış yapımı ve implantasyon defekti ile sonuçlanır. GlikodelinA, osteopontin, lizofosfotidik asid reseptör3 ve HOXA10 gibi implantasyon belirteçleri endometrioziste düşük bulunur. Diğer bir bozulan mekanizma steroid hormonlarla ilgilidir.
Östrojen reseptörleri implantasyon sırasında azalması gerekirken endometriozislilerde artmış bulunmuştur. Buna progesteron resistansınında eklenmesi uterin reseptiviteyi azaltıyor görünmektedir.
Hidrosalpinks: İki metanaliz sonucu hidrosalpinksin ya inflamatuar sıvının endometrium üzerine yıkama etkisi ya da endometrial reseptivite belirteçlerinin üzerine olan olumsuz etkisi nedeniyle implantasyonu bozduğu söylenmiştir. Salpinjektomi veya tubal blokaj ile bu olumsuzluklar giderilmekte ve gebelik oranları artmaktadır.
Endometriuma gonadotrop stimulasyonunun etkisi: IVF için yapılan ovarian stimulasyon sonrası yüksek östrojen seviyelerinin implantasyon üzerine olumsuz etkileri vardır. Histolojik seviyede ve moleküler seviyede değişimler olmaktadır. Krio transferi yapılan sikluslarda bu değişiklikler izlenmez ve gebelik oranları daha yüksektir.
Endometrial reseptivitenin düzeltilmesi için tedaviler: embryo implantasyonu için uterin reseptivite araştırmaları mikroarray teknolojiler ile gen ekspresyonları ortaya kondukça daha açık hale gelmiş ve tedavi seçenekleri geliştirilmeye başlanmıştır. Öncelikle hayvan modellerinde çalışmalar yapılmış ve transfer öncesi fare embriyosu kültür vasatına heparanaz veya nitrik oksit eklenmesi ile implantasyonun artığı gösterilmiştir. Maalesef hayvan modelleri insana birebir uyarlanamamaktadır.
Devam eden insan çalışmalarında endometrial örnekleme yapılarak elde edilen sonuçlar kısıtlıdır.
Barash ve ark. endometrial hasarlanma yaparak gebelik oranlarının artığını söylemişlerdir.
Endometrial kaviteye embriyo transferi öncesi granülosit koloni stimule edici faktör, piroksikam veya HCG verilmesi ile gebeliklerde artışlar rapor edilmiştir.
Gelecekte endometrial hücre sekresyonlarının toplanması ve analizi ile moleküler düzeyde implantasyon ile ilgili bilgi almak mümkün olacaktır. Tanısal testlerin geliştirilmesi, embryo kültürüne eklenebilecek maddeler ve adezyonu artırıcı faktörlerin uterusa verilmesi gibi denemelerde ilerleme beklenmektedir.
Özet olarak implantasyonu artırıcı tedaviler test aşamasındadır. Özellikle endometrial gen tedavisi ve lokal endometrial stimülasyonda gelişmeler olması beklenmektedir.
