BIUMSEL TARAMALAR / SCIENTIFIC REVIEWS
Benzimidazol Halkası Taşıyan
Yeni Bileşiklerin Farmakolojik Etkileri
Canan KUŞ*, Hakan GÖKER*
özet: Bu çalışmada, benzimidazol halkası taşıyan
günümüzde tedavide kullanılan ilaçlar ve yeni
geliştirilmekte olan antibakteriyel, antimikotik, germisi- dal, tüberkülostatik, antiviral, antihelmentik, antifila- riyal, antileişmanal, antineoplastik, nô'roleptik, anti- konvülzan, antiinflamatuvar, analjezik, anti-ülser (anti- sekretuvar), H1 ve H2-reseptör antagonist, anti- hipertansif (Anjiotensin II reseptiir antagonist), kardiyo- tonik, antiaritmik ve koleretik etkili yeni benzimidazol
türevleri sunulmuştur. -
Anahtar kelimeler: Benzimidazol, Omeprazol, Aste- mizol, Clemizol, Mebendazol, Pi- mozid, Benperidol, Droperidol
Geliş tarihi Kabul tarihi
28.9.1993 7.1.1994
Vitamin B12 (siyanokobalamin)'in yapısında yer alan benzimidazol çekirdeği, günümüzde bazı farklı ilaç gruplarının etken maddesi olarak
karşımıza çıkmaktadır.
Bunlara vereceğimiz örnekler arasında;
Omeprazol (H+/K+-ATPaz inhibitörü, antiülser)l, Astemizol (Histamin Hl-antagonisti, antihista- minik)2, Clemizol (Histamin H1-antagonisti, anti- histaminik)3, Mebendazol (Antihelmentik)S.6, Pi- mozid (Nöroleptik)7,8, Benperidol (Nöroleptik)3, Droperidol (Nöroleptik)3
sayılabilir ve son ikisi hariç diğerleri ülkemizde de ruhsatlandırılmıştır.
Henüz günümüzde antibakteriyal ya da antifungal etkili yeni bir benzimidazol türevi bileşik teda- viye girmemişse de bu konu üzerinde yoğun
araştırmalar yapılmaktadır.
(*) Ankara Üni~ersitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100-Tandoğan/ ANKARA
Tlıe Pharmacological Effects of the New Com- pounds Having Benzimidazole Ring
Summary: In this study, recently used in medical thera- PY benzimidazole ring possessing drugs and developing compounds alsa having benzimidazole ring with anti- bacterial, antimycotic, tuberculostatic, antiviral, anthel- mintic, antifilarial, antileishmanial, antineoplastic, neu- roleptic, anticonvulsant, antinflammatory, analgesic, anti-ulcer (antisecretory), Hl - and H2 - receptor antago- nists, antihypertensive (Angiotensin II receptor antago- nist), cardiotonic, antiarrhytmic, choleretic effect was presented.
Key words Benzimidazole, omeprazole, astemizole, clemizole, mebendazole, pimozide, ben- peridol, droperidol
Son yıllarda yapılan benzimidazollerin antimik- robiyal etkilerinin araştırılmasına yönelik
çalışmaları şu şekilde sıralayabiliriz.
Tiyazolo [3, 2-a] benzimidazol türevlerinin anti- mikrobiyal9-!3 etkileri dışında antitüberküloz9, ıo,
anti-depresan9 ve antimetastatik9,!4,15 olmak üzere çeşitli ak ti viteler gösterdikleri bildiril-
miştir.
2. konumda imino ve hidrazon grupları taşıyan tiazolidinonların antimikrobiyal aktiviteleri iyi
bilinmeı<tedir16. Antimikrobiyal etkili benzimi- dazoll3-15, 17 halka sistemi ile bu tiazolidinonların aynı molekül üzerinde birleştirilmesi suretiyle
yapılan bir çalışmada, Rida ve arkadaşları18,19,
Staphylococcus aureus' a karşı kayda değer aktivi- te elde ettiklerini bildirmişlerdir.
Furan20, tiyofen21, morfolin, piperidin ya da pira- zin22 gibi heterosiklik halkaları sübstitüent ola- rak taşıyan benzimidazollerin antibakteriyel ve antifungal etki göstermesinden hareketle yapılan bir çalışmada ise, yan zincir olarak 1,5-dihidro-2-
il-pirrol-2-on ya da 4-kinazofüıon taşıyan türevler
hazırlanmıştır23.
Coburn ve arkadaş!arı24, in vitro olarak Actinomy- cetes'lere karşı aktif olduğu bildirilen, 5-(n-alkil), 5-(n-açil) ve 5-(n-alkilsülfonil) salisilanilid yapı' sının biyoizosteri olarak benzimidazol çekirdeğini
ele almış ve 2-[5-n-açil-hidroksi) fenil] benzimida- zol genel yapısında bir grup bileşiğin sentezini
yapmışlardır. Bu türevlerin periodontal rahatsız
lıklara neden olan Actinomycetes viscocsus ve Bacte- roides gingivalis gibi mikroorganizmalara karşı
hayli yüksek aktivitelerinin olduğu bildirilmiştir.
Habib ve arkadaşları25 1. konumda triazol-5- tiyon, tiyadiazol ve tiazolin halka sistemleri
taşıyan benzimidazollerin, patent bileşikler ol- makla beraber, Staphylococcus aureus ve Escheric- hia coli'ye karşı streptomisin' den daha aktif
olmadığım bildirmişlerdir.
Bilindiği gibi penisilinlerde 6. konum ve sefalospo- rinlerde 7. konumdaki amid fonksiyonunun, R grup-
larının varyasyonları ile, son senelerde çok sayıda
yeni antibakteriyal bileşiğin sentezi
yapılmaktadır. Yukarıda bahsi geçen bu konumlar- da amid taşımayan tek istisna, mecillinam olarak bilinmektedir. Jung ve arkadaşları26, mecillinam gibi sefalosporinleri 7. konumda amid grubu ol-
maksızın benzimidazol ve izosteri olan diğer hete- rosiklik halkalarla bağlamış ve bunların antimik- robiyal etkilerini Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı test etmişlerdir. Gram-pozitif mikroorganizmalara karşı benzimidazol ve diğer
izosterleri taşıyan bu sefalosporinler benzer etkile- re sahipken, Gram-negatif mikroorganizmalara
karşı benzimidazol çekirdeği taşıyan bileşiklerin
daha aktif olduğu görülmüştür. Ayrıca aynı araştırıcılar, aşağıda formülleri görülen türevlerin (Formül 1), stafilokok ve bazı Gram-negatif mik- roorganizmalara karşı cefotaksim kadar etkili
olduğunu bildirmektedirler.
(Formül J)
KinazoliniJ23, dihidropirrolil23 ve tiyazolidiniJ18 gibi heterosiklik sistemleri taşıyan benzimidazol türevlerinin antimikrobiyal aktivite gösterdiğinin ; evvelce literatürde bildirilmiş olmasından hare- ketle, Badaway ve ark.'ları27, 2. konumda barbitü- rat ve triazin halkaları taşıyan yapıları hazırla
mış, ancak MİK (Minimum inhibitör konsantrasyon)
değerlerini 250 µg/ml'nin üzerinde bulmuşlardır. . .. 1991 yılında, Ohemeng ve arkadaşlan281 dihidro- folat reduktaz (DHFR) enzimine karşı yeni inhi- bitörler geliştirmek ve bunların etkisini moleküler düzeyde açıklamak üzere çalışmalar yapmışlardır. Trimethoprim ve methotrexate gibi
DHFR'ın güçlü inhibitörlerinde yer alan 2,4- diaminoprimidin iskeletine analog olarak 2,4- diamino-6-benzilbenzimidazol ve bunun indol ana-
loglarınm veya bunların daha kompleks tri ya da tetrasiklik türevlerinin sentezini yapmışlardır. Bu halka sistemlerinin elektronik yapısının ve bağ . '
açılarının 2,4-diaminopirimidin'den oldukça
farklı olmasına rağmen, pKa değerleri ve hidrojen
bağ uzaklıklarının kabul edilebilir bir paralellik
gösterdiği bildirilmiştir. Ancak çalışmalar sonu- cunda hiçbir bileşiğin istenen etki düzeyini
sağlayamadığı gözlenmiş ve böylece 2,4- diaminopirimidin sisteminin bu enzimin kompeti-
••
tif inhibisyonunda henüz günümüzde eşsiz olduğu
sonucuna varılrnışhr.
1992 yılında, Hubschwerlen ve arkadaşları29, pri- mido [1, b-a],benzimidazolleri, nalidiksik asit ve florokinolonlara alternatif yeni bir sınıf DNA- giraz inhibitörü olarak hazırlamışlardır.
Araştırıcılar, bu çalışmada hazırlanan bileşiklerin (Formül 2), patent DNA-giraz inhi- bitörü olan norfloksazin ya da floroksazin'e
kıyasla daha az aktif olduğunu, ancak etki meka-
nizmasının aydınlatılması ile daha patent
bileşiklere ulaşılabileceğini belirtmektedirler.
R=H, Me, BOC(Bütoksikorbon~) Rl=[til veyo siklopropil R2=H.OH.NH2. NHBOC. NMeBOC.
N(Me)2·
(Formü12)
.
}
.
.
Garuti ve arkadaşları30, sentezini yaptıkları bileşikler içerisinda aşağıda formülü görülen türevi (Formül 3), 25 µg/ml'lik MIK değeri ile hem Candi- da tropicalis hem de Candida albicans'a karşı
oldukça iyi antimokotik aktivite gösterdiğini bil-
dirmişlerdir. Ayrıca bu çalışmada, benzimidazol
halkasının elektron çekici gruplarla sübstitüsyo- nunun, biyolojik aktivite açısından önemli olduğu görüşü de yansıtılmaktadır.
1990 yılında, Pedini ve arkadaşları31, 2. konumda furan ya da tiyofen halka sistemlerini taşıyan bir seri benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak, bunların germisidal aktivitelerini incelemişler ve 5. konumda N02 grubunun bulunması ile mikrobiyo- lojik aktivitenin arttığını, furan halkası taşıyan
türevlerin ise tiyofen taşıyanlardan daha etkili
olduğunu gözlemişlerdir.
~Hr@
CI02Nü>-CH=NOCHr@-cı
(Formü13)
Genellikle bu halka üzerinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda antibakteriyal etki açısından ümit veren sonuçlara
'
ulaşmada 1., 2. ve 56. 32,33 konumsübstitüsyonlarının önemi dikkati çekmektedir.
1992 yılında, Saari ve arkadaşları34, 3. konumda benzimidazol, benzoksazol, benzotiyazol ve benzo- furan gibi halka sistemleri taşıyan 2-piridinon türevi bir seri bileşik hazırlayarak bunların anti- viral akti vitelerini incelemişlerdir. Benzoksazol
halkası taşıyan türevlerin benzimidazol
taşıyanlara göre daha fazla aktif olduğu bildiril- mektedir.
1978 yılında Raeymaekers ve arkadaşları4, bir seri alkil (5-açil-lH-benzimidazol-2-il) karbamat türevi bileşik hazırlamış ve bunların antihelmen- tik etkilerini incelemişlerdir. Bu türevler arasında
yer alan ve en i.ktif bileşikler olduğu saptanan me- bendazol ve flubendazol günümüzde halen ilaç ola- rak kullanılmaktadır.
Mebendazol ve flubendazo!ün, antihelmentik akti- viteye ek olarak önemli derecede antifilariyal ak- tivite gösterdiği de bildirilmektedir. Ancak suda az çözünme, plazma ve dokulardan absorbsiyonun belli bir limitte kalması gibi dezavantajlar nede- niyle bu ilaçların filariyal enfeksiyonların teda- visinde oral kullanımı çok sınırlıdır. Siya Ram ve
arkadaşları35, oral kullanılabi!meye uygun bir seri
bileşik hazırlamışlar ve bu bileşiklerin antifila- riyal aktivitelerini Brugia phangi ve Litomosoi- des carini'ye karşı denemişlerdir. Ancak mebenda- zolün metil karbamoil yapısının N-sübstitüe üre haline dönüştürülmesi ile antifilariyal aktivite- nin düştüğünü bildirmişlerdir.
Dubey ve arkadaşlan36, benzimidazol-2-karbamat ve sübstitüe piperazin çekirdeklerini aynı molekül üzerinde birleştirerek bir seri yeni türev
hazırlamışlardır. Bunlardan aşağıda formülü görülen (Formül 4) türevlerin, 100-250 mg/kg'lık üç oral doz ile Hymenolepis nana'ya karşı % 100 etki- li olduğu bildirilmiştir.
H
(JC N\
/'- r
NHCOOCH3o
1 N' Nll?N~
RC R: Benzil, 2-furil, dietilomino
(Formül 4)
Lacey ve Watson37, [5(6)-sübstitüe-benzimidazol-2- il] karb11mat yapısında antihelmentik etkili bir seri bileşik hazırlayarak yapı-aktivite ilişki
lerini incelemiş ve 5(6). konum sübstitüsyonun akti- vite açısından çok önemli olduğunu gözlemişlerdir.
Bu konumda -OH, NH2, -N02 ve -F grupları ile et- kinin azaldığını, -OR ve -R gruplarının varlığında
ise aktivitenin arttığım ve bu artışın metoksiden propoksiye doğru olduğunu bildirmişlerdir.
1989 yılında, Siı.nchez-Alonso38 ve arkadaşları, 5.
konumda 4-sübstitüe piperazin ya da piperidin
halkaları taşıyan bir seri benzimizadol türevi
bileşik hazırlayıp, bunların antihelmentik akti- vitelerini incelemiş; piperazin halkasının etki için önemli olduğunu ve aynı zamanda etkinin, bu hal-
kanın N-4 konumunda bulunan sübstitüentin
özelliğine de bağlı olduğunu bildirmişlerdir.
Srivastava ve Sharma39, 1990 yılında yaptıkları
bir çalışmada, aşağıda formülü görülen 2,5- disübstitüe benzimidazol türevinin [Formül 5], oral 50 mg/kg dozda Ancylostoına ceylanicuın ve Hyıne
nolepis nana'ya karşı antihelmentik etkilerini in-
celemiş ve helmentleri % lOO'e yakın oranda elimi- ne ettiğini bildirmişlerdir.
UH
I Q / C O N b N
. 1 1 } -
NHCOOCH 3
"'· ""-- ~ N
1 H
1(Formül 5)
1991 yılında, Alcade ve arkadaşları40, N- benzimidazol-il-2,4,6-trifenil piridinyum tuzları hazırlamış ve bu bileşiklerin kantitatif yapı-etki ilişkilerini antileişmanial aktivite açısından ince-
lemişlerdir. 5-Metoksi-1-metil-benzimidazol ve bunun 6-metoksi pozisyon izomerinin, Leishınania
donovani helmentine karşı oldukça yüksek aktivi- te gösterdiği bildirilmişdir.
Aynı araştırma grubu41, 1992 yılında, benzimidazol
çekirdeğinin 2. konumunda piridinyum ve imidazo- 1 yum halkalarını taşıyan türevleri de
hazırlamışlardır. 5-Nitro piridinyum türevinin
Trichoınonas vaginalis'e karşı in vitro ortamda oldukça aktif olduğu gözlenmiştir. 4-Nitro- imidazolyum türevlerinin de potent antitrikomonal aktivite göstermesi, nitro grubunun bu etki için önemli olduğu görüşünü ortaya çıkarmıştır.
Siya Ram ve arkadaşları42, 1992 yılında yayınladıkları bir çalışmada, insanda ekstremite- lerin hareket kabiliyetini ortadan kaldırma ya da körlük oluşturma gibi çok ciddi tehlikelere neden olabilen filariyal enfeksiyonlara karşı oral kul-
lanılabilecek yeni bir benzimidazol karbamat türevi geliştirmek üzere aşağıda genel formülleri görülen türevleri (Formül 6) hazırlamışlardır. De- neysel olarak Brugia phangi, Litoınosoides carini ve Acan thocheiloneına viteae ile enfekte edilmiş
jirdlerde, hazırladıkları türevlerin in vivo antifi- lariyal aktivitelerini test etmiş ve bazıları ile oldukça önemli sonuçlar bulduklarını bildir-
mişlerdir.
(Formül 6)
1992 yılında, janssens firması43, 5. konumda hete- rosiklik yapıları taşıyan bir seri yeni benzimida- zol türevi bileşik hazırlamış ve bunların pek çok helmente karşı 2.5-25 µg/ml doz aralağında
oldukça etkili olduğunu gözlemişlerdir.
Kuzmierkeıwıcz ve arkadaşları44, 3-(lH-benzimi- dazol-2)-propanoik asit (procodazol)'den hareket- le, aromatik aldehitler kullanmak suretiyle çeşitli
laktam ve buradan türetilmiş asit türevlerini elde ederek, bunları analjezik ve antienflamatuvar etki yönünden incelemişler ve laktam türevlerinin daha potent olduğunu bildirmişlerdir.
Asidik karakterdeki antienflamatuvar ilaçların
gastrointestinal irritasyona daha fazla neden
olması sebebiyle, günümüzde nonasidik antienfla-
matuvarların önemi artmaktadır. Asidik olmayan florofenilbenzimidazol'ün45, patent antienflamatu- var etki göstermesi nedeniyle, Tsukamoto ve arka-
daşları46, 2-(2-piridil) benzimidazol türevi bir seri yeni bileşik hazırlayarak, bunların antienflama- tuvar etkilerini incelemişler, aşağıda görülen en aktif türevin (Formül 7), fenilbutazondan daha et- kili olduğunu ve daha az oranda gastrik irritasyon
yaptığını bildirmişlerdir.
(Formül 7)
Buckle ve arkadaşları47, 2. konumda fenil, sübstitüe fenil, benzi!, 2-furil, 2-tiyenil ve 3-piridil gibi hal-
kaları taşıyan 5-lipoksigenaz inhibitörü benzimi- dazol-4-ol yapısında yeni bileşiklerin sentezini
yapmışlardır. Bu türevlerin, slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) salın,mını ve kronik infla- masyonda görülen monositlerin akümülasyonunu, deksametazon gibi inhibe etmeleri sebebiyle, insan-
da allerji ve inflamasyonun tedavisinde yararlı ola-
bileceği bildirilmiştir. Yukarıda bahsi geçen her iki etkiyi de bir arada gösteren 2- (4-metoksibenzil)-7- metil-1H-benzimidazol-4-ol bileşiğinin en aktif türevlerden biri olduğu bildirilmiştir.
tndometazin ya da aspirin gibi asitlik antienflama- tuvar ajanlar prostaglandin (PG) sentetazı inhibe etmek suretiyle etki gösterirken, emorfazone, tiara- mid. HCI gibi klinik yararlanıma sahip bazik an- tienf!amatuvar ajanlar PG sentetazı inhibe etmez- ler. Bazik bir antienflamatuvar ajan olan timegadine ise PG sentetazı inhibe eder ve bu neden- le de ilginç bir farmakolojik görünüme sahiptir. 1993
yılında, Taniguchi ve arkadaşları48, timegadinde de yer alan, siklik bir guanidin grubu taşıyan, 2- amino- lH-benzimidazol yapısında yeni bazik an- tienflamatuvar ajanlar tasarlamışlardır Bu türev- ler içerisinde yer alan 2-siklohekzilamino-1-(2- metil-4-kinolil)-lH-benzimidazol'ün son derece po- tent olduğu, timegadin benzeri bir farmakolojik et- kiyle PGE2 sentezini inhibe ettiği bildirilmektedir.
Benzimidazol çekirdeğinin biyoizosteri olan indol, benzo [b] furan veya benzo [b] tiyofen halka sistemle- rini taşıyan bazı bileşiklerin, tromboksan Az senta-
tazı inhibe ettiğinin bildirilmesinden hareketle, Caroti ve arkadaşları49 da bir seri yeni benzimida- zol türevi bileşik hazırlayarak bunların antilipi- demik ve plaketlerin agregasyonunu inhibe edici et- kilerini incelemişler; ancak bileşiklerin hiç birinin yeterli etkiye sahip olmadığını bildirmişlerdir.
(Formül 8)
(Formül 9)
5 -Lipoksigenaz inhibisyonu ile, romatizma ve ar- tirit tedavisinde kullanılmak üzere bir seri 2- floroalkil-benzimidazolSO (Formül 8) türevi bileşik geliştirilmiştir.
(Formül 10)
1974 yılında, gastrointestinal kanal paryeta!
hücre membranlarmda, proton pompası rolü oy- nayan H+ / K + A TP-az enziminin varlığı anlaşıldıktan sonra, bu enzimi inhibe ederek asit sekresyonunu engelleyebilecek yeni ilaç geliştirme çabaları sırasında bazı sübstitüe benzimidazolle- rin (Timoprazol, Pikoprazol, Omeprazol) potent bir aktivite sergiledikleri görülmüştür. Bu
bileşiklerden yukarıda formülü görülen Omeprazol (Formül 9), günümüzde Hı reseptör blokörlerine al- ternatif olarak duodenal ülser, peptik ülser, ref!ux ösofajitis, ve Zollinger Ellison sendromunda oldukça başarılı olarak kullanılmaktadırl. Bu ko- nuda yapılan son uygulamalara örnek olarak, Uc- hida ve arkadaşlarının51 çalışmasını verebiliriz.
Bu araştırmacı grubu benzimidazol ve tetrahidro- kinolin çekirdeklerini aynı molekül üzerinde
birleştirmiş ve yukarıda formülü görülen bileşiğin
(Formül 10) en aktif türev olduğunu bildirmişlerdir.
(Formül 11)
Katsura ve arkadaşları52, cimetidin gibi klasik H2-reseptör antagonistlerden, yapıca oldukça
farklı, 6-[2-(imidazo 1 ( 1-2-a]-piridin-2-il)etil]
benzotiyazol ve benzimidazol türevi bir seri
bileşik hazırlayarak, bunların gastrik antisekre- tuvar ve antiülser etkilerini, histamin Hı-reseptör
antagonisti olarak incelemişlerdir. Sonuç olarak, benzimidazol türevlerinin ranitidinden daha üstün antisekretuvar etki gösterdiği, ancak benzotiyazol türevlerinin ise antiülser etki açısından benzimida- zollerden daha etkili olduğu bildirilmiştir.
Günümüzde antihistaminik etkili pek çok ilaç
olmasına rağmen, henüz tam anlamı ile ideal bir an- tihistaminik geliştirilmiş değildir. Hemen hemen hepsinin terapötik dozları ile SSS'ni deprese ede- rek sedasyona, antikolinerjik etkileri nedeniyle
ağız kuruluğuna ve hatta yüksek dozlarıyla
konvülziyon ve komaya bile neden olabileceği bilin- mektedir. İstenen ölçüde aktif, ancak SSS üzerine yan etkisi olmayan yeni bileşikler geliştirme çabaları sırasında 1-[(4-florofenii)metil]-N-[l-[2- ( 4-metoksifenil) etil]-4~pi peridinil]-1 H- benzimidazol'ün (Astemizo]) (Formül 11) istenen
vasıflara uygun bir antihistaminik bileşik olduğu görülmüştür53. Astemizolün oldukça etkili, spesifik, emniyetli ve nonsedatif bir Hl-reseptör antagonisti
olduğu2 ve buna ilaveten, bu ilacın 200 mg'lık yüksek dozuyla bile uyuklama dışında hiçbir yan etki
görülmediği bildirilmiştir54. Bu konuda yapılan bir
diğer uygulamaya örnek olarak Janssens fir-
masınm55, daha önce bilinen klasik antihistami- niklerle yapısal bir ilişkisi olmayan, N-(4- piperidinil)-1 H-benzimidazol-2-amin yapısında, bileşikler üzerine yaptıkları çalışmayı verebiliriz.
Araştırıcılar bu bileşiklerin in vitro ve in vivo ola- rak antihistaminik etkilerini incelediklerinde, fe- niletil grubu taşıyan türevlerin, oral yolla kobay- larda en fazla etki gösterdiğini bildirmişlerdir.
lemura ve arkadaşları56, bfr seri 2-(4-substitüe)-l- [(homo)-piperazinil] benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak bunların Hl- antihistaminik aktivi- telerini kobay ileumunda denemişlerdir. Sentezini
yaptıkları53 bileşik üzerinden elde ettikleri yapı
aktivite ilişkilerinde57, 2. konuında yer alan metil-homo-piperazin ve 1. konumdaki etoksietil sübstitüentleri ile maksimum aktivite elde ettikle- rini ve aşağıda formülü görülen bileşiğin (Formül 12), klorfeniramin maleat'tan 39 kez daha aktif
olduğunu bildirmişlerdir: Bu bileşiğin yeni bir anti- histaminik ilaç olmaya değer bulunması ile, insan- da klinik denemelere geçilmiş, detaylı olarak me- tabolizma çalışmaları, olası metabolitleri
hazırlanarak sentezinin yapılarak, in vivo izolas- yon ürünleri ile karşılaştırılması şeklinde yapılmıştır. Ayrıca metabolitlerin ana bileşik ile
kıyaslamalı aktivite tayinleri yapıldığında, hiç bir metabolitinin daha aktif olmadığı bildiril-
miştir58. Daha sonra piperazin halkası bir metilen köprüsünü takiben birleştirilmiş, aynca bu konum- da piperidin ve aminoalkilamin taşıyan türevlerin de sentezi yapılmıştır. Ancak bu bileşiklerin aşağıda formülü (Formül 12) görülen türeve alter- natif olamadığı da bildirilmiştir59. Yine aynı araştırıcı grub tarafından, 1989 yılında, yukarıda
bahsedilen bileşiğin piridin analoğu olarak imida- zo-[ 4, 5-b) piridin yapısı tasarlanmış ve bu
bileşiğin de benzer aktivite gösterdiği bildiril-
miştir. Ancak benzimidazol analoğu olarak difenil imidazol yapısı ile etkinin düştüğü, 4 (3H)- kinazolinon yapısıyla ise biraz azaldığı ve en iyi
sonuçların benzimidazol halkası ile alındığı belir- tilmektedir60.
(Formül 12)
Sübstitüe 2-amino benzimidazoller, antihelmentik ve sıklıkla da antihistaminik4,55,56 aktiviteye sa- hiptirler. Astemizolün ilaç olarak kullanıma su,
nulmasından sonra Settimo ve arkadaşları61, sente- zini yaptıkları bazı yeni 2-aminobenzimidazol türevi bileşiklerin, etkilerini astemizol ve oxato"
mide ile kıyasladıklarında daha az aktif olduk-
larını gözlemişlerdir.
lslam ve arkadaşları62, yeni DNA cross-linkers ajanlar gibi davranan antitümoral mitomisin'e ben- zer yapıda tasarladıkları pirrolo-[l, 2-a] benzimi- dazol halka sistemini taşıyan bir seri türev
hazırlayarak, bunların antitünıoral aktivitelerini incelemişlerdir. Bu türevler içerisinde 6-N- aziridinil-3-hi dro ksi-7 -metil-2,3-dihidro-l H- 'pirrolo-[ 1,2-a]-benzimidazol-5 ,8-dion-3-aseta t'ın
çeşitli tipte insan ovaryum ve kolon kanserlerine
karşı, nanomolar düzeyde IC50 değerleri ile olduk- ça iyi bir aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.
Kinon halkasının antitümoral aktivitesinin iyi bi- linmesinden hareketle, Antonini ve arkadaşları63,
bir seri 1., 2., 5. ve 6. konumlarda sübstitüent içeren 4, 7-dion benzimidazol yapısını, kinon analogları
olarak hazırlamışlar ve antitümoral aktiviteleri- ni in vivo P388 Leukemie üzerinde denemişlerdir.
Sentezini yaptıkları bileşikler arasında yüksek toksisiteleriyle birlikte oldukça önemli sayılabi
lecek bir oranda antitümoral aktivite gösteren tü- revlerin olduğu belirtilmektedir.
Mebendazol ya da thiabendazol analoğu, antifun- gal6, antineoplastik64 ve antihelmentik6 etkili ben- zimidazol karbamatların antitümoral aktivitesin- den tedavi amacıyla yararlanak üzere Kruse ve
arkadaşları65, suda çözünebilecek, molekül üzerinde polar ya da yüklü fonksiyonel gruplar taşıyan bir seri oncodazol analoğu hazırlamışlardır. Ancak suda artan çözünürlüğe paralel olarak .antitümoral aktivitenin düştüğünü bildirmişlerdir.
1990 yılında, Denny ve arkadaşları66, 2. konumda fenil, 2-furil, 2-tiyenil, 2-pirrolil ve 4-N-sübstitüe- karboksiamido gibi grupları taşıyan bir seri benzi- midazol türevi yeni bileşik hazırlayarak, bunların
in vitro ve in vivo şartlarda antitümoral aktivite- lerini incelemişlerdir. Bileşiklerin bu aktivitesini topoizomeraz II üzerinden etkileşmek suretiyle
göstermediğini, böylece sitotoksisitelerinin düşük olduğunu, ancak bazı türevlerin orta şiddette in vivo lösemiye karşı etki gösterdiğini bildirmişler
dir.
1993 yılında, Fairley ve arkadaşları67, bis(amidi- nobenzimidazol) yapısı ile çeşitli aromatik halka-
ları aynı molekül üzerinde birleşumiş ve bazik amidino gruplarının değişik modifikasyonlarını hazırlamışlardır. Bu türevlerin termal denatura- syon ve viskozite yöntemleri ile DNA ve nükleik asit homopolimerlerine bağlanma özelliklerini araştırmışlardır. İncelemeleri sonucunda; benzimi- dazol halkalarını birbirine bağlayan metilenlerin
iki tane olması halinde molekülün fleksibilitesinin
artmasına bağlı olarak DNA'ya bağlanma afinite- sinin daha yüksek olduğunu, imidazol azotlanndan
dolayı oluşan hidrojen bağı gib.i, katyonik sübstitüentlerin de elektronik etkileri nedeniyle nükleik asit afinitesine yardım ettiğini bildir-
mişlerdir. Bu türevlerin genel formülleri (Formül 13) aşağıda yer almaktadır.
ı""'Y\-x--tNJ),R
R~N 1 1
H H
X : cH 2, (CH2)2, CH=CH (lrons) . . ,
R : Amid, imidoıol, omino, ni\ro, morfohn, omınomelıl vb.
(Formül 13)
Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) ile üretilen güçlü bir endojen vazokonstriktör olan Anjiyotensin il, memeli kan basıncının_ majör düzenleyicisidir.
RAS'ın blokajı ile anjiyotensin converting enzim (ACE) inhibe edilmekte ve hipertansif hastalarda kan basıncı düşmektedir. ACE hem anjiyotensin
!'den antjiyotensin-I! üretimine, hem de biyolojik önemi olan peptidlerin hidrolizine neden olmak-
tadır. Böylece RAS'ın blokajı için renin enziminin spesifik inhibitörleri olarak daha seçici yalaklar
araştırılmaktadır. Diğer bir hedef ise, AII re- septör antagonistleridir. Son zamanlarda
yayınlanmış tüm patent AII reseptör antagonistleri All'nin peptit analoglarıdır ve peptidler ile görülen zayıf oral absorpsiyon, kısa plazma yarı
ömrü ve hızlı atılım gibi problemler mevcuttur.
Carini ve arkadaşları68 tarafından sentezi
yapılan patent nonpeptidik, imidazol türevi All imtagonistleri bu alanda oldukça etkili bulun-
muştur. Thomas ve arkadaşları69 da, 1992 yılında,
bu çalışmalardan esinlenerek bir seri benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak, bunların antihiper- tansit etkilerini incelemişlerdir. Genel formülleri
aşağıda yer alan (Formül 14) benzimidazol türevi antagonistlerin, ratlara IV olarak 5-20 mg/kg dozda (ED50) verilmesini takiben AII'nin hiper- tansif etkilerini antagonize ettikleri bildiril-
miştir.
Rı : H, f, Br, OCH3, N02 R2 : H, CH3, OCH3, Br, A: COOH, ielrozol-5-il
(Formül 14)
1993 yılında, Kubo ve arkadaşları da7D-72, bir seri nonpeptidik anjiyotensin lI reseptör antagonisti benzimidazol türevi bileşik hazırlayarak yapı
etki ilişkilerini incelemişlerdir. Bileşiklerin 7. ko- numun da bulunan karboksil grubunun aktivite için
şart olduğu ve 2. konumda ise en fazla 2-3 atom (C, O, N vb) olduğunda optimum etki gözlendiği bildi-
rilmişdir. Aşağıda formülü görülen iki türevin de (Formül 15), losartan'dan çok daha patent ve uzun etkili olması nedeniyle, daha ileri ilaç geliştirme çalışmalarına aday olabilecekleri bildirilmiştir.
)- R
ÇL
N N 1 N~N 1 1COOHUDI N~NH
' """ 1
'
(Formül 15)
R
OEl.
Bu\ilKalp yetmezliğinde kullanılan ve hemen hemen alternatifi yok gibi görünen kardiotonik ajanlardan kardiak glikozitlerin, özellikle aritmojenik etki- lerinden dolayı bazen kullanımları sınırlı kalmak-
tadır. Son on yılda nonglikozidik, nonsempatomi- metik kardiotonik pek çok ajan geliştirilmiştir.
Bunlar içerisinde amrinone, sulmazole, enoximone, piroximone, imazodan ve pimobemdan yer almak-
tadır. Güngör ve arkadaşları da73, hem fosfodieste- raz inhibisyonuna ve hem de kalsiyum
duyarlılığına sahip yeni benzimidazol türevi
bileşikler hazırlayarak, bunların etkilerini
araştırmışlardır. Bu bileşikler içerisinde yer alan 2-(4-piridil)-5-imidazol-1-il-7-metil-lH-benzi- midazol ve bunun 7-etil analoğunun tüm inotropik testler sonucunda ümit verici olduğu bildirilmiştir.
Mertens ve arkadaşları74, 2. konumda piridin
taşıyan pirrolo [2, 3-f] benzimidazol-6-on türevi bir seri yeni bileşiği hazırlayarak, bunların pozitif inotropik ve vazodilatör etkilerini incele-
mişlerdir. Trisiklik halka sistemine 4-piridil
çekirdeğinin direkt bağlı olmasının ve 7. konumda küçük alkil gruplarının bulunmasının potent pozitif inotropik aktivile için gerekli olduğu bildiril-
miştir. Aşağıda formülü görülen bileşiğin (Formül 16), konjestif kalp yetmezliğinde kullanılmak
üzere yeni geliştirilen 2. jenerasyon olarak bilinen milrinon ve enoximone ile farmakolojik etkileri
karşılaştırıldığında, daha etkili ve oral yoldan etkisinin pimobemdan'a75 (Formül 17) eşit olması
nedeniyle konjestif kalp yetmezliğinde kul-
lanılabileceği bildirilmiştir.
(Formül 16)
(Formül 17)
1992 yılında, Ellingboe ve arkadaşları76, 2- aminobenzimidazol yapısını sübstitüent olarak
taşıyan, 4-[(metil-sülfonil)amino] benzamid ve sülfonamid türevi bir seri bileşik hazırlamış ve bu türevlerin potenı ve spesifik bir sınıf III antiarit-
miği olduğunu bildirmişlerdir.
Chimmiri ve arkadaşları77, pirrolo benzimidazo- lon yapısında bir seri yeni bileşik hazırlayıp, bu
bileşiklerin etkilerini, antikonvülzan bir ilaç olan difenilhidantoin ve valproate ile kıyasladık
larında, aşağıda formülü görülen nonsübstitüe türevin (Formül 18) en aktif, toksisitesinin ise, di- fenilhidantoinden düşük, ancak valproate'a eşit ya da daha fazla olduğunu bildirmişlerdir.
(Formül -18)
Bilindiği üzere haloperidol ve fenotiyazin türevi nöroleptik ilaçların çoğu, şizofreni semptomlarını
tedavi etmek üzere geliştirilmişlerdir; ancak hep- sinde de yan etkilere sıklıkla rastlanması ve hatta
bazılarında bu etkilerin kalıcı olması nedeniyle bilim adamlarının yeni nöroleptik ilaç geliştirme çabaları sırasında benzimidazolinon yapısı taşı
yan pimozid7,8, benperidoJ3 ve droperidoJ3 gibi ilaç olarak da ruhsatlandırılmış preparatlar ortaya
çıkmıştır.
. Günümüzde de devam eden benzirnidazol çekirdeği taşıyan yeni nöroleptik ilaç geliştirme çalışmaları sırasında, Henning ve arkadaşları78, (4-piperidi- nii) benzirnidazolon ve benzo-1,4-dioksanil halka-
larını birlikte taşıyan yeni bir seri türev hazırla
mışlar ve bunlardan bazılarının, preklinik ve tok- sikolojik çalışmalara aday olabileceğini bildir-
mişlerdir.
Giuseppe ve arkadaşları79, sentezini yaptıkları
benzimidazol butanoik asit yapısındaki türevlerin koloretik aktivitelerini incelemişler ve i.v. 0.5 mmol/kg olarak ratlara verildiğinde genel olarak oldukça yüksek koleretik aktivite elde ettiklerini ve ilk 4 saat içinde safra volümünü % SO'den daha yüksek oranda arttığını gözlediklerini bildir-
mişlerdir.
Sonuç olarak yukarıdaki örneklerden de görüldüğü
zere, benzimidazol halkası üzerinde yapılan farklı sübstitüsyonlar ile çok farklı farmakolojik etkiler ortaya çıkmakta olup, bu halka sistemi, her yıl daha fazla artan oranda araştırıcıların
dikkatini çekmektedir.
Kaynaklar
1. Göker, H., Düver, C., "Patent Gastrik Asid Sekres- yon İnhibitörü: Omeprazol"; Pharnıacia-].T.P.A.,
20, 98-109, 1990.
2 Awouters, F. H. L., Niemegeers, C. J. E., Janssen, P.
A. ).: "Pharmacology of the Specific Histamine H1-Antagonist Astemizole"; Arzneim-Forsch./
Drug Res., 33, 381-388, 1983.
3. Preston, P. N., "Synthesis, Reactions, and Spectro- scopic Properties of Benzimidazoles"; Chem. Rev.
74, 279-314, 1974.
4 Raeymaekers, A. H. M., Van Gelder, J. L. H., Roe- vens, L. F. C., Janssen, P. A. )., "Synthesis and Anti- helminthic Activity of Alkyl-(5-acyl-lH- benzimidazol-2-yl) carbamates"; Arzneim. - Forsch./Drug Res., 28, 586-594, 1978.
5. Berg, D., Büchel, K. H., Plempel, M., Zywietz, A.,
"Action Mechanims of Cell-Division-arresting Benzimidazoles and of Sterol Biosynthesis- Inhibiting Imidazoles, 1, 2, 4-Triazoles, and Pyrim- idines"; Mykosen, 29, 221-229, 1986.
6. Davidse, L. C., Flach, W., "Interaction of Thiaben- dazole with Fungal Tubulin"; Biochim. Biophys.
Acta., 543, 82-90, 1978.
7. Janssen, P. A. J., Allewijn, F. T. N., "Pimozide, a Chemically Novel, Highly Potent and Orally Long- Acting Neuroleptic Drug"; Arzneim. Forsch./Drug Res., 18, 279-282, 1968.
8. janssen, P. A.J., Soudijn, W., Wijngaarden, !., Dresse, A., "Pimozide, a Chemic~lly Novel, Highly Potent and Orally Long-acting Neuroleptic Drug";
Arzneim. Forsch./Drug Res., 18, 282-7, 1968.
9. Beli, S. C., Wei, P. H. L., "Syntheses of Heterocyclic Fused Thiazole Acetic Acids;" J. Med. Chem., 19, 524-530, 1976.
10. Wei, P. H. L., Beli, S. C., (Benzimidazol-2-ylthio) benzoylalkylcarboxylic acids and Their Alkyl Est- ers; USA P.3. 775. 426; ref.: C.A.: 80, 70807u (1974), 1973.
11. Smgh, A., Handa, R. N., Pujarı, H. K, Heterocyclic Systems Containing Bridgehead Nitrogen Atoms:
lndian J. Chem., 16 B, 478-80; ref. C A.: 90, 7210x (1979).
12. Ashour, F. A., Habıb, N. S., El-Taıbbı, M., El Dine, S., El Dme, A. S., (1990): Synthesis of 1,3,4-thiadiazoles, imidazo [2, 1-b] 1,3,4-Thiadiazoles and Thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidines Derived from Benzimidazole as Potential Anlimicrobial Agents; IL F ARMACO, 45, 1341-1349.
13. Rıda, S. M., Salama, H. M., Labouta, L M., Ghany, Y.
S. A., "Syntheses and In Vitro Antimicrobial Activi- ties of Thlazolo-[3-2-a] benzimidazol-3 (2H) -ones";
Pharmazie, 41, 324-26, 1986.
14. Fenichel, R. L., Gregory, F. J., Album, H. E., "Antitu- mor and Anti-metastatic Activity of 3-(p- Chlorophenyl)-2, 3-dihydro-3-hydroxythiazolo [3, 2- a]-benzimidazole-2-acetic acid"; Br. J. Cancer 33, 329-35, 1976.
15. Gregory, F. J., Album, H. E., Wei, P. H. L. "Effect of Thiazolobenzimidazole and Thiazolobenzothiazole Compounds on Metastatic and Autoimmune Dis- ease Models"; Prog. Cancer Res. Ther. 16, 539-51;
Ref.: C A: 95, 411w,1981.
16. Akerblom, E. B., "Synthesis and Structure-Activity Relationships ofa series of Antibacterially Active 5- (5-Nitro-2-furfurylidene) thiazolones, 5-(5-Nitro-2- furylpropenylidene) thiazolones and 6-(5-Nitro-2- furyl)-4H-1, 3-thiazinones"; ], Med. Chem., 17, 609- 615, 1974.
17. Soliman, F. S. G., Rıda, S. M., Badawy, S. A M., Kappe, T.: "Synthesis of Substituted 3-Hydroxy-lH, 5H-pyrido [l, 2-a)-benzimidazol-1-ones as Possible Antimicrobial and Antineoplastic Agents; Arch.
Phann., 317, 951-958, 1984.
18. Rıda, S. M., Salama, H. M., Labouta, L M., Ghany, Y.
S. A.: "Synthesis of Some 3 - (Benzimidazol-2- ylmethyl) thiazolidin-one Derivatives as Potential Antimicrobial Agents"; Pharmazie, 40, 727-728, 1985.
19. Rıda, S. M., Labouta, L M., Salama, H. M., Ghany, Y.
S. A., El-Ghazzavı, E., Kader, O., "Syntheses and in vitro Antimicrobial Evaluation of some Benzimida- zol-2-ylmeth ylthioureas, Benzirnidazol-2- ylacetylthiosemicarbazides and Products of ther Condensation with Monochloroacetic acid"; Phar- mazie, 41, 475-478, 1986.
20. Fujimoto, K., "Studies on the Relation between Chemical Structure and Antimicrobial Action of
Nitrofuran Derivatives". Antibacterial Activity In vitro; Nippon Kagaku Ryohogakukai Zasshi 15 (3), 228-45; ref. C A: 67, 97907v, 1967.
21. Merek and Co., ine., "Fungicides"; Neth. Appl. 6, 510, 290; ref. C A.: 65, 5466a 1966.
22. Foks, H., Janowiec, M., "Pyrazine Derivatives". Acta Fol. Pharm., 35 (3), 281-8; ref. C A: 90, 168536m 1979.
23. Rida, S. M., Soliman, F. S. G., Badawy, S. A. M.,
"Novel B_enzimidazoles with Potential Antimicro- bial and Antineoplastic Activities"; Pharmazie, 41, 563-565, 1986.
24. Coburn, R. A., Clark, M. T., Evans, R. T., Genco, R. J.,
"Substituted 2-(2-hydroxyphenyl) benzimidazoles as Potential Agents for the Control of Periodontal Qiseases";]. Med. Chenı., 30, 205-208, 1987.
25. Habib, N. S., Abdel, Hamid, S., El-Hawash, M.,
"Synthesis of Benzimidazole Derivatives as Poten- tial Antimicrobial Agents"; IL F ARMACO, 44 (12), 1225-1232, 1989.
26. Jung, F., Deivare, C., Boucherot, D., Hamon, A.,
"Synthesis and Structure-Activity Relationship of New Cephalosporins with Amino Heterocycles at C-7".]. Med. Chem., 34, 1110-1116, 1991.
27. Badawey, S. A M., Hassan, A. M. M., Kappe, T.,
"Synthesis of New Benzimidazole Derivatives as Potential Antirnicrobial Agents"; Arch. Pharm., 324, 355-357, 1991.
28. Ohemeng, K. A., Roth, B., "Receptor-Based Design of Novel Dihydrofolate Reductase lnhibitors: Ben- zimidazole and Indole Derivatives"; J. Med. Chem., 34, 1383-1394, 1991.
29. Hubschwerlen, C, Pflıeger, P., Specklm, J. L., Gu- bernator, K., Gmünder, H., Angehrn, P., Kompis, I.,
"Pyrimido [1,6-a)-benzimidazoles: A New Class of DNA Gyrase lnhibitors"; J. Med. Chem., 35, 1385- 1392, 1992.
30. Garuti, L., Giovannınetti, G., Ferranti, A., Chıarını ..
A., Bertocchı, G., Sabatino, P., Brigıdı, P., "Synthesis and Antimycotic Activity of Some Benzyloxymino Compounds" Pharmazie, 42, 378-381, 1987.
31. Pedini, M., De Meo, G., Ricci, A., "New Heterocy- clic Dzrivatives of Benzimidazole with Germicidal .Aç:tivity". ILFARMACO, 45, 303-312, 1990.
32. Abou-Shadi, H., El-Talıawı, G., Nabıh, !., Kame!, M.
M., Zayed, A., Faddah, L. M., "Synthesis and Anti- bacterial Activity of Some Nitrobenzimidazoles and 2 (3H) Benzimidazolenes"; Pharmazie, 34, 576, 1979.
33. Hisano, T., Ichıkawa, M., Tsumoto, K., Tasaki, M.,
"Synthesis of Benzoxazoles, Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of their Antifungal, Insecticidal and Herbicidal Activities"; Chem.
Pharm. Bul!., 30, 2996-3004, 1982.
34. Saari, W. S., Wai, J. S., Fisher, T. E., Thomas, C. M., Hoffman, j. M., Rooney, C. S., Smith, A. M., jones, J.
H., Bamberger, D. L., Goldman, M. E., O'Brien, J. A., Nunberg, j. H., Quintero, J. C., Schleif, W. A., Emini, E. A., Anderson, P. S., "Synthesis and Evaluation of 2-Pyridinone Derivatives as HN-1-Spesific Re- verse Transcriptase Inhibitors. Analogues of 3- Aminopyridin-2 (lH)-one";]. Med. Chem., 35, 3792- 3802, 1992.
35. Ram, S., Skinner, M., Kalvin, D., Wise, D. S., Town- send, L. B., Mc Cali, J. W., Worth, D., Ortwine, D., Werbel, L. M., "Synthesis of Potential Antifilarial Agents. ]. Med. Chem., 27, 914-917, 1984.
36. Dubey, R., Abuzar, S., Sharma, S., Chatterjee, R. K., Katiar,
J.
C., "Synthesis and Antihelrnintic Activity of 5 (6)-(Benzimidazol-2-ylcarbamoyl) and (4- substituted piperazin-1-yl)-benzimidazoles;]. Med.Chem., 28, 1748-1750, 1985.
37. Lacey, E., Watson, T. R., "Structure-Activity Rela- tionships of Benzimidazole Carbamates as Inhibi- tors of Mamrnalian Tubulin, In vitro"; Biochemical Pharmacology, 34, 1073-1077, 1985.
38. Sanchez-Alonso, R. M., Ravina, E., Santana, L., Gar- ciamera, G., Sanmartin, M., Baltar, P., "Piperazine Derivatives of Benzimidazole as Potential Antihel- mintics"; Pharmazie, 44, 606-7, 1989.
39. Srivastava, R. P., Sharma, S., "Synthesis of 2,5- disubstituted Benzimidazoles, 1,3,4-Thiadiazoles and 3,5-diiodosalicylanilides as Structural Congen- ers of Rafoxanide and Closantel"; Pharmazie, 45, 34- 37, 1990.
40. Akaide, E., Dinares, !., Frigola, j., "NMR Studies of N-(benzimidazol-2-yl) pyridinium Derivatives":
Eur.]. Med. Chem., 26, 633-642, 1991.
41. Alcalde, E., Perez-Garcia, L., Dinares, I., Coombs, G.
H., Frigola, J., "Synthesis an Antitrichomonal Activi- ty of Azinium (azolium) 4-Nitrobenzimidazolate Betaines and their Derivatives"; Eur.
J.
Med.Chem., 27, 171-176, 1992.
42. Ram, S., Wise, D. 5., Wotring, L. L., Mc Call, J. W., Townsend, L. B., "Synthesis and Biological Activity of Certain Alkyl 5-(Alkoxycarbonyl)-1H- benzimidazole-2-carbamates and Related Deriva- tives";]. Med. Chem., 35, 539-547, 1992.
43. Habernickel, V. j. "Drugs Made in Germany", 35 97, 1992
44. Kuzmierkiewicz, W., Foks, B., Hac, E., Strzalkows- ka-Grad H., "Synthesis and Analgetic and Antiin- flammatory Activity of Derivatives of 3-(lH-' benzimidazole-2) propanoic acid"; Pharmazie, 40, 462-464, 1985.
45. Fuveau, S. A., "(Fluorophenyl) benzimidazoles with Antiinflammatory and Analgesic Activities"; Fr.
Demande, 2, 092, 648. ref. C. A.: 77, 118208s (1972), 1970.
46. Tsukamoto, G., Yoshino, K., Kohno, T., Ohtaka, H., Kagaya, H., Ito, K., "Synthesis and Antiinflammato- ry Activity of some 2-(substituted-pyridinyl) benzi- midazoles"; ]. Med. Chem., 23, 734-8, 1980.
47. Buckle, D. R., Poster, K. A., Taylar, j. F., Tedder, j.
M., Thody, V. E., Webster, R. A. B., Bermudez, j., Markwell, R. E., Smith, S. A., "Novel 1H- Benzimidazol-4-ols with Patent 5-lipoxygenase In- hibitory Activity";]. Med. Chem., 30, 2216-2221, 1987.
48. Tanıguchı, K., Shıgenaga, S., Ogahara, T., Fujitsu, T ., Matsuo, M., "Synthesis and Antiinflammatory and Analgesic Properties of 2-Amino-1H- benzimidazole and 1,2-Dihydro-2-imino- cycloheptimidazole Derivatives"; Chem. Pharm.
Bull., 41, 301-309, 1993.
49. Caroti, P., Ceccotti, C., Da Settimo, F., Primofiore, G.: "Synthesis, Antilipidemic and Platelet Antiag- gregatory Activity of 2-Aminobenzimidazole amide Derivatives"; 1L FARMACO, 44, 227-255, 1989.
50. Habernickel, V. J. "Drugs Made In Germany 34"
21, 1991.
51. Uchida, M., Chihiro, M., Morita, S., Yamashita, H., Yamasaki, K., Kanbe, T., Nakagawa, K.,: "Synthesis and Antiulcer Activity of 4-Substituted-8-[2- Benzimidazolyl) sulfinylmethyl]-1, 2, 3, 4, - tetrahy- droquinolines and Related Compounds"; Chem.
Pharm. Bul!., 38, 1575-1586, 1990.
52. Katsura, Y., Inoue, Y., Nıshıno, S., Tomoı, M., Taka-
sugı, H., "Studies on Antiulcer Drugs".; Chem.
Pharm. Bull., 40, 1818-1822, 1992.
53. Niemegeers, C. j. E., Awouters, F., Janssen, P. A. j.:
"The pharmacological Profile ofa Specific, Safe, Ef- fective and Non-sedative Anti-Allergic, Astemi- zole"; Agents and Actions 18 (1/2), 141-144, 1986.
54. Kingswood, j. C., Routledge, P. A., Lazarus, j. H., "A Report of Overdose with Astemizole"; Human Tox- icol, 5, 43-44, 1986.
55. Janssens, F., Torreınans, J., Janssen, M., Stok- broeks, R. A., Luyckx, M., Janssen P. A. )., "New An-
tihistaıninic N-Heteorocyclic 4-piperidinamines";
J. Med. ehem., 28, 1925-1933, 1985.
56. Ieınura, R., Kawashıına, T., Fukuda, T., Ito, K., Tsu- . kamoto, G., "Synthesis of 2-(4-substituted-l- piperazinyl) benziınidazoles as Hl-Antihistaıninic
Agents"; J. Med. ehem., 29, 1178-1183, 1986.
57. Ieınura, R., Hori, M., Ohtaka, H., "Quantitative Structure-Activity Relationships of Hl- Antihistaminic Benzimidazole Derivatives"; Chem.
Pharm. Bul!., 37, 967-972, 1989.
58. Iemura, R., Hori, M., Ohtaka, H., "Syntheses of the Metabolites of l-(2-Ethoxyethyl)-2-(hexahydro-4- methyl-lH-1,4-diazepin-l-yl)-l H -benzimidazole Difumarate (KG-2413) and Related Compounds";
Chem. Pharm. Bull., 37 (4), 962-966, 1989.
59. Ieumura, R., Kawashıma, T., Fukuda, T., Ito, K., Tsu- kamoto, G.,: "Synthesis of Benziınidazole Deriva- tives as Potential Hl-Antihistaminic Agents";].
Heterocyclic ehem., 24, 31-37, 1987.
60. Iemura, R., Hori, M., Saito, T., Ohtaka, H.,: "Bioiso- steric Transformation of Hl-Antihistaminic Benzi- midazole Derivatives"; Chem. Pharm. Bull., 37, 2723-2726, 1989.
61. Settimo, A., Primofiore, G., f3ettimo, F., Calzolari, L., Cazzulani, P., Passoni, A., Tofanetti, O.,: "1- Substituted 2-benzylaminobenzimidazole Deriva- tives: Compounds with Hl-antihistaminic Activity'';
Eur.]. Med. ehem., 27, 395-400, 1992.
62. lslam, !., Skıbo, E. B., "Structure-Activity Studies of Antitumor Agents Based on Pyrrolo [l, 2-a] benzi- midazoles: New Reductive Alkylating DNA Cleav- ing Agents";]. Med. ehem., 34, 2954-2961, 1991.
63. Antonini, I: Claudi, F., Cristalli, G., Franchetti, P., - Grifantini, M., Martelli, S., "Heterocyclic Quinones with Potential Antitumor Activity".;]. Med. ehem., 31, 260-4, 1988.
64. Lacey, E., Watson, T. R.,: "ActivityofBenzimidazole Carbamates Against Ll210 Mouse Leukaemia Cells: Correlation with in vitro Tubulin Polymeriza- tion Assay": Biochem. Pharmacol. 34 (19), 3603-3605, 1985.
65. Kruse, L. !., Ladd, D. L: Harrsch, P. B., McCabe, F.
L., Mong, S. M., Faucette, L., Johnson, R.: "Synthe- sis, Tubulin Binding, Antineoplastic Evaluation, and Structure-Activity Relationships of Oncoda- zole Analogues";]. Med. ehem., 32, 409-417, 1989.
66. Denny, W. A., Rewcastle, G. W., Baguley, B. C.,
"Potential Antitumor Agents". ]. Med. Chem., 33, 814-819, 1990.
67. Fairley, T. A., Tidwell, R. R., Donkor, !., Naiman, N.
A., Ohemeng, K. A., Lombardy, R. J., Bentley, ). A., Cory, M., "Structure, DNA Minor Groove Binding,
· and Base Pair Specificity of Alkyl- and Aryl-Linked Bis (amidinobenziınidazoles) and Bis (amidinoin- doles)";]. Med. Chem., 36, 1746-1753, 1993.
68. Carini, D. J., Duncia, J. V., Aldrich, P. E., Chui, A. T., Johnson, A. L., Pierce, M. E., Price, W. A., Santella, J.
B., Wells, G. J., Wexler, R. R., Wong, P. C., Yoo, S. E., Timmermans, P. B.M.W.M., "Nonpeptide Angio- tensin il Receptor Antagonists";]. Med. ehem., 34, 2525-2547, 1991.
69. Thomas, A. P., Allott, C. P., Gibson, K. H., Major, ). S., Masek, B. B., Oldham, A. A., Ratchliffe, A. H., Rob- erts, D. A., Russell, S., T., Thomason, D. A., "New Nonpeptide Agiotensin II Receptor Antagonists.";
]. Med. ehem., 35, 877-885, 1992.
70. Kubo, K., Inada, Y., Kohara, Y., Sugiura, Y., Ojima, M., Itoh, K., Furukawa, Y., Nishikawa, K., Naka, T.,
"Nonpeptide Angiotensin il Receptor Antago- nists".;]. Med. ehem., 36, 1772-1784, 1993.
71. Kubo, K., Kohara, Y., Iınamiya, E., Sugiura, Y., Ina- da, Y., Furukawa, Y., Nishikawa, K., Naka, T., "Non- peptide Angiotensin II Receptor Antagonists"; ].
Med. ehem., 36, 2182-2195, 1993.
72. Kubo, K., Kohara, Y., Yoshimura. Y., inada, Y., Shi- bouta, Y., Frukawa, Y., Kato, T., Nishikawa, K., Naka, T. "Nonpeptide Angiotensin il Receptor An- tagonists.";]. Med. ehem., 36, 2343-2349, 1993.
73. Güngör, T ., Fouquet, A., Teulon, J. M., Provost, D., Cazes, M., Cloarec, A., "Cardiotonic Agents. Syn- thesis and Cardiovascular Properties of Novel 2- Arylbenzimidazoles and Azabenzimidazoles"; J.
Med. Chem., 35, 4455-4463, 1992.
74. Mertens, A., Müller-Beckmann, B., Kampe, W., Hölck, J. P., Yon Der Saal, W.,: "Nonsteroidal Cardi- otonics";J. Med. Chem., 30, 1279-1287, 1987.
75. Yamanaka, M., Mıyake, K., Suda, S., Ohhara, H., Ogawa, T.: "lmidazo [l, 2-alpyridines"; ehem.
Pharm. Bull., 39 (6), 1556-1567, 1991.
76. Ellingboe, J. W., Spinelli, W., Winkley, M. W., Nguyen, T.T., Parsons, R. W., Moubarak, L F., Kit- zen, J. M., Engen, D. V., Bagli, J. F., "Class III Antiar- rhytmic Activity of Novel Substituted 4-[(Methyl- sulfonyl) amino] benzamides and Sulfonamides"; f.
Med. Chem. 35, 705-716, 1992.
77. Chimirri, A., De Sarro A., De Sarro, G., Grasso, S., Trimarchi, G. R., Zappala, M., "Synthesis and Anti- convulsant Properties of 2, 3, 3a, 4-Tetrahydro-lH- pyrrolo [1, 2-a] benzimidazol-1-ones"; J. Med.
Chem., 32, 93-95, 1989.
78. Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H. L Leven, M.,
"Neuroleptic Activity ofa Series of 1-[1-(Benzo - 1,4- Dioxan - 2 - ylmethyl) - 4 - piperidi-
nyl] benzimidazolone Derivatives"; J. Med. Chem., 30, 814-819, 1987.
79. Giuseppe, G., Giuseppe, P., Fabio, S., Margherita, S., Peppina, M., Alessandra, P.,: "Synthesis and Choleretic Activity of 3-[2-(3-R', 4-R", 5-R'"- benzyl)-5-R-benzimidazol-1-yl] butanoic acids";
Farmaco, 47, 21-35, 1992.
Her 3eli§imin ve kurtulu§un
aracıöz3ürlüktür.
ı\tatürk
