Aşırı Duyarlılık (Hypersensitivity)
i mmun sistemin antijenlere karşı normal olmayan yanıtı bağışık yanıt organizmaya yarar sağlamak yerine,
oluşan reaksiyonlar doku hasarı ve immunopatolojik hastalıklar oluşturursa
Hipersensitivite
antijen ile ilk karşılaşmada duyarlı hale gelen immün sisteminin
ikinci ya da takip eden karşılaşmalar sonrası aşırı reaksiyon
göstermesi
Bu reaksiyonlar mekanizmalarına göre dört tip
Antikora bağımlı olan ADR (Grup I)◦
Tip 1 (Çabuk tip) Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Genel sistemik anaflaksi
Atopik alerjiler
Deri anaflaksisi
İlaç alerjileri
◦ Tip 2
Sitotoksik tip ADR
Rh uyuşmazlığı
Kan uyuşmazlığı
Otoimmun hastalıklar
◦ Tip 3
İmmun komplekslerle oluşan ADR
Artus hastalığı
Serum Hastalığı
İmmun kompleks hastalığı
o
Hücresel ADR (Grup II)= Tip 4
◦ Tüberkülin duyarlılığı
◦ Bakteri, virus, mantar alerjileri
◦ Doku atılması
Alerji ya da atopi olarak bilinir
IgE antikorları (reagin), mast hücreleri ve bazofiller aracılığıyla olur Genetik olarak yatkın (atopik) kişilerde alerjene karşı ortaya çıkan yanıt Alerjinin oluşabilmesi için;
Atopik bir kişinin alerjenle ilk karşılaşması ile önce duyarlılaşma gerçekleşir
alerjen uyarısı ile Th2 hücrelerinin aktivasyonu
Sitokinlerin salgılanması(IL4,IL13)
B hücre uyarımı
Alerjene özgül IgE antikorlarının salgılanması
IgE’nin Fc kısımları ile mast hücreleri ve bazofillerdeki reseptörlere bağlanması
Aynı kişi aynı alerjenle tekrar karşılaştığında
Alerjen hücre yüzeyine bağlı IgE antikorlarının serbest Fab kısımlarına bağlanması
Bu bağlanma mast hücrelerini aktive ederek mediatör salınımına yol açar (degranülasyon )
Hedef organlarda mediatör etkilerinin açığa çıkması
Alerjinin açığa çıkmasını etkileyen faktörler:
Kalıtım-Çevresel faktörler
-
Ev içi ve ev dışlı alerjenler astım alevlenmelerine neden olabilir
-
ev tozu akarı alerjenlerine, kedi veya köpeklerin derilerinden
kaynaklanan kepeklere ve Aspergillus küflerine karşı alerji
Viral enfeksiyonlar
- RSV olduğu belirlenen çocuklarda yapılan birkaç çalışmada, bu hastaların yaklaşık
%40’ında solunum sıkıntısı devam ettiği veya geç çocukluk çağı astımının ortaya çıktığı gösterilmiş
IgE sentezi
Plazma hücrelerinden sentezlenir
bazofiller,mast hücreleri, makrofajlar, eozinofiller ve trombosit yüzeyindeki IgE reseptörlerine bağlanır
Yüksek afiniteli Fc reseptörü (Fc ε R I ) (Mast hücreleri, bazofiller, eozinofiller)
Düşük afiniteli Fc reseptörü (Fc ε R II ) (T,B lenfosit ve
langerhans hücreleri)
o
Alerjisi olanlarda IgE sentezini düzenleyen mekanizmalarda bozukluk
o
Serum IgE düzeyi yüksek olanlarda Ts yetersizliği bulunmakta
o
IL-4, IL-5 ve IL13 sekrete eden TH2 hücresinin daha fazla üretildiği gösterilmiştir
o
Düşük affiniteli Fc reseptörü (Fc ε R II ) taşıyan T lenfositleri iki madde sentezler
o
EFA: Enhancing factor of alergy:alerjiyi artıran(Th lenfositlerinin proliferasyonuna neden olur)
o
SFA: Supressor factor of alergy : alerjiyi baskılayan faktör (Ts
lenfositlerinin gelişmesini artırır)
B lenfositleri de IgE sentezini etkileyen faktörler sentezler
◦
IgE B lenfositlerinde (Fc ε R II ) ekspresyonunu artırabilir
◦
B lenfositlerinde sentezlenen IgE salgılanmasını artıran faktörlere
◦
IgE bağlayan faktörler (solubl CD23) denir.
◦
IgE ‘ye spesifik affinite gösterirler
◦
IgE sentezinde 3 temel faktör vardır;
◦
İndükleyen faktörler
ASH (Antijen sunan hücreler)
◦
Modülatör faktörler
Blenfositte IgE sentezini etkileyen bütün hücreler
◦
Effektör faktörler
IgE sentezleyen periferik B lenfositleri
Tip I hipersensitivite
hızlı veya anafilaktik
Reaksiyon, deri (ürtiker ve egzama), göz (konjonktivit), nazofarinks (rinore, rinit), bronkopulmoner doku (astım) ve gastrointestinal sistemi (gastroenterit)
Reaksiyon, minör rahatsızlıktan ölüme kadar giden bir dizi semptoma neden.
Reaksiyon bazen gecikmeli olsada (10-12 saat), genellikle antijene maruz kaldıktan 15-30 dakika içerisinde gerçekleşir.
Hızlı hipersensitivite IgE aracılı
başlıca hücresel mast hücresi veya bazofil
Reaksiyon platelet, nötrofil ve eozinofil tarafından artırılır ve/veya modifiye edilir
o
IgE’ler mast ve bazofil hücrelere Fc kısımlarıyla
o
Fab kısımları yeni girecek Ag’ler
o
Allerjide rol alan hücreler:
•
Mast hücreleri: İlk kez Erlich
•
Dokularda kapillerin çevresinde yaygın
•
Büyük nükleuslu , sitoplazmalarında yoğun granüller
•
Allerjen etkisiyle granüllerini ortama boşaltır (mast hücre degranülasyonu)
•
1 mast hücresinde 3-5 pg histamin
•
Histamin damarlardaki H1 reseptörlerini etkiler ve damar permeabilitesini artırır.
•
triptaz C3- C3 a’ ya dönüştürür C3a degranülasyona neden olur
•
Kallikrein etkisiyle kininojen- bradikinine dönüşür B1 ve B2 reseptörlerini etkiliyerek bronkospazm ve damar
permeabilitesinde artış
•
IL3,4,5,6 sitokinler salınır ,alerjik inflamasyonda rol alır
o
Eozinofil
Eozinofil kaynaklı nörotoksin (EDN)
Eozinofil katyonik protein (ECP)
Eozinofil Peroksidaz (EPO)
Major basic protein MBP
Transforming growth factor
IgG ile uyarıldığında ECP
IgE ile uyarıldığında EPO salınır
Eozinofillerden salınan sitotoksik mediatörler;
Alerjik astımlı hastalarda ECP ve MBP (bronş epitel hüc. hasar)
Polen mevsiminde hastaların serumlarında ECP yükselme
Mediatörler
o
Histamin (H1,H2,H3 reseptörleri aracılığı ile etki gösterir)
Allerjenle karşılaştıktan en çok yarım saat içinde salınır.
H1 res aracılığıyla küçük damarlarda vazokonstrüksiyon, damar permeabilitesinde artma, taşikardi ve bronkokonstrüksiyon
H2 res aracılığıyla vazodilatasyon, bronkodilatasyon ve lenfosit
fonksiyon inhibisyonu yapar.
o
Prostaglandinler PG
•
Mast hücreleri, makrofajlar, monositler, lenfositler ve fibroblastlar salgılar.
•
Allerjenle karşılaştıktan 5-6 saat sonra yavaşça salınır.
•
PGD2 histamin salınımını arttırır, bronkospazm yapar
•
PDE2 histamin salınımını azaltır, bronkospazmı çözer
•
Damar permeabilitesini arttırır
Lökotrienler (LT)
◦
Histaminden daha yavaş fakat daha uzun etkili SRSA(Slow reacting substance of anafilaxy) (LT-C4, LT-D4, LT-E4)
◦
Allerjik inflamasyonda nötrofiller, eozinofiller, lenfositler, mast hücreleri ve monositlerde araşidonik asitten lipooksijenaz yolu ile LT’ler sentezlenir.
◦
Kapiller permeabiliteyi arttırırlar
◦
Histaminden daha güçlü bronkospazm
◦
Allerjik astımlı hastalarda plazma LT-C4ve LT-D4 düzeyleri çok
yükselir.
o
Trombosit aktive edici faktör (PAF)
• Allerjenle uyarılan bazofillerden salınır
• Çok güçlü kas spazmı yapar
• Damar permeabilitesini çok güçlü artırır
• Kuvvetli kemotaktik etki ile eozinofil ve nötrofilleri
inflamasyon alanına çeker
o
Genel Sistemik anfilaksi (korunmasızlık)
o
Dakikalar içinde oluşur
o
Antikor oluşturabilen her canlıya uygun Ag verilip anaflaksi
oluşturulabilir
o
Atopi
•
İnsanların %10
•
Genetik geçiş söz konusu
•
Allerjen solunum yoluyla alınınca
•
burun ödemi, bronş spazmı
•
Ağız yoluyla alınırsa gastrointestinal bulgular
o
Anaflaksi nin pasif olarak aktarılması
Anaflaktik hayvanın serumu bekleme dönemi
sonra alınıp başka bir hayvanın damar içine aktarılırsa birkaç saat sonra o hayvanda da alerji
Deriye verilirse 24 saat sonra o bölge duyarlılaşır.
Anaflaksi ve Atopi temeline dayalı hastalıklar
Ürtiker (kurdeşen)
Saman nezlesi (alerjik rinit)
Allerjik astma
Atopik dermatid
Serum anaflaksisi
Böcek sokması
İlaç duyarlılığı
Allerjik astma
Allerjenler: Polen, ot, hayvan tüyü vb
Solunum yada ağız yoluyla alınır
Nöbetlerde hırıltılı sollunum, burun akması, bol ve yapışkan mukus
Nöbet dışında hasta normal
Şok organ bronş ve üst solunum yolları
Saman nezlesi
Allerjenler: Polen, ot, hayvan tüyü vb
Solunum yoluyla alınır
Konjonktivalarda kızarma, kaşıntı
Burun mukozasında ödem, bol salgı
Mevsimsel olarak yineler
Şok organ: Mukozalar
Ürtiker
Allerjenler: Yumurta, çikolata, çilek, deniz ürünler, patlıcan gibi besin maddeleri
Ağız yoluyla alınır
Deri ve mukozalarda kızarıklık, kabarıklık ve ödem
Atopik dermatid
Süt çocuklarında görülür
Allerjenler ağız yoluyla alınır
Baş, boyun, bilek ve ellerde kızarıklık, papül ve vezikül
Serum anaflaksisi
Hayvan serumlarından elde edilen antikorlar verildiğinde, proteinlere karşı anaflaksi gelişebilir
Difteri, tetanoz, Hepatit ve Kuduz antiserumları
Tip lll reaksiyonda gelişebiliyor
Böcek sokması
Arı, akrep, yılan , örümcek
Atopi
Bronkospazm,
ödem, döküntü,
kalp yetmezliği
ölüm
İlaç duyarlılığı
Allerjen,
ilaçların kendileri yada vücut proteinleriyle birleşebilen partikülleri (Penisilin, Sülfonamid, Bactrim)
Genetik yatkınlık, ilaçların veriliş yolu,dozu,süresi
Anaflaksi yada ellerde kontakt dermatid
İnvivo ve invitro testler ile tanı invitro testler
Periferik kan ve salgılarda Eozinofil düzeyi Serumda total IGE ve spesifik IgE düzeyleri
ELISA
İnvivo testler
Deri testleri; prick (epikütan), intrakütan ve patch test
epikütan, intrakütan erken aşırı duyarlılıkta
patch test ( kontakt dermatidde uygulanır)
o
Spesifik İmmuno Terapi
Hastaya allerjen gittikçe artan dozlarda verilerek duyarsızlaştırma yapılır
Uygulandığı durumlar
4-50 yaş arası
İmmun yetmezlik, malinitesi olmayan
Gıda ve ilaç allerjisi dışındaki allerjilerde
Hedef organ deriden farklı olan allerjilerde
Antikora bağımlı hücresel toksisite
Hücre yüzey veya hücre dışı matrix antijenlerine karşı oluşan spesifik IgG veya IgM tip antikorların antijene bağlanması ve doku hasarını tetiklemesi
Fc kısımları ile komplemanı aktive eder
Hedef hücrenin lizisi
Hücre yüzeylerine bağlanan antikorlar ,
Hedef hücrenin fagositik hücreler tarafından opsonizasyonu sağlar
Hedef hücrenin sitotoksik T ve NK hücreleri tarafından öldürülmesine neden olur
Nötrofil, makrofaj ve komplemen aktivasyonunu yani inflamasyonu
artırır.
◦
Hücre yüzeyi antijenlerine karşı oluşan IgG antikorları Ag-Ab kompleksi
◦
C1q’ nun bağlanması ile aktive olan kompleman yolu C5-C9 ;
‘membran attack complex oluşumu’
◦
Hedef hücre lizisi (Komplemana bağımlı hücresel toksisite)
◦
Klasik aktivasyon sonucu C3b ( C3 konvertaz ile C3’ün
aktivasyonu sırasında ortaya çıkar) hedef hücre üzerinde birikebilir
◦
RES hücreler tarafından kompleman ile kaplı hücrelerin lizisi
kolaylaşır
Konağın dokusuna veya mikroorganizmalara bağlanmış kompleman fragmanları ve IgG antikorları opsonin olarak rol oynar ve fagositozu kolaylaştırır
Opsoninler fagositlerdeki lizozoman aktiviteyi artırır
İmmunolojik hasara yol açan mediatörlerin salınmasına neden olur
Fagositlerin hücre yüzeyinde bulunan Fc reseptörlerine antikorların
bağlanması bu hücrelerden prostaglandin ve lökotrienler gibi araşidonik asit metabolizma ürünlerinin oluşumu
Kompleman aktivasyonu ile ortaya çıkan C5a ve C3a anafilatoksindir
mast hücrelerinden bazı kemotaktik faktörlerin açığa çıkmasına yol açar
Tip 2 aşırı duyarlılık (Sitotoksik reaksiyona )
Örnek;
Otoimmun hemolitik anemi; Kan grubu antijenlerine karşı spontan olarak oluşan antikorların eritrosit membran proteinlerine bağlanması (sistemik lupus eritematozuslu hastalarda olduğu gibi)
Yanlış kan tranfüzyonu sonucu ortaya çıkan hemoliz
Vericinin eritrosit yüzeyindeki antijenlere karşı alıcı hassastır.
Yenidoğan hemolitik anemisi( maternal anti RhD antikorlarının fetal
eritrosit yüzeyine bağlanması)
eritrositler üzerindeki antikorları göstermek amacıyla yapılır antikor varsa anti-human antikoru ile aglütinasyon yapar ( İnsan globulinlerine
globulinlerine karşı oluşan antikorlara Anti-Human Globulinler (AHG)
Bu antikorlar u antikorların kullanıldığı testlere :Anti-Human Globulin (AHG) Testi veya Coombs Testi denir
Eritrosit yüzeyinde yer alan antijenlerin, kendilerine özgül antikorlarla sensitizasyonunu göstermek için yapılan teste DAT veya Direkt Coombs Testi denir
Eritrosit sensitizasyonunun vücut dışında gerçekleştirilmesi ile
serum/plazmada eritrosit antijenlerine karşı gelişen serbest antikorların
varlığını göstermek için yapılan testlere IAT veya Indirekt Coombs Testi
DAT (+) ;
Eritrosit antijenlerine karşı oluşmuş otoantikorların komplemanla birlikte veya tek başına eritrosit yüzeyini kaplaması
Transfüzyon sonrası alıcı alloantikorlarının donör eritrosit yüzeyini kaplaması
Donör plazmasındaki antikorların alıcı eritrositlerinin yüzeyini kaplaması Annedeki alloantikorların fetus eritrositlerini kaplaması
ilaçlar ( Penisilin, sefalosporin, quinidine, phenacetin )
Yüksek doz gamaglobulin tedavisi
Otoimmun hemolitik anemi; 3 ana başlık altında değerlendirilir;
Klinik olarak önemli antikorlar, genellikle 30-37°C arasında reaksiyona girer
1-37 C de antijen ile reaksiyon verebilen sıcak otoantikorlar
(Sıcak ab(IgG)
genellikle Rhesus sistem antijenlerine ( Rh, C,D ve E) karşı oluşur
Hemoliz kompleman aracılı lizis den ziyade sensitize olmuş eritrositlerin
RES hücreleri ile alınması ile oluşur
2-37 C nin altında antijen ile reaksiyon verebilen soğuk otoantikorlar
(Soğuk ab(IgM) Bu tip antikorlarla oluşan reaksiyon kompleman aracılı lizis olup hemoliz periferde oluşur ( genellikle yaşlılarda oluşur)
◦ 3-İlaçların indükledikleri otoimmun hemolitik anemiler
İlaç eritrosit veya trombosit yüzeyine bağlanır, ilaca karşı antikor oluşur
İlaç veya metabolitlerine antikorların bağlanması sonucu kompleman aracılı lizis
örnek olarak;
Sedormide bağlı olarak gelişen immun trombositopeni
Penisilin, kinin ve sulfonamid gibi ilaçlarla oluşan immunhemolitik anemi
İlaç-antikor immun kompleksleri Fc reseptörü veya C3b reseptörü ile eritrosit hücre membranı üzerine adsorbe edilir ve kompleman aracılı lizis
İlaç Thelper hücrelerini stimüle eder ve self toleransı kırar
Bu durumda otoantikorlar direkt olarak erirosit antijenlerine karşı oluşur
Alfametil dopa kullananlarda bu tip reaksiyon gelişir, ilacın kesilmesi ile kısa sürede düzelme görülür.
Kan hücreleri ve trombositlere karşı reaksiyon
Eritrosit yüzeyinde 20’den fazla kan grubu erirosit antijen sistemi var
Her bir sistem içinde iki veya daha fazla fenotip bulunur
ABO sisteminde 4 fenotip var ( A,B,AB,O)
Bazı kan grup sistemlerinde yer alan antijenler kuvvetli immunojendir
Transfüzyon reaksiyonları farklı gruplardan kan transfüzyonu yapıldığı zaman
En sık ABO ( majör kan gruplarının karşılaştırılması önemli) kan grubu uyuşmazlığı görülür
Antikorlar IgM sınıfı olup agglütinasyon, kuvvetli komplemant
aktivasyonu ve lizis yapar
Vericinin eritrositlerine karşı antikor taşıyan bir bireye tranfüzyon
yapılırsa ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, karın ve sırt ağrısı ile giden klinik tablo
Minör antijenik determinantlara karşı oluşan antikorlar IgG sınıfındadır
Diğer kan grupları uyuşmazlıklarında ortya çıkan antikorlar IgG sınıfı olduğundan şiddeti daha az
IgG ile kaplı eritrositler karaciğer ve dalakta bulunan fagositer hücreler tarafından parçalanır ve hemoliz
Kompleman aktivasyonu var
Yenidoğanın hemolitik anemi
anne Rh(- )
baba Rh(+)
fötüs eritrosit antijenlerine karşı annede IgG sınıfı antikorlar gelişir
Bu antikorlar plasentayı geçer
Fötüsün eritrositleri ile reaksiyona girer
hücre yıkımı
Rh(- ) bir anne Rh(+) ikinci bebeğe hamile ise reaksiyon oluşma riski
yüksek
Rh(- ) bir annenin Rh(+) eritrositlere sensitizasyonu ilk Rh(+) bebeğin doğumu sırasında fötüsün eritrositlerinin plasentadan annenin dolaşımına geçmesi sonucu oluşur,
yenidoğanın hemolitik hastalığına ikinci veya sonraki çocuklarda daha sık rastlanır
Rh (+) bebeğin doğumunu takiben Rh(-) anneye en kısa zamanda anti Rh
D antikorları ile immunize edilir.
Bazal membrana karşı oluşan Ab
Glomerülonefritli hastaların bazılarında Glomerüler bazal membran glikoproteinine karşı IgG sınıfı antikorlar vardır.
◦ Glomerülonefritte IgG sınıfı Ab alveolite neden olur(Goodpasture Sendromu) olarak tanımlanır.
Doku Ag’lerine karşı
◦ Otoimmun diabetes mellitus
Pankreas adacık hücrelerine karşı Ab
Pemfigus
◦ Epidermal hücreler arasındaki birleşme yerlerinde bulunan desmosom proteinlerine karşı otoantikorlar hücresel adezyonu bozarak epidermisin parçalanması
Antireseptör Ab
◦ Myastenia gravis (Asetil kolin reseptörlerine karşı Ab)
◦ Lambert Eaton (Nöron üzerindeki iyon kanallarına karşı Ab)
Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite
Hedef hücre IgG molekülleriyle kaplanmış olmalı
Sitotoksik hücrelerde Fc Kısmına bağlanabilen reseptörler bulunmaktadır.
IgG ler hedef hücreyle sitotoksik hücreyi bağlar lizise uğratır
Nötrofillere karşı otoantikorlar doku spesifik antikorlardır
yalnızca nötrofillerdeki antijenlere karşıdır.
İdiopatik trombositopenik purpuralı hastaların çoğunluğunda trombosit otoantikorları gösterilmiş
SLE ‘li hastalarda da trombositlere karşı otoantikorlar gelişebilir
Naturel killer IgG ile kaplı hedef hücrelere bağlanarak hücresel sitotoksik
reaksiyonda effektör hücre olarak görev alır
Ab+spesifik Ag= İmmun komplex hastalıkları Ag’ler soluble
Pek çok immun yanıt sırasında immun kompleksler organizmada sıkça oluşur ancak fagositer sistem tarafından ortadan kaldırılır
Bazen damar duvarında birikerek doku hasarı yapabilir.
Dolaşımdaki immun komplekslerin ( İK) varlığı her zaman hastalığı göstermez
Normal insanların serumunda da düşük miktarlarda immun kompleks saptanır.
Antijenlerin ne olduğu bilinmez,
Yenilen gıdalar, çevresel antijenler, otoantijenler olabilir
Clemens ve pirquet 1911 İK’lerin hastalıklara yol açabileceğini farketmişler
Difteri tedavisinde atlardan elde edilen anti-difteri toksin antikorları içeren serumlar kullanılmaktaydı
Hastalara enj. 1 hafta sonra ateş, deri döküntüsü ve artrit
Aynı antitoksin tekrar verildiğinde reaksiyon daha kısa sürede ortaya çıkmaktaydı
Von pirquet bu reaksiyonun at serumundaki heterolog proteinlerin kendilerine karşı gelişen antikorlarla birleşerek oluşturdukları
komplekslere bağlı olduğunu ileri sürmüş
Serum hastalığı; immun kompleks hastalığının en tipik örneği
İK lerin dokulara oturmasını etkileyen faktörler:
1-Konağın İK’i ortadan kaldırabilme kapasitesi
Fagositer sistemin ve
Kompleman proteinlerinin yeterli ve düzgün çalışması
2-İmmun komplexlerin boyutu
Çok büyükler mononükleer fagosit sistem tarafından hızla fagosite edilerek ortadan kaldırılır
Çok küçükler ise dokuda oturamaz ,tutunamaz atılırlar
Dokularda biriken İmmun komplexler küçük ya da orta boydadır.
3-Ag-Ab’ a ait Fizikkokimyasal özellikleri
İK’ler belli bazı organlar için seçicilik gösterir
+yüklü Ag ‘ler içeren İK’lar -yüklü glomerül bazal membranına kuvvetli bağlanır ciddi ve uzun süreli doku hasarı yaparlar
SLE ‘de İK’lar hedef olarak böbreği seçer
Romatoid artritte sinoviyum hedef olmaktadır
4-Anatomik ve hemodinamik faktörler
Glomerül ve sinovium kapillerleri plazmanın ultrafiltre edildikleri bölgelerdir
Arter kıvrımları çatallanma bölgeleri türbülans noktalarıdır
Türbülans noktaları IK birikimi ve doku hasarı için uygun bölgelerdir.
5- İK ‘ler inflamatuvar hücrelere bağlanarak lokal sitokin ve vazoaktif mediyatör salınımını uyarır
Lokal sitokin ve vazoaktif mediyatör salınımını uyarır
lokösitlerin yapışkanlığı ve damar permeabilitesi artar
İK damar duvarında birikimi hızlanır doku hasarı şiddetlenir
İK’lerin yol açtığı olaylar
◦
Kompleman sistemi aktivasyonu
IK ‘ler başlıca arterler, glomerüller ve sinoviyumda yerleşerek vaskülit, nefrit ve artrite yol açar
◦
Nötrofil ve makrofajların aktivasyonu
TNFα, IL-1 salınımı
◦
Bazofil ve trombositlerden vazoaktif amin salınımını arttırır
DENEYSEL MODELLER
Artus reaksiyonu
Daha önceden belli bir antijenle immunize edilmiş hayvana subkütan veya intra dermal yoldan aynı antijen enjekte edilir
Dolaşan antikorlar enjeksiyon bölgesindeki antijenle hızla birleşir oluşan İK’ler komplemana bağlanır
küçük kan damarları duvarına oturur nötrofil infiltrasyonu olur,
fagositoz yapılırken salınan lizozomal enzimler doku hasarına ve damar içi tromboza yolaçar.
Antijen miktarına bağlı olarak ödem-nekroz gelişir.
Artus reaksiyonunun ortaya çıkabilmesi için komplemanını klasik yada alternatif yoldan aktivasyonu şarttır
Komplemanın aktivasyonu olmazsa nötrofil er toplanamamakta hafif bir ödem dışında patoloji gelişememekte.
Pek çok romatizmal ve infeksiyöz ve neoplastik hastalıklarda dolaşımda İK’ler saptanabilir
Romatizmal hastalıklar(SLE, Romatoid artrit)
İnfeksiyöz hastalıklar; Endokardit, meningokoksemi, St. inf. sifilis, Persistan bronşit , lyme hastalığı
viral infeksiyonlar; Hepatit B ve C, CMV, HIV)
Diğer hastalıklar; Glomerülonefrit, İnflamatuvar barsak hastalıkları,
sarkoidoz
Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu hücresel immunitenin bir formudur.
Duyarlanmış T hücrelerinin Ag’le tekrar karşılaştığında onu tanıması sitokin sekresyonuyla yanıt vermesidir.
İlk üç tipten en önemli farkı tepki vermek için geçen süredir Bireyler arasında serumla nakledilmez
ancak T lenfositleriyle normal bireylere transferi mümkün
hücre nakli dışında aktarılamaz.
Geç tip ADR reaksiyonları 3 fazda oluşur
◦
Tanıma fazı
CD4+(Th) ve bazende CD8+(Ts) hücreler, antijen sunan hücre ile sunulan yabancı antijenleri tanır
Epidermisde bulunan Langerhans hücreleri antijen sunan hücre görevini üstlenmişler,
antijeni bölgesel lenf düğümlerine taşır
Orada bulunan antijene spesifik T hücreleri ile teması sağlar
Aktif T hücrelerinin sayı ve fonksiyonu artar
◦ Aktivasyon fazı
Antijenle uyarılan T hücreleri sitokin salgılar ve çoğalmaya başlar
Bu sitokinler; IL-2, IFNγ,TNF
IL-2 ; Antijenle aktive T lenfositlerinin proliferasyonunu sağlar Antijene
spesifik olmayan T lenfositlerini de uyarır ayrıca CD4+ hücrelerinden sitokin sentezini artırır
◦ IFNγ önemli bir mediatör
◦ Makrofajları aktive eder
◦ makrofajlarda klas II MHC moleküllerinin ekspresyonunu artırarak CD4+ T hücrelerine antijen sunulmasını kuvvetlendirir
◦ İnflamasyon bölgesindeki monositlerin antijeni elimine etmesini kolaylaştırır
◦ TNF
◦ İnflamasyona yol açan lökositleri aktive eder onların endotele bağlanma kapasitelerini artırır.
◦
Effektör faz
İnflamasyon
makrofajların antijeni elimine etmesi bu safhada olur.
Gecikmiş tip ADR rol aldığı klinik durumlar
Tüberkülin tipi ADR
◦
Bu tip ADR daha önce infeksiyon geçirmiş bireylerde mikrobik antijenin intradermal injeksiyonu ile gösterilebilir
◦
Primer tüberküloz geçirmiş ve iyileşmiş veya tüberküloz aşısı yapılmış bireylerde
◦
Mycobacterium tuberculosis ile hazırlanmış purifiye protein deriveleri intradermal verildiğinde GADR
◦
Ag deri içine verildikten 24 saat sonra başlar 48-72 saat sonra max
dereceye ulaşır
◦
İlk 4 saatte nötrofiller birikir, 12 saatte T hücreleri ve monosit infiltrasyonu görülür 72 saat sonrada makrofajlar artar
◦
Kan damarlarından dokulara sızan fibrinojen fibrine dönüşür
◦
Enjeksiyon yerinde eritem, sertlik (endurasyon) oluşur.
◦
48-72 saat sonra endurasyon çapı ölçülür mm olarak değerlendirilir.
◦
Ensık PPD testinde kullanılır
◦
Tüberkülin reaksiyonu 5-7 günde geriler
◦
Myco. tuberculosis dışında M.leprae, L. tropica’dan hazırlanan solubl
antijenlerle duyarlı bireylerde benzer reaksiyonlar görülür
Kontakt dermatid
◦ Allerjenle temas eden bölgede ekzamatöz lezyon gelişir.
◦ neden haptenler
◦ 1 kD dan küçük moleküller
◦ Deriden penetre olurlar, normal vücut proteinleriyle birleşerek antijenik özellik kazanırlar
◦ T hücreleri aktive olur
◦ Makrofajlardan IL-1,3,6,8,TNF salınır
◦ Epidermise hücre akımı olur
◦ Duyarlılaşma fazı 10-14 gün gerekli
◦ Hapten absorbe olur proteine bağlanır
◦ Langerhans hücreleri ile, hapten+protein kompleksi CD4+ hücrelerine sunulur T hücreleri aktive olur sitokin salgılar (IL2,INF)
◦ Makrofajlardan IL 1ve TNF salgılanır
◦ Kapiller endotel yüzeyinde ,keratinositlerde mononükleer hücre akımı olur
◦ İnflamasyon bölgesinde 4-8 saat sonra kan damarları ve deri eklerinde mononükleer hücreler görülür
◦ 48 saat sonra dermis ve epidermise makrofajlar gelir
◦ Makrofajlardan IL 1ve TNF salgılanır
◦ Kapiller endotel yüzeyinde ,keratinositlerde mononükleer hücre akımı olur
◦ İnflamasyon bölgesinde 4-8 saat sonra kan damarları ve deri eklerinde mononükleer hücreler görülür
◦ 48 saat sonra dermis ve epidermise makrofajlar gelir
◦ Allerjenle temasta mast hücre degranülasyonu olur.
◦ İkinci reaksiyon 30 dakika içinde gelişir.2-4 saat içinde 10 kat artar
◦ Makrofajlardan IL 1ve TNF salgılanır
◦ Kapiller endotel yüzeyinde ,keratinositlerde mononükleer hücre akımı olur
◦ İnflamasyon bölgesinde 4-8 saat sonra kan damarları ve deri eklerinde mononükleer hücreler görülür
◦ 48 saat sonra dermis ve epidermise makrofajlar gelir
Olay 48-72 saat sonra geriler.
Hapten-protein parçalanmasıyla düzelir.
Haptenler (Kimyasallar, ilaçlar, kozmetikler, metaller, bitkisel maddeler)
Granülomatöz hipersensitivite
◦
Gecikmiş hipersensitivitenin en önemli formu
◦
Tbc gibi intraselüler mik.org. Fagositlere dirençlidir.
Mikroorganizma uzun süre fagosit içinde yaşayabilir
◦
Ortamda makrofajlarca kolay sindirilemeyen antijenlerin sürekli bulunması sonucu gelişir.(Lepra, Tbc)
◦
Makrofajlar epiteloid hücrelere dönüşür. Sitoplazmaları ve
sitoplazmik granülleri artar epitelyal hücrelere benzer bir görünüm alır ‘epiteloid hücre ‘
◦
Bunlarda birleşerek çok çekirdekli dev hücreler haline gelir
◦
Granüloma adı verilen nodülleri meydana getirirler
◦
Makrofajlar içindeki mikroorganizma veya partiküllerin yok
edilememesi sonucu oluşur.
◦
Kronik gecikmiş tip ADR granülomatöz inflamasyon ile birlikte gelişir
◦
O bölgede doku nekrozu ve yaygın fibrozis gözlenir.
◦
Tbc’de kazeifikasyon nekrozu oluşur.
◦
Mantarlarda, parazitlerde de görülür.
◦
2-3 hafta sonra ortaya çıkar.
İnsanda GTADR reaksiyonlarını gösteren bir çok kronik hastalık var
Bunlar çoğunlukla Mycobacteria, protozoa ve fungus gibi infeksiyon ajanlarına bağlı
