Gelifl tarihi: 14.03.2006 Kabul tarihi: 18.07.2006
Yaz›flma adresi: Dr. Nazmiye Çakmak. Daye Kad›n Sok., Füze Apt., No: 29/6, 34668 Üsküdar, ‹stanbul. Tel: 0216 - 349 91 20 / 4201 Faks: 0216 - 337 97 19 e-posta: nazcakmak@gmail.com
Kardiyak kanalopatiler ve k›sa QT sendromlar›
Cardiac channelopathies and short QT syndromes
Dr. Nazmiye Çakmak, Dr. ‹zzet Erdinler, Dr. Ahmet Akyol Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Bölümü, ‹stanbul
Kardiyak iyon kanallar›, kardiyomiyositin sarko-lemmas›nda yerleflmifl protein kompleksleridir. Sant-ral porlar› arac›l›¤›yla seçici olarak iyonlar›n hücre içine girifl ve ç›k›fllar›n› sa¤larlar. Böylece, kalbin de-¤iflik k›s›mlar›ndaki, dede-¤iflik say› ve yap›daki iyon kanallar›, kalbin uyumlu çal›flmas›n› sa¤layan farkl› aksiyon potansiyelleri meydana getirirler. Normal kardiyak ritmin sürdürülmesi, yani depolarizasyon ve repolarizasyon, farkl› kardiyak bölgelerdeki bu iyon
kanallar›n›n ifllevleriyle sa¤lanmaktad›r. Elektrokar-diyografik olarak QRS kompleksi depolarizasyonu, ST-T segmenti de repolarizasyonu göstermektedir. Kardiyak iyon kanallar›ndaki ifllev bozukluklar› bu segmentlerde anormalliklere ve aritmilere neden ol-maktad›r. Son y›llarda, yap›sal kalp hastal›¤› olma-yan bireylerde tan›mlanan baz› kal›tsal aritmojenik hastal›klar›n spesifik iyon kanallar›n› kodlayan gen-lerdeki mutasyonlara ba¤l› oldu¤u belirlenmifltir.
Disorders in the function of cardiac ion channels present as electrocardiographic abnormalities and arrhythmias and are described as cardiac channelopathies. Mutations in genes encoding specific ion channels have been shown to underlie these heritable arrhythmogenic disorders occurring in structurally normal hearts. These disorders include long QT syndromes, short QT syndromes (SQTS), Brugada syndrome, progressive cardiac conduc-tion defect, idiopathic sick sinus syndrome, catecholamin-ergic polymorphic ventricular tachycardia, and familial atri-al fibrillation. Short QT syndromes characterized by an abnormally short QT interval (<300 ms) and a propensity to atrial fibrillation and sudden cardiac death are new members of this group. Three distinct mutations in genes encoding cardiac potassium channels have been identi-fied in this syndrome. Implantable cardioverter defibrillator (ICD) is presently the first choice of treatment. Because quinidine has been shown as the only drug that markedly prolongs the QT interval, this therapy can be considered in patients who refuse an ICD or in those who get frequent shocks from the ICD. This article aims to summarize car-diac channelopathies, with special reference to the diag-nosis, pathophysiology, and treatment of SQTS.
Key words: Arrhythmia; electrocardiography; heart conduction system; ion channels; long QT syndrome/genetics/physiopathol-ogy; mutation; potassium channels/metabolism; sodium chan-nels/metabolism; tachycardia, ventricular/physiopathology.
Kardiyak iyon kanallar›n›n ifllevlerindeki bozukluklar elekt-rokardiyografik anormalliklerle ve aritmilerle kendini göste-rir. Kardiyak iyon kanallar›ndaki bu bozukluklar kardiyak kanalopatiler olarak tan›mlanmaktad›r. Yap›sal olarak nor-mal kalplerde ortaya ç›kan bu kal›tsal aritmojenik bozuk-luklara, özelleflmifl iyon kanallar›n› kodlayan genlerdeki mutasyonlar›n neden oldu¤u gösterilmifltir. Bu bozukluklar aras›nda uzun QT sendromlar›, k›sa QT sendromlar› (SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti defek-ti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekolaminerjik poli-morfik ventrikül taflikardisi ve ailesel atriyal fibrilasyon bu-lunmaktad›r. Atriyal fibrilasyon ve ani kardiyak ölüme e¤i-limin yan› s›ra anormal k›sa QT intervali (<300 msn) ile ka-rakterize SQTS’ler bu grubun yeni üyeleridir. Bu sendro-mun görüldü¤ü hastalarda, kardiyak potasyum kanallar›n› kodlayan genlerde üç farkl› mutasyon bildirilmifltir. Günü-müzde, defibrilatör (ICD) tak›lmas› ilk seçenek tedavidir. QT intervalini belirgin olarak uzatan tek ilac›n kinidin oldu-¤unun gösterilmesinden dolay›, ICD tak›lmas›n› reddeden veya ICD'nin s›k flok uygulad›¤› hastalara kinidin tedavisi önerilebilir. Bu makalede kardiyak kanalopatiler özetlen-mifl ve SQTS'nin tan›s›, patofizyolojisi ve tedavisi gözden geçirilmifltir.
Uzun QT sendromlar› (LQTS), k›sa QT sendromlar› (SQTS), Brugada sendromu, ilerleyici kardiyak ileti defekti, idiyopatik hasta sinus sendromu, katekola-minerjik polimorfik ventrikül taflikardisi, ailesel atri-yal fibrilasyon gibi kardiyak iyon kanallar›ndaki ifl-lev bozukluklar›, literatürde kardiyak kanalopatiler ad›yla adland›r›lmaktad›r. Bu sendromlar tek tek gö-rülebildi¤i gibi bir arada (overlapping phenotypes) da görülebilirler (Tablo 1).[1]
Uzun QT sendromlar›
Kalbin repolarizasyon faz›n›, sodyum ve kalsiyu-mun hücre içine giriflini ve potasyukalsiyu-mun hücre d›fl›na ç›k›fl›n› sa¤layan bir dizi iyon kanal› belirler. Bu ka-nallarda meydana gelen ifllev bozukluklar› repolari-zasyon süresini, dolay›s›yla da QT intervalini etkile-yecektir. Örne¤in, potasyum iyonunu hücre d›fl›na ç›-karan iyon kanal›ndaki sorun, hücre içi pozitifli¤i ar-t›rarak repolarizasyonu ve QT intervalini uzatmakta iken, bu iyonun hücre d›fl›na ç›kmas›na yol açacak flekilde meydana gelen ifllev bozuklu¤u ise hücre içi pozitifli¤i azaltmakta, böylece repolarizasyonu, dola-y›s›yla da QT intervalini k›saltmaktad›r. Yine hücre içine sodyum veya kalsiyum giriflinde artmaya neden
olan ifllev bozukluklar› da QT intervalini uzatmakta-d›r.[2]
Uzun QT sendromlar›, 5000 kiflide bir kifliyi et-kiledi¤i düflünülen, elektrokardiyografik olarak uzun QT aral›¤› ve T dalga anormallikleri ile karakterize bir grup hastal›kt›r. Genellikle çocukluk ça¤lar›nda senkop epizodlar› görülür ve geliflen polimorfik vent-rikül taflikardileri (torsades de pointes) ventvent-riküler fibrilasyona dejenere olarak ölümcül seyredebilir. Aksiyon potansiyeli süresinin uzamas›yla beraber hücre içi pozitifli¤in artmas›, tekrarlayan erken ard depolarizasyonlara neden olmakta ve tetiklenmifl et-kinlik mekanizmas›yla ventriküler tafliaritmiler mey-dana gelmektedir. fiimdiye kadar tan›mlanan 10 adet herediter LQTS’nin yedisi otozomal dominant geçifl-li (Romano-Ward sendromu), ikisi ise otozomal rese-sif geçifllidir (Jervell ve Lange-Nielsen sendromu). LQT8’in kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. Uzun QT sendromlar› ço¤unlukla potasyum kanallar›n› il-gilendirmektedir. LQT1, LQT2, LQT5, LQT6 ve LQT7’de potasyum kanallar›n› kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar, potasyumu hücre d›fl›na ç›karan kanallarda fonksiyon kayb›na neden olmakta ve hücre içi pozitiflik artmakta, dolay›s›yla da QT in-Tablo 1. Kardiyak kanalopatilerin alt tipleri, etkilenen genler, proteinler ve iyon ak›mlar› ile kal›t›m türleri[1]
Alt tipleri Gen Protein Kal›t›m Etkilenen iyon ak›m›
Uzun QT sendromlar› (LQTS) LQT1 KCNQ1 KvLQT1 Dominant Potasyum
LQT2 KCNH2 HERG Dominant Potasyum
LQT3 SCN5A Nav1.5 Dominant Sodyum
LQT4 ANK2 Ankyrin-B Dominant Multipl
LQT5 KCNE1 minK, Isk Dominant Potasyum
LQT6 KCNE2 MiRP1 Dominant Potasyum
LQT7 KCNJ2 Kir2.1, IRK1 Dominant Potasyum
LQT8 CACNA1C Cav1.2 Bilinmiyor Kalsiyum
JLN1 KCNQ1 KvLQT1 Resesif Potasyum
JLN2 KCNE1 minK, Isk Resesif Potasyum
Brugada sendromu BS1 SCN5A Nav1.5 Dominant Sodyum
BS2 Bilinmiyor Dominant
‹lerleyici kardiyak ileti defekti CCD1 Bilinmiyor Dominant
CCD2 SCN5A Nav1.5 Resesif Sodyum
CCD3 Bilinmiyor Dominant
‹diyopatik hasta sinus sendromu SSS1 HCN4 Bilinmiyor If
SSS2 SCN5A Nav1.5 Resesif Sodyum
Katekolaminerjik polimorfik
ventrikül taflikardisi CPVT1 RYR2 Dominant Kalsiyum
CPVT2 CASQ2 Resesif Kalsiyum
Ailesel atriyal fibrilasyon FAF1 Bilinmiyor Dominant
FAF2 KCNQ1 KvLQT1 Dominant Potasyum
FAF3 Bilinmiyor Dominant
FAF4 KCNE2 MiRP1 Dominant Potasyum
K›sa QT sendromlar› (SQTS) SQT1 KCNH2 HERG Dominant Potasyum
SQT2 KCNQ1 KvLQT1 Bilinmiyor Potasyum
tervali uzamaktad›r. S›ras›yla KvLQT1 ve HERG ad-l› potasyum kanallar› proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNH2 adl› genlerdeki mutasyonlar LQT1 ve LQT2’yi meydana getirmektedir. LQT1’de adrener-jik uyar›lar›n, özellikle de dalma ve yüzme gibi akti-vitelerin ataklar› tetikledi¤i belirlenmifltir. LQT2, hem LQT1 hem de LQT3’ün klinik özelliklerini pay-lafl›r. Yani ataklar dinlenme veya egzersiz s›ras›nda görülebilir. Alarm sesi veya telefon sesi gibi iflitsel uyaranlar semptomlar› bafllatabilir.[1,3,4] Nav 1.5 adl› sodyum kanal proteinini kodlayan SCN5A genindeki mutasyon ise hücre içine sodyum giriflini art›rmakta ve LQT3’e neden olmaktad›r. LQT3’te ataklar din-lenme veya uyku s›ras›nda, yani kalp h›z›n›n düflük oldu¤u zamanlarda görülmektedir. Bu nedenle, ani bebek ölümü sendromunun bir k›sm›ndan LQT3’ün sorumlu olabilece¤i düflünülmektedir. Beta-blokerler LQT1’de en etkili, LQT2’de genellikle etkili olmala-r›na karfl›n, LQT3’te etkili de¤ildirler.[2,5] LQT4’te, ankirin-B adl› membran proteinini kodlayan ANK2 geninde mutasyon belirlenmifltir. Ankirin-B sodyum-kalsiyum pompas›na, sodyum-potasyum ATPaz enzi-mine ve hücre içine kalsiyum girifline neden olan ino-zitol trifosfata ba¤lanmaktad›r. Meydana gelen mu-tasyon, pek çok mekanizmay› etkileyerek hücre içi kalsiyum dinami¤ini bozmakta ve LQT4’ü olufltur-maktad›r.[6]LQT5’te minK ve Isk, LQT6’da M‹RP1, LQT7’de kir2.1 ve IRK1 adl› potasyum kanal prote-inlerini kodlayan s›ras›yla KCNE1, KCNE2 ve KCNJ2 genlerinde mutasyonlar saptanm›flt›r.[1] An-dersen sendromu olarak da bilinen LQT7’de, iskelet kaslar›nda periyodik paraliziler ile yar›k damak, dü-flük kulak ve bacaklarda geliflimsel anomaliler gibi kalp d›fl› özellikler bulunmaktad›r.[7] LQT8’de cav1.2 adl› kalsiyum kanal proteinini kodlayan CACNA1C geninde mutasyon olmakta ve hücre içine kalsiyum girifli artmaktad›r. Bu sendromda otizme, zeka gerili-¤ine ve fasyal dismorfik özelliklere s›k rastlanmakta-d›r.[8]Sa¤›rl›kla birlikte görülen otozomal resesif ge-çiflli Jervell ve Lange-Nielsen sendromlar›nda (JNL1 ve JNL2) s›ras›yla KvLQT1 ve minK, Isk adl› potas-yum kanal proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNE1 genlerinde mutasyonlar belirlenmifltir. Bu genlerin ayn› zamanda iç kula¤›n endolemfas›n›n po-tasyum homeostaz›nda önemli rol oynayan hücreler-ce de eksprese edildi¤i ve mutasyonun do¤ufltan sa-¤›rl›¤a yol açt›¤› düflünülmektedir.[1] Uzun QT send-romlar›n›n pek çok türünde beta-blokerlerle tedavi baflta olmak üzere, kal›c› pil implantasyonu, sol ser-vikotorasik sempatektomi gibi yöntemler kullan›l-maktad›r. Tehlikeli ventrikül tafliaritmileri sonras› ha-yatta kalan ya da tedavi alt›ndayken senkop ve
vent-riküler taflikardi ataklar› tekrarlayan hastalara ICD implantasyonu önerilmektedir.[9]
Brugada sendromu
Bat› ve Kuzeybat› Asya’da endemik olarak görü-lür. Semptomlar genellikle 40’l› yafllarda bafllarsa da kalp nedenli ani ölüm çocukluk ça¤lar›nda da görüle-bilir. SCN5A geninde meydana gelen farkl› bir mu-tasyon sonucu hücre içine sodyum girifli azalm›flt›r. Otozomal dominant geçifllidir. Elektrokardiyografik olarak sa¤ prekordiyal derivasyonlarda ST-segment yükselmesi görülür. ‹nkomplet veya komplet sa¤ dal bloku efllik edebilir. Bu görünüm vücut ›s›s›ndan, sempatik tonus de¤iflikliklerinden ve ilaçlardan etki-lenebilir. Sodyum kanal blokerleri kullanarak ST segmentindeki yükselme belirgin hale getirilebilir. Bu sendromda sa¤ ventrikül epikardiyumunda, faz 1’den (h›zl› erken repolarizasyon) sorumlu, d›flar› yö-nelimli geçici potasyum ak›mlar›nda (Ito) artma kay-dedilmifltir. Böylelikle hücre içi pozitiflik azalmakta ve aksiyon potansiyeli süresi k›salmaktad›r. Ancak, bu durum endokardda görülmedi¤inden, epikardla endokard aras›nda voltaj gradiyenti meydana gelir. Elektrokardiyografide sa¤ prekordiyal derivasyonlar-da gözlenen ST-segment yükselmesinin nedeni bu-dur. Öte yandan, aksiyon potansiyelindeki azalma epikard›n her bölümünde homojen olarak gerçeklefl-mez. Böylece, epikard içerisinde farkl› repolarizas-yon da¤›l›m› oluflur ve faz 2 re-entri adl› mekanizma ile tehlikeli ventrikül tafliaritmilerine neden olur. Ba-z› olgular asemptomatik kalabilmesine ra¤men semptomatik hastalar›n %73’ünde senkop epizodlar›, %27’sinde ventrikül fibrilasyonu görülmüfltür. Bru-gada sendromu ani kardiyak ölüm nedenlerinden bi-ridir ve LQT3’e benzer nitelikte klinik özellikler gös-termektedir. Ataklar uykuda veya dinlenme s›ras›nda ortaya ç›kar ve yüksek mortalite ile seyreder. Beta-blokerler tedavide etkili de¤ildir. Elektrofizyolojik çal›flmada Brugada sendromu olan hastalar›n %75’inde polimorfik ventrikül taflikardisi veya vent-rikül fibrilasyonu oluflturulur. Nadiren, sol dal bloklu monomorfik ventrikül taflikardisi saptan›r.[10,11] Tehli-keli ventrikül tafliaritmileri sonras›nda hayatta kalan hastalar için ICD implantasyonu önerilmektedir. Asemptomatik hastalarda elekrofizyolojik çal›flmada ventrikül taflikardisi veya ventrikül fibrilasyonu olufl-muflsa yine ICD implantasyonu yap›lmal›d›r.[9]
‹lerleyici kardiyak ileti defekti
içine olan sodyum ak›mlar›ndaki azalman›n kardiyak iletiyi yavafllatt›¤› düflünülmektedir.[12]
‹diyopatik hasta sinus sendromu
Tan›, iskemik kalp hastal›¤›, kardiyomiyopati, konjestif kalp yetersizli¤i ve metabolik hastal›klar gi-bi sinus nodu disfonksiyonuna yol açagi-bilecek neden-lerin d›fllanmas›yla konur. Sinus bradikardisi, sinus duraklamas› ve kronotropik yetersizlikle karakterize-dir. Bu sendromla iliflkili olarak iki tip mutasyon be-lirlenmifltir. ‹lki, uyar› ç›karma yetene¤i olan hücre-lerde, yavafl diyastolik depolarizasyonlara neden olan ak›mlardan sorumlu kanal (If kanallar›) proteinini kodlayan HCN4 adl› gende meydana gelen mutas-yondur ve kal›t›m türü henüz bilinmemektedir. ‹kin-cisi ise SCN5A genindeki mutasyondur ve otozomal resesif geçifllidir.[1]
Katekolaminerjik polimorfik ventrikül taflikardisi
Adrenerjik uyaranla, iki yönlü veya polimorfik görünümlü ventrikül taflikardileri ortaya ç›kmaktad›r. Semptomlar s›kl›kla erken çocukluk ça¤lar›nda ken-dini göstermekte; ancak, otuzlu yafllara da sarkabil-mektedir. Otozomal dominant geçiflli türünde riyano-din reseptörünü kodlayan RYR2 geninde mutasyon
vard›r ve sarkoplazmik retikulumdan artm›fl kalsi-yum sal›n›m› söz konusudur. Otozomal resesif türün-de ise kalsekestrin adl› proteini kodlayan CASQ2 ad-l› gende mutasyon saptanm›flt›r. Böylece, yine diyas-tolde sarkoplazmik retikulumdan hücre içine artm›fl kalsiyum sal›n›m› gerçekleflir. Kalsiyum yüklenmesi sonucu, diyastol süresince hücre içi pozitifli¤in art-mas›yla meydana gelen gecikmifl ard depolarizas-yonlar, tetiklenmifl etkinlik mekanizmas›yla ventri-kül taflikardilerine neden olurlar. Ataklar adrenerjik uyaranlarla ortaya ç›kt›¤›ndan, tedavide ilk seçenek beta-blokerlerdir.[13]
Ailesel atriyal fibrilasyon
Yap›sal olarak normal kalplerde ortaya ç›kan ve otozomal dominant geçifl gösteren ailesel atriyal fib-rilasyonda, potasyum kanal proteinlerini kodlayan KCNQ1 ve KCNE2 adl› genlerde mutasyonlar belir-lenmifltir.[1]
K›sa QT sendromlar›
K›sa QT sendromlar›, yap›sal olarak normal kalp-lerde görülen, aritmojenik, otozomal dominant geçiflli genetik hastal›klard›r. ‹lk olarak Gaita ve ark.[14] tara-f›ndan 2003 y›l›nda tan›mlanm›fl olan bu sendrom, flimdiye kadar alt› ailede, yafllar› üç ay ile 84 yafl aras›
de¤iflen yaklafl›k 40 hastada görülmüfltür. Elektrokar-diyografide QT intervalinin 300 msn’nin alt›nda olma-s› ile beraber ya atriyal veya ventriküler fibrilasyon varl›¤› veya bunlarla iliflkili semptomlar›n olmas› ya da kalp nedenli ani ölüm veya SQTS ile ilgili aile öy-küsü varl›¤› ile tan› konmaktad›r. QT intervali çeflitli faktörlerle de¤iflkenlik gösterdi¤inden, tan› koyarken kalp h›z›n›n 60-100 vuru/dakika aras›nda olmas› ve QT intervalini k›saltan edinsel nedenlerin (artm›fl kalp h›z›, hiperkalemi, hiperkalsemi, asidoz, dijital intoksi-kasyonu, hipertermi, vb.) d›fllanmas› gerekmekte-dir.[15,16] Bu hastalarda semptomlar çarp›nt› veya bafl dönmesinden senkop ve ani ölüme kadar uzanan bir yelpaze oluflturmaktad›r. K›sa QT sendromlar›, kad›n ve erkek cinsiyet aras›nda eflit da¤›l›m göstermektedir ve ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her yaflta or-taya ç›kabilmektedir. Bu yüzden, ani bebek ölümü sendromunun bir k›sm›ndan SQTS’nin sorumlu oldu-¤u düflünülmektedir.[17]
Ani ölüme yol açan ventrikül fibrilasyonu s›kl›kla ilk klinik görünümdür. Çarp›nt› ve senkop, ventrikül ekstrasistolleri veya paroksismal atriyal fibrilasyon nedeniyle meydana gelebilir. Elekt-rokardiyografik olarak, k›sa QT intervali yan› s›ra siv-ri, simetrik ve dar T dalgalar› saptan›r (fiekil 1).[18]
ST-T segmenti çok k›sad›r ve ST-T-P aral›¤› uzun görünür. K›sa olan QT intervalinde de¤iflen kalp h›z› ile birlik-te hafif de¤ifliklikler gözlenir. Bu hastalara uygulanan elektrofizyolojik çal›flmalarda atriyal ve ventriküler efektif refrakter periyodlar›n oldukça k›sald›¤›
saptan-m›fl, bir k›sm›nda atriyal ve ventriküler fibrilasyon oluflturulmufltur (fiekil 2).[19]
Fizyopatoloji
K›sa QT sendromlar› en yeni tan›mlanan kardiyak kanalopatilerdir. Bu sendromlarda potasyum kanallar›-n› kodlayan ve repolarizasyona etkili üç gende mutas-yon saptanm›flt›r. Bunlardan ilki SQT1’e yol açan ve HERG proteinini kodlayan,yedinci kromozomda yer-leflmifl olan KCNH2 genindeki mutasyondur. Burada hücre d›fl›na yönlenen gecikmifl düzeltici potasyum ak›mlar›n›n h›zl› komponentinde (IKr) fonksiyon art›fl› söz konusudur.[20] HERG proteininin 588’inci amino-asit kal›nt›s›nda, lizinin asparajin ile yer de¤ifltirdi¤i saptanm›flt›r. Ayn› konumda lizinin aspartik asitle yer de¤ifltirmesi de LQT2’yi meydana getirmektedir.[15] SQT2’ye yol açan ise KvLQT1 proteinini kodlayan ve 11’inci kromozomda yerleflmifl olan KCNQ1 geninde-ki mutasyondur. Burada ise hücre d›fl›na yönlenen ge-cikmifl düzeltici potasyum ak›mlar›n›n yavafl kompo-nentinde (IKs) fonksiyon art›fl› vard›r.[21]‹lginçtir ki, ay-n› gendeki baflka bir mutasyon LQT1’i meydana getir-mektedir. SQT3’e neden olan mutasyon ise Kir2.1 ve IRK1 proteinlerini kodlayan KCNJ2 geninde meydana gelmektedir.[22]
Son mutasyon 17’inci kromozomda saptanm›flt›r ve daha nadir görülmektedir. Bu genlerde oluflan mutasyonlar sonucunda, kodlanan iyon kanalla-r›nda potasyum kanal blokerlerine karfl› duyars›zl›k da meydana gelmektedir. K›sa QT sendromlar›n›
ran bu üç farkl› gendeki mutasyonlar sonucu, repolari-zasyon faz›n›n ikinci (plato faz›) ve üçüncü (yavafl geç repolarizasyon) dönemlerinde potasyum iyonunun hücre d›fl›na ç›k›fl›na neden olacak flekilde iyon kanal-lar›nda ifllev bozukluklar› oluflmaktad›r.[16] Böylelikle, repolarizasyon ve QT intervali k›salmaktad›r. Artm›fl repolarizasyon dispersiyonu ile birlikte efektif refrakter periyodlardaki azalma, re-entri (yeniden girifl) için uy-gun bir ortam sa¤lamaktad›r. Bu durum, atriyum ve ventrikülde fibrilasyon ve ani kardiyak ölümle sonuç-lanmaktad›r. Sözü edilen potasyum kanallar›nda siyon art›fl›na neden olan mutasyonlar SQTS’ye, fonk-siyon azalmas›na neden olan mutasyonlar LQTS’ye yol açmaktad›r. Uzun QT sendromlarında taflikardi epi-zodlarının emosyonel veya fiziksel stresle veya dinlen-me sırasında oluflabildi¤inin bilindinlen-mesine karflın, kısa QT sendromlarında bu epizodların ne zaman ve nasıl ortaya çıktı¤ı konusunda kesin bir bilgi yoktur. Ancak, yavafl kalp h›zlar›nda ve erken at›mlarla tetiklendi¤i düflünülmektedir.[17]
Tedavi
Ani kardiyak ölüm s›kl›¤›n›n yüksek olmas›ndan ve bilinen etkili bir farmakolojik tedavi olmamas›n-dan dolay›, SQTS’de ICD implantasyonu tek seçe-nektir. Ani kardiyak ölüm do¤umdan itibaren her yaflta ortaya ç›kabildi¤inden, bu durumdan bebeklik ça¤›ndaki hastalar da etkilenmektedir. Oysa, çok
kü-çük yafllarda ICD implantasyonu teknik aç›dan ol-dukça zordur. Yine maddi imkans›zl›klar nedeniyle ICD tak›lamayan veya ICD’yi reddeden hastalar için farmakolojik tedavi aray›fllar› sürmektedir. Öte yan-dan, ICD tak›lan genç yafltaki hastalar›n yaflad›¤› uy-gunsuz deflarjlar ise baflka bir s›k›nt› kayna¤›d›r. Bu hastalarda cihaz, QRS kompleksinin yan› s›ra alg›la-mamas› gereken sivri T dalgalar›n› da alg›lamakta (T wave oversensing), böylece yanl›fl olarak ventriküler taflikardi veya fibrilasyon tan›s› koyarak uygunsuz deflarjlar yapmaktad›r (fiekil 3).[19] Bu durumdan ka-ç›nmak için uygun programlamalar›n yap›lmas› ve hastalar›n yak›ndan takibi önerilmektedir.[23]
K›sa QT sendromlu hastalarda farmakolojik tedavi araflt›rma-lar›nda QT intervaline etki edebilecek ilaçlar denen-mifltir. Gaita ve ark.[16]alt› hasta üzerinde de¤iflik an-tiaritmik ilaçlar denemifllerdir. Bu hastalar›n befline deneme öncesinde elekrofizyolojik çal›flma yap›lm›fl ve dört hastada ventrikül fibrilasyonu olufltu¤undan ICD tak›lm›flt›r. Hastalara sotalol, ibutilid, flekainid ve hidrokinidin verilerek QT intervallerindeki uzama ölçülmüfltür. Sotalol ve ibutilid adl› potasyum kanal blokerleri ile QT intervalinde herhangi bir de¤ifliklik saptanmamas›, selektif IKr blokerleri olan bu ilaçla-ra karfl› meydana gelen duyars›zl›¤›n, mutasyonun fizyolojik düzenleyici mekanizmalarda da bozukluk oluflturdu¤unu düflündürmüfltür. Flekainid ise QT in-tervalinde hafif bir uzamaya yol açm›flt›r. Flekainid
sodyum kanallar› yan› s›ra IKr ak›mlar›n›, içeri yöne-limli düzeltici potasyum ak›mlar›n› (IK1) ve d›flar› yönelimli geçici potasyum ak›mlar›n› (Ito) da bloke etmektedir. Ayn› zamanda efektif refrakter periyodu da uzatmaktad›r. Günde üç kez 250 mg veya iki kez 500 mg uygulanan uzun etkili hidrokinidin ile QT in-tervalinde belirgin bir uzama saptanm›flt›r. Kinidin içeri yönelimli sodyum ak›mlar›n› bloke etmekte ve ayn› yönlü kalsiyum ak›mlar›n› yavafllatmaktad›r. Ayn› zamanda IKr, IKs, IK1, Ito ve ATP duyarl› po-tasyum ak›mlar›n› (IKATP) de bloke etmektedir.[24,25] Potasyum ak›mlar›na olan bu etkileriyle aksiyon po-tansiyelini ve QT intervalini uzatmaktad›r. Elektro-kardiyografik olarak ST segmentinde belirginleflme, T dalga amplitüdlerinde azalma ve sürelerinde uza-ma meydana gelmektedir. T dalga morfolojisinde yapt›¤› bu de¤ifliklikler ile yanl›fl alg›lamaya ba¤l› uygunsuz floklar› da önlemektedir.[26,27]
Hidrokinidin tedavisi alt›nda iken hastalara ICD elektrodu üzerin-den yap›lan ventriküler programl› stimülasyonda, ventriküler efektif refrakter periyodda da belirgin bir uzama saptanm›fl ve ventriküler fibrilasyon oluflturu-lamam›flt›r. Ayn› tedavi ile ICD implantasyonu sonra-s› takiplerde, hastalarda semptom ve ICD kay›tlar›n-da ventriküler aritmi gözlenmemifltir. Bu bulgularla kinidinin SQTS’de etkin tek farmakolojik ajan oldu-¤u söylenebilir. Kinidin tedavisi, ICD tak›lamayacak kadar küçük yafllarda, düflük sosyoekonomik durum-larda, ICD implantasyonunu reddeden hastalarda ve cihaz›n s›k flok uygulad›¤› hastalarda bir seçenek ola-bilir. Kinidin tolere edilemedi¤inde flekainid kullan›-labilir. Ancak, kinidin veya baflka bir ilac›n ICD’ye seçenek olabilmesi için, ICD’li hastalarda uzun izlem çal›flmalar› yap›lmas› gerekmektedir.[16]
Sonuç olarak, en yeni tan›mlanan kardiyak kanalo-patiler olan SQTS, tan›s› yaln›zca öykü ve elektrokar-diyografi ile konabilen ve oldukça ölümcül seyreden bir grup hastal›kt›r. Yap›sal kalp hastal›¤› olmayan, çarp›nt› veya senkop yak›nmas›yla gelen hastalarda, özellikle de ailede ani kardiyak ölüm öyküsü saptan-m›flsa, mutlaka SQTS akla getirilmelidir. Ani kardiyak ölüm s›kl›¤› çok yüksek oldu¤undan, günümüzde tek tedavi seçene¤i ICD’dir. Ancak, kinidin ile yap›lan ça-l›flmalar›n ümit verici oldu¤u görülmektedir.
Teflekkür
Yaz›da kullan›lan üç flekil için Springer Science and Business Media’dan izin al›nm›flt›r. Kendilerine teflekkür ederiz.
KAYNAKLAR
1. Wilde AA, Bezzina CR. Genetics of cardiac arrhyth-mias. Heart 2005;91:1352-8.
2. Clancy CE, Kass RS. Inherited and acquired vulnera-bility to ventricular arrhythmias: cardiac Na+ and K+ channels. Physiol Rev 2005;85:33-47.
3. Wilde AA, Roden DM. Predicting the long-QT geno-type from clinical data: from sense to science. Circulation 2000;102:2796-8.
4. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001;103:89-95.
5. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, Grillo M, Bloise R, Ronchetti E, et al. Association of long QT syndrome loci and cardiac events among patients treated with beta-blockers. JAMA 2004;292:1341-4.
6. Mohler PJ, Schott JJ, Gramolini AO, Dilly KW, Guatimosim S, duBell WH, et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature 2003;421:634-9.
7. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canun S, Bendahhou S, Tsunoda A, et al. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phe-notypes of Andersen’s syndrome. Cell 2001;105: 511-9.
8. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 2004;119:19-31.
9. American Heart Association [homepage on the Internet]; Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices. American Heart Association; American College of Cardiology; North American Society for Pacing and Electrophysiology. Available from: http://www.americanheart.org/presen-ter.jhtml?identifier=3005415.
10. Alings M, Wilde A. "Brugada" syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation 1999;99:666-73.
11. Bezzina C, Veldkamp MW, van Den Berg MP, Postma AV, Rook MB, Viersma JW, et al. A single Na(+) chan-nel mutation causing both long-QT and Brugada syn-dromes. Circ Res 1999;85:1206-13.
12. Schott JJ, Alshinawi C, Kyndt F, Probst V, Hoorntje TM, Hulsbeek M, et al. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A. Nat Genet 1999;23:20-1. 13. Kontula K, Laitinen PJ, Lehtonen A, Toivonen L,
Viitasalo M, Swan H. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: recent mechanistic insights. Cardiovasc Res 2005;67:379-87.
short QT syndromes. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:397-8.
16. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, Schimpf R, Haissaguerre M, Calo L, et al. Short QT syndrome: pharmacological treatment. J Am Coll Cardiol 2004;43:1494-9.
17. Bjerregaard P, Gussak I. Short QT syndrome. Ann Noninvasive Electrocardiol 2005;10:436-40.
18. Gaita F. Short QT syndrome: How frequent is it and what are its peculiar features? In: Raviele A, editor. Cardiac arrhythmias 2005: Proceedings of the 9th International Workshop on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5, 2005). Milan: Springer; 2005. p. 323-6.
19. Borggrefe M, Wolpert C, Giustetto C, Gaita F, Bauersfeld U, Schimpf R. ICD therapy for short QT syndrome: The risk of inappropriate shocks and how to avoid them. In: Raviele A, editor. Cardiac arrhythmias 2005: Proceedings of the 9th International Workshop on Cardiac Arrhythmias (Venice, October 2-5, 2005). Milan: Springer; 2005. p. 327-32.
20. Brugada R, Hong K, Dumaine R, Cordeiro J, Gaita F, Borggrefe M, et al. Sudden death associated with short-QT syndrome linked to mutations in HERG. Circulation 2004;109:30-5.
21. Bellocq C, van Ginneken AC, Bezzina CR, Alders M, Escande D, Mannens MM, et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syn-drome. Circulation 2004;109:2394-7.
22. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, Berenfeld O, Ronchetti
E, Dhamoon A, et al. A novel form of short QT syn-drome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res 2005;96:800-7.
23. Schimpf R, Wolpert C, Bianchi F, Giustetto C, Gaita F, Bauersfeld U, et al. Congenital short QT syndrome and implantable cardioverter defibrillator treatment: inher-ent risk for inappropriate shock delivery. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:1273-7.
24. Calo L, Sciarra L, Lamberti F, Loricchio ML, Castro A, Bianconi L, et al. Electropharmacological effects of antiarrhythmic drugs on atrial fibrillation termination. Part I: Molecular and ionic fundamentals of antiar-rhythmic drug actions. Ital Heart J 2003;4:430-41. 25. Wang ZG, Pelletier LC, Talajic M, Nattel S. Effects of
flecainide and quinidine on human atrial action poten-tials. Role of rate-dependence and comparison with guinea pig, rabbit, and dog tissues. Circulation 1990; 82:274-83.
26. Wolpert C, Schimpf R, Giustetto C, Antzelevitch C, Cordeiro J, Dumaine R, et al. Further insights into the effect of quinidine in short QT syndrome caused by a mutation in HERG. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:54-8.
