Berilyum Sensitizasyonu ve

(1)

Berilyum Sensitizasyonu ve

Kronik Berilyum Hastalığı

Dr. Canan Demir

Göğüs Hastalıkları Uzmanı İş ve Meslek Hastalıkları Uzmanı

SB Ankara Mesleki ve Çevresel Hastalıklar Hastanesi

(2)

Çıkar Beyanı:

• Sunumla ilgili her hangi bir çıkar beyanım bulunmamaktadır.

(3)

Sunum Planı:

• Berilyum genel bilgiler

• Kronik Berilyum Hastalığı (KBH) - Fizyopatolojisi

- Kliniği - Tanısı

- Yaklaşım ve takip

• Dünyada konuyla ilgili durum

• Türkiye’de konuyla ilgili durum

• Türkiye’de LPT niçin yapılamıyor? Maliyet & Altyapı

• Özet ve tartışma

(4)

Berilyum:

(5)

Berilyum:

• Fizikokimyasal özellikleri ilginç:

- Alüminyumdan hafif - Çelikten sert

- Yüksek erime ısısı (1278°C)

- Geniş bir ısı yelpazesinde şeklini koruyabilen (stabil) - İyi elektrik iletimi

- Yüksek dayanıklılık

- Alaşım yapımına yatkın - Yüksek aşınma direnci

- Yorgunluğa yüksek dayanıklılık

- Mıknatıslanmama ve kıvılcım çıkarmama

Stabil katı kimyasallar içinde en hafifi

(6)

Sanayide Berilyum:

- Makine parçaları, alaşımlar - Kaynak elektrotları

- Mikroişlemciler - Savunma sanayi - Nükleer enerji - Biyomedikal

- Seramik, cam, plastik - Otomotiv

- Uzay ve havacılık

- Mücevher ve takı üretimi - Cep telefonu, bilgisayar - Yanmaz malzeme üretimi

- Spor ekipmanları (balıkçılık, golf)

(7)

Sanayide Berilyum:

• Geri dönüşüm iş kolu !

• Ana üretim: ABD, Çin, Kazakistan, Japonya, Fransa

• Dünyanın her yerinde kullanılıyor

• Kullanımı artıyor

(8)

Berilyum:

• Grup 1 Karsinojen (IARC)*

• En yüksek kanıt: Akciğer Kanseri

• Halen sanayide yaygın olarak kullanılıyor

*Beryllium and Beryllium Compounds. IARC Monograph 100C-7.

https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/06/mono100C-7.pdf

(9)

Kronik Berilyum Hastalığı Tarihçesi:

• Be’a bağlı ilk hastalar 1930’lar

• 1945’lerde ABD’de “Be Zehirlenmesi”:

Floresan lamba üretim işçilerinde “Sarkoidoz”

• 1949 ABD: Be için sınır değer: 8 saatlik maruziyet için: 2 µg / m³: Hasta sayısında düşüş

(10)

Metallerin Solunum Sistemine Etkileri:

- Rinosinuzit

- Septum perforasyonu - Larinks hastalıkları

- Akut ve kronik bronşitler - Astım

- Amfizem

- Pulmoner fibrozis

- Granülomatöz akciğer hastalığı (Kronik Berilyum Hastalığı)

- Akciğer kanseri

(11)

Metallere Bağlı Pulmoner Sensitizasyon:

• Spesifik klinik bulgular yok

• Meslek hastalığı olduğunu vurgulayan tanımlayıcı patoloji genellikle yok

- Metal tozları: fibröz alveolit gelişimi (interstisyel pnomoni, İPF)

- KBH, dev hücreli intersitisyel pnomoni (daha spesifik)

• Küçük metal parçacıklarla kronik ve yoğun maruziyet:

Kronik Bronşit tablosu

(12)

Metallere Bağlı Pulmoner Sensitizasyon:

• Yoğun inhalasyon Kana geçiş Toksisite

• Sensitizasyon mekanizmaları?

- Gerçek bir doz-yanıt ilişkisi yok - Temas yolu ve şekli ?

- Endüstriyel metal maruziyeti: >%95 Heterojen (mikst) - Literatürde: Berilyum Sensitizasyonu

- Diğer metaller ?

(13)

Berilyum:

_İnhalasyon

Makrofajlarca fagosite edilir. T hücrelere sunulur.

Kronik T Hücre Aracılı Granülomatöz Hastalık (Tip 4 Aşırı Duyarlılık Reaksiyonu)

(Berilyum spesifik CD4+ T hücreler) Akciğer

Lenf Nodları Cilt

Karaciğer

Diğer organlar (dalak, tükürük bezleri, böbrek, kemik)

*Ekstrapulmoner tutulum sarkoidozdan daha seyrektir.

(14)

Kronik Berilyum Hastalığı (KBH)-Patogenez:

• Genetik faktörler (HLA-DPB1 Glu69 pozisyonunda mutasyon +, APC’lerde MCH II fonksiyonu)

• Maruziyet süresi ve miktarı

• Her maruziyet ile akciğerlerde makrofaj ve CD4+ yardımcı T- lenfosit birikimi

• Kronik maruziyet: Makrofajlar, CD4+ T-lenfosit ve plazma hücresi birikimi: nonkazeifiye granulomlar

• Fibrozis

(15)

Kronik Berilyum Hastalığı (KBH):

• Be maruziyeti sonucu duyarlanma ve granülomatöz hastalık (hipersensitivite)

• Berilyuma maruz kalmış işçilerin %2-5’inde görülür

• Klinik: Öksürük, ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik

• Tanı:

- Meslek öyküsü

- Kan ve / veya BAL’da BeLPT (+)

- Akciğer biyopsisinde granülomatöz enflamasyon

• Tedavi: Yok. İşten uzaklaştırma, glukokortikoidler, immunsupresifler

(16)

KBH - Tanı:

• Be maruziyeti öyküsü

- Hastalığın maruziyetten bir süre sonra ortaya çıkması (genellikle yıllar sonra)

• Radyoloji (HRCT daha yardımcı)

• SFT: DLCO kısıtlılığı, obs/rest/mikst tip solunum fonksiyon bozukluğu olabilir !

• Biyopsi

• BeLPT: Kan ve /veya BAL

(17)

KBH - Tanı:

• Semptomlar, muayene bulguları, radyolojik bulgular:

Sarkoidozdan ayırt edilemez !

• Patoloji: Nonkazeifiye granülom, değişik derecelerde interstisyel fibrozis

Genellikle sarkoidoz tanısı alırlar ! Pnomokonyoz, Tbc

(18)

Berilyum – Tanı:

(19)

Tanıda Güçlükler:

• Hastalık gelişimi ile maruziyet süresi arasında geçen süre: 3 ay - 30 yıl

• Ayırıcı tanı: Sarkoidoz, İPF, HP, Astım, diğer

granülomatöz hastalıklar (histoplazmozis, tbc, silikozis)

• Tanıda en önemli basamak:

Berilyum sensitizasyonunun gösterilmesi (BeLPT)

(20)

BeLPT:

• Kan veya BAL’dan lenfosit izolasyonu

• Lenfositlere değişik konsantrasyonlarda Be tuzları uygulanır

• Lenfositlerin kontrol değerlerine göre proliferasyon miktarları ölçülür

• SI (Stimulation Index)

- <2: Be sensitizasyonu yok

- 2-3: Be sensitizasyonu şüphesi (sınırda sonuç) - >3: Be sensitizasyonu var

(21)

BeLPT:

• Genel olarak 2 ardışık test yapılır

• Kan için;

2 (+) sonuç: Be sensitizasyonu var

1 (+), 1 sınırda sonuç: Be sensitizasyonu var 1(+), 1- sonuç: 3. bir test yapılarak karar verilir

• BAL için;

1 (+) sonuç: Be sensitizasyonu var

Sınırda sonuç: Test tekrarı yapılarak karar verilir

(22)

KBH Tanısı…

• Anamnez ve FM ile KBH şüphesi

• Doku tanısı için biyopsi alınması

• BeLPT pozitifliği

Ülkemizde şu ana kadar bildirilmiş KBH tanısı yok!

(23)

KBH / Be Sensitizasyonu Tanısı Koyabilmenin İşçi Sağlığı Açısından Önemi Nedir?

• İşe giriş muayenesinde: BeLPT

• Takip sıklığı 1-3 yıl

• Periyodik muayenelerde: BeLPT (+) ancak KBH

bulunmayan hastalar: Yakın takip / İşten uzaklaştırma

• BeLPT (+) kişilerde KBH gelişme riski anlamlı yüksek

(24)

KBH / Be Sensitizasyonu Tanısı Koyabilmenin İşçi Sağlığı Açısından Önemi Nedir?

• Be temasının kesilmesi: Progresyon olasılığını azaltıyor, spontan remisyon

• Takip ve Tedavi ?

• Yaşam boyu takip (malignite)!

• Diğer işçilerin korunması !

(25)

Aslında kaç KBH hastası var?

• Sarkoidoz tanılı hastaların aslında %6’sı KBH*

• İsrail’de yapılan bir çalışmada sarkoidoz tanılı hastaların %13’ünde BeLPT (+): KBH

• ABD tahmini:

> 10 milyon kişide mesleksel Be teması 800.000 – 1.000.000 kişide KBH riski

• Türkiye tahmini:

200.000 – 250.000 kişide KBH riski 4000 KBH

*Cummings KJ, Deubner DC, Day GA, Henneberger PK, Kitt MM, Kent MS, Kreiss K, Schuler CR. Enhanced preventive programme at a beryllium oxide ceramics facility reduces beryllium sensitisation among new workers. Occup Environ Med. 2007 Feb;64(2):134-40.

(26)

LPT Genel Özellikler:

• Testin temeli spesifik bir ajana lenfositlerin çoğalma yanıtının ölçülmesi

• Ajanlar çok çeşitli olabilir

• Lenfositlerin çoğalma yanıtını ölçmek için de pek çok yöntem var

• Taze kanda çalışılması gerekli (2 saat içinde)

• Heparinli tüp

(27)

Lenfosit İzolasyon Teknikleri:

• Kimyasal yöntemler

Ör: Red Blood Cell Lysis Buffer

• Filtrasyon tüpleri

Ör: BD Vacutainer CPT tüpleri Percoll, Ficoll

(28)

(29)

(30)

LPT Yöntemleri:

• İmmunolojik bir yöntem

• Alerji, immun yetmezlikler, diğer immun bozukluklar

• Radyoaktif yöntemler, flow sitometri, ELIZA

• Yakın gelecekte kütle sitometrisi yöntemleri

(31)

Radyoaktif İşaretli Timidin Yöntemi (³H Timidin):

• En eski ve klasik yöntem

• Rutin kullanımda

• Radyoaktif işaretli timidinlerin radyo okuyucu yoluyla kantitatif olarak belirlenmesi

• Hücre bölünmesini gösterir

• Pozitif kontrol (antijen): tetanus toksoidi, candida antijeni

• Pozitif kontrol (mitojen): Con A, PWM, PHA

(32)

Radyoaktif İşaretli Timidin Yöntemi (³H Timidin):

(33)

•7 değişik konsantrasyonda metal tuzu (Her biri 10 kat seyreltilmiş)

(34)

(35)

(36)

(37)

(38)

(39)

(40)

(41)

Flow Sitometrik Yöntem:

• Kandan izole edilen lenfositler uygun boya ile boyandıktan sonra (CFSE) platelere ekilir

• Değişik konsantrasyonlarda Be tuzu uygulaması yapılır

• Flow sitometrik yöntemle hücre (lenfosit) proliferasyonu tespit edilir

• Optimizasyon ve uygun dalga boyu aralığında ölçüm çok önemli

Cossarizza A et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies. Eur J Immunol. 2017 Oct;47(10):1584-1797

(42)

Flow Sitometrik Yöntem:

(43)

(44)

(45)

(46)

(47)

BrdU Yöntemi:

• Bromodeoksiüridin ile kolorimetrik immunasay (1990)

• Yeni sentezlenen DNA’yı işaretler

• Hücre lizine gerek yok

• Proliferasyon göstergesi

• Hazır kiti var

• ELISA yöntemini esas alır

• Pratik ve hızlı

• Ek cihaz gereksinimi yok (spektrofotometre ile okunur)

• Sarf malzemesi pahalı

(48)

(49)

(50)

Ülkemiz İçin Hangi Yöntemler Uygun?

Klasik (RI-T) Flow

Sitometrik

BrdU Ki-67

Kolaylık ++ ++ (!) +++ +++

Optimizasyon Zor Çok zor Kolay Kolay

Sarf Maliyeti ++ ++ +++ +++

Cihaz maliyeti +++

(radyookuyucu)

+++ (flow sitometri)

+ +

Güvenlik + (!) +++ ++ +++

Personel eğitimi

+ (!) + ++ ++

Tanısal Başarı +++ +++ (!) ++ +++

(51)

Tozla Mücadele Yönetmeliği

(52)

OSHA:

• Be için izin verilen maruz kalma limiti:

0.2 mcg/m³ / 8 saatlik 2 mcg/m³ / 15 dakikalık

(53)

Çalışma Gücü ve Meslekte Kazanma Gücü Kaybı Oranı Tespit İşlemleri Yönetmeliği

(54)

Sağlık Uygulama Tebliği

• BeLPT: Yok

(55)

Ülkemizdeki Durum:

• Laboratuar altyapımız var

• İnsan kaynağımız var

• Mevzuat düzenlemesi

• Mali planlama ve düzenlemeler

(56)

(57)

(58)

(59)

Kaynaklar:

1. Balmes JR, Abraham JL, Dweik RA, Fireman E, Fontenot AP, Maier LA, Muller-Quernheim J, Ostiguy G, Pepper LD, Saltini C, Schuler CR, Takaro TK, Wambach PF; ATS Ad Hoc

Committee on Beryllium Sensitivity and Chronic Beryllium Disease. An official American Thoracic Society statement:

Diagnosis and management of beryllium sensitivity and chronic beryllium disease. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Nov 15;190(10):e34-59.

2. Mesleki ve Çevresel Solunum Sistemi Hastalıkları. (Çeviri) Ankara 2014.

3. Current Diagnosis and Treatment. Occupational and Environmental Medicine 5th Edition. 2014.

(60)

drcanandemir18@gmail.com