Üremik Kemik Hastalığına Yeni Bakış

Üremik Kemik Hastalığına Yeni Bakış

Dr.Neval

Dr.Neval Duman Duman

Ankara

Ankara Ü Ü niversitesiT niversitesiT ı ı p p Fak Fak ü ü ltesi ltesi Nefroloji

Nefroloji Bilim Dalı Bilim Dal ı

KBH

KBH M Mineral ineral- -K Kemik emik H H astal astal ı ı klar klar ı ı

Kronik b

Kronik bö ö brek hastalığı brek hastal ığına ba na ba ğ ğ lı l ı olarak geliş olarak geli şen en sistemik mineral sistemik mineral ve kemik metabolizma bozuklu

ve kemik metabolizma bozukluğ ğudur. udur.

9

Mineral bozuklukları Mineral bozukluklar ı, , 9

Kemik bozuklukları Kemik bozukluklar ı, ,

9

Kardiyovask K ardiyovaskü ü ler ler veya diğ veya di ğ er yumuş er yumu şak doku kalsifikasyonlar ak doku kalsifikasyonları ı

Renal

Renal osteodistrofi osteodistrofi

Kronik b

Kronik bö ö brek hastalığı brek hastal ığına ba na ba ğ ğ lı l ı olarak geliş olarak geli şen en ve ve biyopsiyle biyopsiyle gö g ö sterilen ste rilen kemik patolojileridir. kemik patoloji leridir.

ROD S

ROD Sıınnı

ı

flamas

; Kemik

Kemik T

urnover- urnover -M

ineralizasyon- ineralizasyon -V

olum (TMV sistem) (TMV sistem)

değ de ğerlendirmesi ile yap erlendirmesi ile yapı ılmal lmalı ıd d ı ı r. r.

Kronik B

Kronik B ö ö brek Hastal brek Hastal ığı ığı

Kemik ve Mineral Metabolizma Kemik ve Mineral Metabolizma

Bozukluklar

Bozukluklar ı ı na G na G ü ü ncel Bak ncel Bak ış ış

KBH ve Mineral Kemik Hastalığı

KBH

KBH Mineral kemikMineral kemik bozukluklar

bozukluklarıınnıın yetersiz n yetersiz kontrolukontrolu

Hiperfosfatemi

Hiperfosfatemi, , hiperkalsemihiperkalsemi, , CaXPO

CaXPO_{4 4} ve PTH artışıve PTH artışı /azalması/azalması

VasküVaskülerler kalsifikasyonkalsifikasyon Adinamik

Adinamik KHKH

YüYüksek Döksek Dön.KHn.KH FraktüFraktürlerrler

MORTAL MORTALİİTETE

Mineral Metabolizma Bozukluklar

Mineral Metabolizma Bozukluklar ı ı

Hemodiyaliz hastalar

Hemodiyaliz hastalar ı ı nda mineral kemik hastal nda mineral kemik hastal ığı ığı belirte

belirte ç ç leri ve leri ve sa sa ğ ğ kal kal ım ı m

Block, G. A. et al. J Am Soc

Block, G. A. et al. J Am Soc NephrolNephrol 15;200415;2004

n: 40.538 n: 40.538

Kalantar

Kalantar--ZadehZadehK, et al. KidneyK, et al. Kidney IntInt70; 200670; 2006

58.058 HASTA

Hemodiyaliz hastalar

Hemodiyaliz hastalar ında mineral kemik hastal ı nda mineral kemik hastalığı ığı belirte

belirte ç ç leri ve leri ve sa sa ğ ğ kal kal ım ı m

Young

Young EW, et al. EW, et al. KidneyKidneyIntInt67;67; 20052005

307 diyaliz merkezinden 17.236 hasta 307 diyaliz merkezinden 17.236 hasta

FOSFOR BA

FOSFOR BAĞĞLAYICI AJANLAYICI AJAN OlgularOlgularıın % 81n % 81’’inde kullaninde kullanııllııyor.yor.

¾¾ Fosfor düFosfor düzeyi dzeyi düüşşüük hastalark hastalarıın % 77’n % 77’sisi

¾¾Fosfor dFosfor düüzeyi yüzeyi yüksek hastalarksek hastalarıın % 83’ün % 83’ü fosfor bağfosfor bağlaylayııccıı kullanıkullanıyor.yor.

D VD VİTAMİTAMİİNNİİ OlgularıOlguların % 52n % 52’’sinde kullansinde kullanııllıyor.ıyor.

¾¾ PTH dPTH düzeyi düzeyi düüşşüük hastalark hastalarıın % 46n % 46’’ssıı D vitamini kullanıD vitamini kullanıyor.yor.

¾¾ PTH dPTH düzeyi yüzeyi yüüksek hastalarksek hastalarıın sadece % 65n sadece % 65’i D vitamini kullan’i D vitamini kullanııyor.yor.

<Hedef Hedefte >Hedef

Fosfor % 8 % 40 % 52

Kalsiyum % 9 % 41 % 50

Ca x P % 56 % 44

PTH % 51 % 22 % 27

DOPPS

DOPPS Çal

Ç

: Mineral Metabolizma Bozukluklar ın ı nı ı n Durumu n Durumu

21 AVRUPA

21 AVRUPA ÜÜlkesilkesi

ÇÇok Merkezli Göok Merkezli Gözlemsel Çzlemsel Çalışalışmama 4500 Hemodiyaliz Hastas

4500 Hemodiyaliz Hastasıı İzlem Sİzlem Süresi: 3yüresi: 3yııll

Cannata

Cannata--AndiaAndia JB.EDTA-JB.EDTA-ERA ERA CongressCongress.2008.2008

COSMOS

COSMOS

: Avrupa KBH- : Avrupa KBH - Mineral Kemik Hastalığı Mineral Kemik Hastal ığı Tablosu Tablosu Sekonder

Sekonder Hiperparatirodizm Hiperparatirodizm Gü G ü ncel Tedavi Sonuç ncel Tedavi Sonu çlar ları ı

K/DOQI Hedefleri i

K/DOQI Hedefleri iççinde bulunan Hasta Oranlarinde bulunan Hasta Oranlarıı

COSMOS Avrupa KBH

COSMOS Avrupa KBH – – Mineral Kemik Hastal Mineral Kemik Hastal ığı ığı Mortalite

Mortalite & & Hospitalizasyon Hospitalizasyon

EDTA-EDTA-ERA ERA CongressCongress.May11, 2008 .Stockholm.May11, 2008 .Stockholm

KBH ve Kemik Hastal

KBH ve Kemik Hastal ığı ığı

● ● ^{PTH PTH ’ ’ n n ı ı n n} KBH Mineral Kemik Hastal KBH Mineral Kemik Hastal ığı ığı n n ı ı ö ö ng ng örmedeki duyarl ö rmedeki duyarlı ıl lığı ığı nedir? nedir?

● ● Kemik aktivite Kemik aktivite belirleyisi belirleyisi olarak iPTH olarak iPTH ö ö l l çü çü m m ü ü ne ne kadar g

kadar g ü ü venilir? venilir?

zz

PTH PTH ö ö l l çü çü m m ü ü t t ü ü m m KBH KBH ’ ’ l l ı ı hastalar i hastalar i ç ç in nas in nas ı ı l l standardize edilebilir ?

standardize edilebilir ?

zz

K/DOQI PTH hedefi ve KBH Kemik Hastal K/DOQI PTH hedefi ve KBH Kemik Hastal ığı ığı iliş ili şkisi ? kisi ? Hedef de

Hedef de ğ ğ i i ş ş meli mi ? meli mi ?

KBH- KBH -Kemik Hastal Kemik Hastalığı ığı ve Dü ve D ünyadaki de nyadaki değ ği iş şim im

0 10 20 30 40 50 60

1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001

sıklık (%)

HPK Miks OM AKH

Malluche

MallucheHH ve ark. NDT 2003HH ve ark. NDT 2003

PTH’ PTH ’ un kemik hastalığı un kemik hastal ığın nı ı öng ö ngö ö rmedeki duyarl rmedeki duyarl ı ı l l ığı ığı dü d üş şü ük k

duyarl

duyarlııllııkk özgözgüüllllükük PPDPPD DDKH (<150

DDKH (<150 pgpg/ml)/ml) 0.500.50 0.850.85 0.830.83 YDKH (>300

YDKH (>300 pgpg/ml)/ml) 0.690.69 0.750.75 0.620.62

Barreto

Barreto FC, KidneyFC, Kidney IntInt 20082008

%40%40

%15%15

%63%63

13.6 % 33.9 %

0 10 20 30 40 50 60 70

<150 150-300 >300 PTH ( pg/ml)

(%)

ABD HBD

Ülkemizde Ü lkemizde renal renal kemik hastal kemik hastal ığ ığ ı ı ve PTH iliş ve PTH ili şkisi kisi

G. A

G. Aşşççıı, EDTA Kongresi 2007, EDTA Kongresi 2007 0

10 20 30 40 50 60 70 80

(%)

AKH HKH ADK-OM HKH-MKH

n= 224 HD hastası PTH<150 (%75 inde)

Kemik Biopsisi:%70↑ AKH Normal Histoloji(-)

PTH PTH ö ö l l çü çü m m ü ü

●İ●İntaktntakt PTH’PTH’nnının % 40-% 40-60 60 ‘‘ıı inaktiftir.inaktiftir.

●● C-C-terminal ; Aktif PTH etkisini terminal ; Aktif PTH etkisini antagonizeantagonize eder.eder.

●Biyo●Biyo--intaktintakt PTH( 1PTH( 1-34 PTH) , -34 PTH) , iPTHiPTH’’nnıınn % 40-% 40-50 sidir.50 sidir.

●1●1--84/ 784/ 7--84 PTH oran84 PTH oranııkemik hastalkemik hastalığıığı ile daha iyi korelasyon gile daha iyi korelasyon gösterir ?österir ?

PTH StabilitesiPTH Stabilitesi

KBH ve Mineral Kemik Hastal

KBH ve Mineral Kemik Hastal ığı ığı G G ü ü ncel Tedavi Yakla ncel Tedavi Yakla şı şı mlar mlar ı ı

KBH

KBH Mineral kemikMineral kemik bozukluklar

bozukluklarıınnıın yetersiz n yetersiz kontrolukontrolu

Hiperfosfatemi

Hiperfosfatemi, , hiperkalsemihiperkalsemi, , CaXPO

CaXPO_{4 4} ve PTH artışıve PTH artışı /azalması/azalması

VasküVaskülerler kalsifikasyonkalsifikasyon Adinamik

Adinamik KHKH

YüYüksek Döksek Dön.KHn.KH FraktüFraktürlerrler

MORTAL MORTALİİTETE

KBH KBH ’ ’ da da Hiperfosfatemi Hiperfosfatemi ve ve CaXP CaXP kontrolu kontrolu ; ; Yeni Tedavi Yakla

Yeni Tedavi Yakla şı şı mlar mlar ı ı

z

z Yeni fosfor ba Yeni fosfor ba ğ ğ lay lay ı ı c c ı ı ajanlar ajanlar

¾¾

Sevelamer Sevelamer

¾¾

Lanthanum Lanthanum karbonat karbonat

z İ İ ntestinal ntestinal Na Na - - P P kotransport kotransport inhibit inhibit ö ö rleri rleri

¾ Nicotinamide Nicotinamide

z

z Kalsimimetikler Kalsimimetikler

¾ Cinacalcet Cinacalcet

Qunibi

Qunibi WY, et al. WY, et al. KidneyKidney IntInt65; 200465; 2004

CARE

CARE Study Study

8 haftalıık k randomizerandomize, , ççift kift köör r ççalalışışmama Sevelamer

Sevelamer 50 olgu50 olgu Kalsiyum asetat

Kalsiyum asetat 48 olgu48 olgu

Fosfor ba

Fosfor ba ğ ğ lay lay ı ı c c ı ı ajanlar ajanlar ı ı n t n t ü ü m m ü ü ; ; Hiperfosfatemi

Hiperfosfatemi kontrol kontrol ü ü nde benzer etkinliktedir. nde benzer etkinliktedir.

KBH KBH ’ ’ da da Hiperfosfatemi Hiperfosfatemi ve ve CaXP CaXP kontrolu kontrolu ; ; Yeni Tedavi Yakla

Yeni Tedavi Yakla şı şı mlar mlar ı ı

z

z Sevelamer Sevelamer

z

z Sevelamer Sevelamer & & Vask Vask ü ü ler ler kalsifikasyon kalsifikasyon

z

z Sevelamer Sevelamer & & Mortalite Mortalite

z

z Lanthanum Lanthanum karbonat karbonat

z

z Nicotinamide Nicotinamide

z

z Kalsimimetikler Kalsimimetikler

Chertow

Chertow GM, et al. KidneyGM, et al. Kidney IntInt 20022002

Koroner Arter Koroner Arter Kalsifikasyon Skoru

Kalsifikasyon Skoru Torasik Torasik Aort Aort

Kalsifikasyon Skoru Kalsifikasyon Skoru Sevelamer

Sevelamer; HD hastalar ; HD hastaları ında Koroner arter ve Aorta nda Koroner arter ve Aorta kalsifikasyonu

kalsifikasyonu progresyonunu progresyonunu yavaş yava şlat lat ı ı r r

n= 200 hasta

n= 200 hasta İİzlem: 1yızlem: 1yıll

Block

Block GA, et al. GA, et al. KidneyKidneyIntInt 20052005 p<0.05 p<0.05 p=0.01

p=0.01

n =129 hasta

n =129 hasta İİzlem 18 ayzlem 18 ay

Yeni HD hastalar

Yeni HD hastalar ı ı nda nda Sevelamer Sevelamer ve kalsiyum ve kalsiyum i i ç ç eren fosfor ba eren fosfor ba ğ ğ lay lay ı ı c c ı ı lar lar ı ı n koroner arter n koroner arter

kalsifikasyonuna etkisi

kalsifikasyonuna etkisi (RIND Study (RIND Study) )

Kontrol

Kontrol 30 olgu 30 olgu Sevelamer

Sevelamer 30 olgu 30 olgu Kalsiyum karbonat

Kalsiyum karbonat 30 olgu 30 olgu

İ

Russo

Russo D, et al. KidneyD, et al. KidneyIntInt 72; 72; 2007;722007;72

p=0.001 p=0.001

p=0.001

p=0.001 p>0.05p>0.05

Prediyalitik

Prediyalitik hastalarda hastalarda koroner arter kalsifikasyonu koroner arter kalsifikasyonu progresyonuna

progresyonuna Sevelamer Sevelamer ve kalsiyum karbonatı ve kalsiyum karbonat ın n etkisi

etkisi

203 kronik hemodiyaliz hastas 203 kronik hemodiyaliz hastasıı (Fosfor >5.5 mg/

(Fosfor >5.5 mg/dldl –– LDL >80 mg/dlLDL >80 mg/dl)) Sevelamer

Sevelamer 100 olgu100 olgu Kalsiyum asetat

Kalsiyum asetat 103 olgu 103 olgu İzlem sİzlem süresi 12 ay üresi 12 ay

Fosfor 3.5

Fosfor 3.5--5.5 mg/5.5 mg/dldl LDL <70 mg/

LDL <70 mg/dldl olacakolacak

şekilde şekilde atorvastatinatorvastatin ekleniyorekleniyor

Qunibi

Qunibi W, et al. W, et al. AmAmJ KidneyJ KidneyDisDis51;51;20082008

Hemodiyaliz hastalar

Hemodiyaliz hastaları ında nda sevelamer sevelamer ve ve kalsiyum asetat

kalsiyum asetat ı ı n n vask vask üler ü ler kalsifikasyon kalsifikasyon üzerine etkisi : ü zerine etkisi :

CARE CARE - - 2 2 Study Study

Asmus

Asmus HG, et al.HG, et al.NephrolNephrol DialDial TransplantTransplant20052005

KALSKALS

İİFF

İİKASYONKASYON

p<0.0001p<0.0001 p<0.0001p<0.0001

KEMKEMİİK YOK YOĞĞUNLUUNLUĞĞUU

p<0.01p<0.01

n= 72 HD hasta

n= 72 HD hasta İİzlem = 2yzlem = 2yııll

Kardiyovask

Kardiyovaskü üler ler kalsifikasyon ve Kemik yo kalsifikasyon ve Kemik yo ğunlu ğ unluğ ğu u

üzerine ü zerine sevelamer sevelamer ve kalsiyum karbonat etkisi ve kalsiyum karbonat etkisi

Ferreira

Ferreira A, et al. J AmA, et al. J Am SocSocNephrolNephrol20082008

n= 91 HD hasta

n= 91 HD hasta İİzlem = 1 yzlem = 1 yılıl

HD hastalarında Sevelamer ve Kalsiyum

karbonatın Renal Osteodistrofiye Etkisi

127 YEN

127 YENİİ HD HASTASIHD HASTASI İzlem sİzlem süresi:44 ayüresi:44 ay

¾¾ Kalsiyum içKalsiyum içeren ajaneren ajan Koroner kalsiyum skoruKoroner kalsiyum skoru

¾¾ SevelamerSevelamer TTüm nedenlere baüm nedenlere bağğlılı mortalitemortalite

Block

Block GA, et al. KidneyGA, et al. Kidney Int.71; Int.71; 20072007

FOSFOR BA

FOSFOR BAĞĞLAYICI SEÇ

LAYICI SE

& MORTAL

TE

Hemodiyaliz hastalar

Hemodiyaliz hastaları ı nda koroner kalsifikasyon nda koroner kalsifikasyon fosfor ba

fosfor bağ ğ layı lay ı cı c ı seç se çiminin iminin mortaliteye mortaliteye etkisi etkisi

2103

2103

hemodiyaliz hastas

Sevelamer

Sevelamer 1053 olgu 1053 olgu Kalsiyum i

Kalsiyum iç çeren eren 1050 olgu 1050 olgu

İ

zlem s

ü

TüTüm nedenlere bağm nedenlere bağllıı mortalitemortalite Nedene

Nedene öözgzgüü mortalitemortalite Kardiyovask

Kardiyovasküülerler İİnfeksiyonnfeksiyon

DiğDiğerer

Suki

Suki WN, et al. KidneyWN, et al. Kidney IntInt2007;72:1130-2007;72:1130-77

ÇalÇalışmayışmayıı sevelamersevelamer grubundan 551, kalsiyum içgrubundan 551, kalsiyum içeren fosfor baeren fosfor bağğlaylayııccıı grubunda 517 hasta tamamlam

grubunda 517 hasta tamamlamışış..

Hospitalizasyon

Hospitalizasyon sısıklklığıığı Laboratuvar

Laboratuvar ölölçümleriçümleri Fosfor, kalsiyum ve

Fosfor, kalsiyum ve CaCa x Px P Parathormon

Parathormon Lipidler

Lipidler

Hemodiyaliz hastalar

Hemodiyaliz hastalar ı ı nda nda sevelamer sevelamer ve kalsiyum ve kalsiyum i i ç ç eren fosfor ba eren fosfor ba ğ ğ lay lay ı ı c c ı ı lar lar ı ı n n mortaliteye mortaliteye etkisi etkisi

DCOR

DCOR Study Study

Suki

Suki WN, et al. KidneyWN, et al. Kidney IntInt72; 200772; 2007

MORTAL

MORTAL İ İ TE TE

Sevelamer

Sevelamer grubunda grubunda hospitalizasyonhospitalizasyon saysayııssıı ve ve hospitalizasyonhospitalizasyon ggüünn sayısayıssıı daha düdaha düşşüük olmakla beraber, farklar anlamlık olmakla beraber, farklar anlamlı dedeğğil.il.

Randomize

Randomize cross cross - - over over veya paralel grup veya paralel grup ç ç al al ış ış malar malar ı ı Etkinlik i

Etkinlik i ç ç in 10 in 10 ç ç al al ış ış ma ma – – 2991 kat 2991 kat ı ı l l ı ı mc mc ı ı Emniyet i

Emniyet i ç ç in 31 in 31 ç ç al al ış ış ma ma – – 4085 kat 4085 kat ı ı l l ı ı mc mc ı ı

Tonelli

Tonelli M, et al. NephrolM, et al. Nephrol DialDial TransplantTransplant22; 200722; 2007

¾¾

Kalsiyum, fosfor, Ca Kalsiyum, fosfor, Ca x P ve PTH dü x P ve PTH d ü zeyleri zeyleri

¾¾

Tü T üm nedenlere ba m nedenlere bağ ğ lı l ı mortalite mortalite

¾¾

Kardiyovaskü Kardiyovask ü ler ler mortalite mortalite

¾¾

Semptomatik Semptomatik kemik hastalığı kemik hastal ığı sı s ıkl klığı ığı

¾¾

Yaş Ya şam kalitesi am kalitesi

¾¾

Yan etkiler Yan etkiler

Diyaliz hastalar

Diyaliz hastalar ı ı nda nda sevelamerin sevelamerin emniyeti ve etkinli emniyeti ve etkinli ğ ğ i i

Kalsiyum asetat

Bleyer 0.16 [0.04 – 0.28]

Hervas 0.29 [-0.02 – 0.60]

Qinibi 0.29 [0.05 – 0.52]

Alt toplam 0.20 [0.10 – 0.30]

Kalsiyum karbonat

Kinugasa 0.01 [-0.15 – 0.17]

Sadek 0.24 [-0.05 – 0.53]

Shaheen 0.26 [0.10 – 0.41]

De Santo 0.42 [0.12 – 0.71]

Alt toplam 0.21 [0.03 – 0.39]

Herhangi biri

Chertow 0.00 [-0.12 – 0.12]

Block 0.03 [-0.07 – 0.13]

Suki 0.03 [-0.01 – 0.07]

Alt toplam 0.03 [-0.01 – 0.06]

Toplam 0.12 [0.05 – 0.19]

-1.0 -0.5 0 0.5 1.0 p=0.001

p=0.001

SERUM FOSFOR D

SERUM FOSFOR D Ü Ü ZEY ZEY İ İ

Serum kalsiyum -0.10 [-0.12 – -0.07]

Ca x P 0.12 [-0.05 – 0.29]

Paratiroid hormon 5.7 [0.7 – 9.5]

-0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3

Bikarbonat -2.81 [-3.45 – -2.17]

-10 -5 0 5 10

-3 -2 -1 0 1 2 3

Di Di ğ ğ er Biyokimyasal Parametreler er Biyokimyasal Parametreler

Tonelli

Tonelli M, et al. NephrolM, et al. Nephrol DialDial TransplantTransplant22; 200722; 2007

Tüm nedenli mortalite -0.02 [-0.06 – 0.02]

Kardiyovasküler mortalite -0.01 [-0.04 – 0.02]

-0.2 -0.1 0 0.1 0.2

Hospitalizasyon

Hospitalizasyon Anlamlı Anlaml ı fark yok fark yok Kalsifikasyon skoru

Kalsifikasyon skoru Sevelamer

Sevelamer

ile hafif

ç

Ciddi yan etki

Ciddi yan etki Anlamlı Anlaml ı fark yok fark yok Ciddi olmayan yan etki

Ciddi olmayan yan etki Anlamlı Anlaml ı fark yok fark yok Ciddi GIS yan etki

Ciddi GIS yan etki Sevelamer

Sevelamer

ile % 33 daha s

k Ciddi olmayan GIS yan etki

Ciddi olmayan GIS yan etki Anlamlı Anlaml ı fark yok fark yok Hiperkalsemi

Hiperkalsemi Sevelamer

Sevelamer

ile % 21 daha az

MORTAL

MORTAL İ İ TE, MORB TE, MORB İ İ D D İ İ TE ve Diğ TE ve Di ğer Yan Etkiler er Yan Etkiler

KBH KBH ’ ’ da da Hiperfosfatemi Hiperfosfatemi ve ve CaXP CaXP kontrolu

kontrolu ; ; Yeni Tedavi Yakla Yeni Tedavi Yakla şı şı mlar mlar ı ı

z

z Sevelamer Sevelamer

z

z Lantanum Lantanum karbonat karbonat

z

z Nicotinamide Nicotinamide

z

z Kalsimimetikler Kalsimimetikler

Çift kÇift köör, plasebor, plasebo kontrollükontrollü, paralel grup ç, paralel grup çalışalışmasmasıı 59 HD

59 HD –– SAPD hastasıSAPD hastası 2 hafta

2 hafta ArıArınma faznma fazıı 4 hafta

4 hafta AçAçıık etiketli doz titrasyonk etiketli doz titrasyon fazıfazı (lantanum(lantanum 375-375-2250 mg/g2250 mg/güün) n) 4 hafta

4 hafta Çift kÇift köör, plasebor, plasebo kontrollükontrollü fazfaz

Al

Al--BaajBaaj F, et al. NephrolF, et al. Nephrol DialDialTransplantTransplant20; 200520; 2005

Diyaliz hastalar

Diyaliz hastalar ı ı nda nda Lantanum Lantanum karbonat karbonat ile fosfor

ile fosfor kontrolu kontrolu

D

D’’HaeseHaesePC, et al. KidneyPC, et al. KidneyIntInt 63; 200363; 2003

98 HD hastas 98 HD hastasıı

49 lantanum49 lantanum karbonatkarbonat 49 kalsiyum karbonat 49 kalsiyum karbonat Kemik biyopsisi

Kemik biyopsisi 1 yı1 yıllllıık izlemk izlem

Diyaliz hastalar

Diyaliz hastaları ında kemik hastal nda kemik hastalığı ığına na Lantanum

Lantanum karbonat ve Kalsiyum karbonatı karbonat ve Kalsiyum karbonat ın etkisi n etkisi

Spasovski

SpasovskiGB, et al. NephrolGB, et al. Nephrol DialDial TransplantTransplant21; 2006;2121; 2006;21

20 yeni diyaliz hastas 20 yeni diyaliz hastasıı

Kalsiyum karbonat

Kalsiyum karbonat 10 olgu10 olgu Lantanum

Lantanum karbonatkarbonat 10 olgu10 olgu

1 yı1 yıl sonra kalsiyum karbonata döl sonra kalsiyum karbonata dönnüüşşüümm İİzlem szlem süüresi 3 yresi 3 yııll

Lantanum

Lantanum karbonat alan hastalarda plazma ve karbonat alan hastalarda plazma ve kemik

kemik lantanum lantanum konsantrasyonunun seyri konsantrasyonunun seyri

KBH KBH ’ ’ da da Hiperfosfatemi Hiperfosfatemi ve ve CaXP CaXP kontrolu

kontrolu ; ; Yeni Tedavi Yakla Yeni Tedavi Yakla şı şı mlar mlar ı ı

z

z Sevelamer Sevelamer

z

z Lantanum Lantanum karbonat karbonat

z

z Nicotinamide Nicotinamide

z

z Kalsimimetikler Kalsimimetikler

Nicotinamide

Nicotinamide & hiperfosfatemi & hiperfosfatemi tedavisi tedavisi

Takahashi ve ark. Kid İnt 2004;65 65 HD hastası

12 haftalık tedavi

Doz: 500mg/gün (Başlangıç) 2 haftada bir 250mg/gün ↑

Yan etki :

Yüksek doza bağlı Diyare Trombositopeni

z

z Sevelamer Sevelamer

z

z Lantanum Lantanum karbonat karbonat

z

z Nicotinamide Nicotinamide

z

z Kalsimimetikler Kalsimimetikler

D

D

vit

uygulanmas

ı

nda engeller;

Hiperkalsemi Hiperkalsemi Hiperfosfatemi Hiperfosfatemi

Yumu Yumu ş ş ak doku kalsifikasyonu ak doku kalsifikasyonu Vask Vask ü ü ler ler kalsifikasyonlar kalsifikasyonlar

Kalsiflaksi Kalsiflaksi Adinamik

Adinamik kemik hastal kemik hastal ığı ığı

Serum

Serum Ca Ca d d üzeyinde azalma ü zeyinde azalma CaSR CaSR aracı arac ı lığı l ığı ile PTH ile PTH

dü d üzeyini artt zeyini arttı ı rı r ır r

Sekonder

Sekonder Hiperparatiroidizm Hiperparatiroidizm tedavisinde yeni bir tedavisinde yeni bir umut :

umut : KALS KALS İ İ M M İ İ MET MET İ İ KLER KLER

Kr.Böb. Hast.

Normal Ca Dengesi

Kalsimimetikler

Kalsimimetikler;; paratiroidparatiroid bezdeki bezdeki kalsiyuma duyarl

kalsiyuma duyarlııreseptöreseptörlere bağrlere bağlanarak,lanarak, resept

reseptöörlerin rlerin ekstrasellekstrasellülerüler kalsiyuma duyarl

kalsiyuma duyarlııllığıığınnıı arttıarttırrıırlar. rlar.

zz

Kalsimimetik Kalsimimetik ajanlar ajanlar

zz PTH salPTH salıınnıımmınınıı ↓↓

9 CaSR direkt aktivasyonu

9 Hızlı etki

9 PTH düzeyinde değişkenlik

●● Serum CaSerum Ca ↓↓

●● Serum POSerum PO_{4 4} ↓↓

●● ParatiroidParatiroid hiperplazisininhiperplazisinin öönlenmesi ?nlenmesi ?

●●

Vitamin D Vitamin D

ve ve analoglar analoglar ı ı

●● PTH gen transkripsiyonunu PTH gen transkripsiyonunu ↓↓

9 VDR direkt fakat yavaş etki

9 Ca aracılı indirekt etki

● Serum Serum CaCa ↑↑

●● Serum POSerum PO_{4 4} ↑↑

●● ParatiroidParatiroid hiperplazisihiperplazisi üüzerine etki zerine etki yokyok

zz

PTH PTH sal sal ı ı n n ı ı m m ı ı n n ı ı d d ü ü zenleyen zenleyen sistemler

sistemler

1.CaSR1.CaSR 2.VDR

2.VDR

3.Phosphate3.Phosphate sensorsensor

1>2

1>2

●

● Kalsimimetikler Kalsimimetikler ’in ’ in etkileri hı etkileri h ızla ba zla ba şlar, birka ş lar, birkaç ç saat iç saat i çinde inde plasma

plasma PTH dü PTH d ü zeyi azalı zeyi azal ı r. r.

●

● CaSR CaSR aktivitesi ve PTH dü aktivitesi ve PTH d üzeyindeki azalma etkisi doz zeyindeki azalma etkisi doz bağı ba ğıml mlı ı dı d ır. r.

●

● Kalsimimetikler; serum kalsiyum ve fosfor d Kalsimimetikler ; serum kalsiyum ve fosfor dü ü zeylerinde art zeylerinde art ış ış olmaks

olmaksı ı z z ı ı n, plazma PTH dü n, plazma PTH d ü zeyini etkin bir ş zeyini etkin bir şekilde bask ekilde baskı ılarlar. larlar.

Cinacalcet tedavi: HD hastalarında mineral kemik hastalığı K/DOQI hedeflerine ulaşma

MoeMoe ve ark. ve ark. KidKid.İ.İntnt.67(2);2005.67(2);2005

Cinacalcet ile K/DOQI Sekonder HPT Hedeflerine Ulaşma

10%

36%

24%

33%

6%

56%

49% 46%

41%

65%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

iPTH Ca x P Ca P PTH ve Ca x P

Hedefe ulaşan hasta oranı

Kontrol Cinacalcet

Moe at al. Kidney Int. 2005 Feb;67(2):760-71 Hedef: iPTH < 300; Ca x P < 55; Ca 8.4–9.5; P 3.5–5.5

Hedefe ulaşanların 2/3’ü 30 ve 60mg dozundaydı

Sekonder Hiperparatiroidizm tedavisinde Cinacalcet(Sensipar/Mimpara) etkisi

(OPTİMA Study)

z 552 hasta

z 368 hastaCinacalcet+düşük dozVit D.

184 hasta Konv. tedavi

z % 90 Fosfor bağlayıcı

z % 68 Vitamin D

z Ort.PTH:500

z PTH>500 hastaların % 63’ünde

z PTH<500 hastaların% 80’inde hedef değere ulaşıldı

z Konv. tedavi grubunda Vit D dozu %3 arttı

z Vit D+ Cinacalcet grubunda Vit D dozu

% 23 azaldı

z Ortalama Cinacalcet dozu 56 mg idi

z PTH<500 ise doz 30 mg

z PTH>500 ise doz 60 mg

z Messa P.Clin J Am Soc Neph.2008

Sekonder Hiperparatiroidizm tedavisinde Cinacalcet(Sensipar/Mimpara) etkisi

(OPTİMA Study)

Messa

Messa, P. et al. , P. et al. ClinClin J Am Soc J Am Soc NephrolNephrol 3;20083;2008

S.Hiperparatiroidizm kontrolunde ;

Cinacalcet+Düşük doz Vit D ile fleksible D vit tedavisinin karşılaştırılması (ACHIEVE Study)

Fishbane

Fishbane S. S. ClinClinJ AmJ Am SocSoc Neph.3;2008Neph.3;2008

HD hastalarında Cinacalcet tedavisinin

klinik sonuçları

zz

C C İ İ NACALCET NACALCET & & Mortalite Mortalite

zz

EVOLVE Study EVOLVE Study

zz

EValuation EV aluation O Of f Cinacalcet Cinacalcet HCl HCl therapy therapy to L to Lower ower

cardio

cardioV Vasculer asculer E E vents vents

zz

3800 HD hasta 3800 HD hasta

zz

Cinacalcet Cinacalcet + St + St. Tedavi(n=1900) . Tedavi(n=1900)

zz

Plasebo Plasebo + St + St.Tedavi(n=1900) .Tedavi(n=1900)

zz

PTH > PTH > 300pg/ml 300pg/ml

zz

S.Ca S. Ca > 8.4 mg/dl > 8.4 mg/ dl

z

z

Ca Ca X P > 45 X P > 45

zz

Ba Ba ş ş lang lang ı ı ç ç : 2006 : 2006

zz

Bitiş Biti ş: 2010 : 2010

zz

C C İ İ NACALCET NACALCET & & Vask Vask ü ü ler ler kalsifikasyon

kalsifikasyon

zz

ADVANCE ADVANCE Study Study

zz

A A randomizeD randomize D VA VA scular scular calcifikasyo

calcifikasyoN N study study to to evaluate

evaluate the the effects effects of of C C inacalcE inacalc E t t

zz

330 HD hastas 330 HD hastas ı ı

zz Cinacalcet

Cinacalcet

+ D

ş

k doz

Vit

zz Kontrol / Değ

Kontrol / De

i

z

z Ba

Ba

ş

ç

z

z Biti

Biti

ş

: 2009

SELEKT SELEKTİİFF NON-NON-SELEKTİSELEKTİFF

1. Ku

1. Kuşşakak 2. Kuş2. Kuşakak

Calcitriol

Oxacalcitriol Falecalcitriol

Barsak Paratiroid Bezi Kemik

VDRAs

Vitamin D Resept

Vitamin D Reseptö ör r Aktivat Aktivatö örleri rleri

Slatopolsky E, et al. Am J Kidney Dis 1995;26:852–60

p<0.01

p<0.01 p<0.01p<0.01

Vitamin D Resept

Vitamin D Resept ö ö r r Aktivat Aktivat ö ö rlerinin rlerinin (VDRA) (VDRA)

İ İ ntestinal ntestinal Kalsiyum ve Fosfor Emilimine Etkisi Kalsiyum ve Fosfor Emilimine Etkisi

Diyaliz

Diyaliz ö öncesi hastalarda p.o. aktif D ncesi hastalarda p.o. aktif D vit vit tedavisi tedavisi ve ve mortalite mortalite ili ili ş ş kisi kisi

520 E hasta(Evre 3

520 E hasta(Evre 3--5 KBH)5 KBH) 258 Hasta p.o.

258 Hasta p.o.calcitriolcalcitriol Diyalize kadar

Diyalize kadar izlemizlem İİzlemdezlemde 126 mortalite126 mortalite

p<0.001

Kovesdy

Kovesdy CP ve ark.CP ve ark.Arch.Arch.IntInt MedMed168;2008168;2008

Diyaliz öncesi hastalarda p.o. Calcitriol kullanımı ve sağkalım ilişkisi

zz

1418 hasta(Evre 3- 1418 hasta(Evre 3 -4KBH) 4KBH)

z Calcitriol alanlar 429 olgu

z Calcitriol almayanlar 989 olgu

zz

Ort. Ort . izlem izlem sü s üresi resi 1.9 yıl

zz

Calcitriol Calcitriol alanlarda alanlarda

öl ö lü üm riski m riski %26 %26 daha az daha az (p<0.016)

Shoben AB et al. J Am Soc Nephrol.19;2008

825 yeni HD hastas

825 yeni HD hastasıı D D vitvit eksiklieksikliğği i % 78% 78

WolfWolfM, et al. M, et al. KidneyKidneyIntInt72;200772;2007 Şiddetli eksiklik % 18Şiddetli eksiklik % 18

Yeni HD Hastalar

Yeni HD Hastalar ı ı nda 90 g nda 90 g ü ü nl nl ü ü k k sa sa ğ ğ kal kal ı ı m m beklentisi beklentisi

baş ba şlang langı ıç ç Vit. D d Vit . D d ü ü zeyleri ile iliş zeyleri ile ili şkilidir. kilidir.

z 51,037

hemodiyaliz

hastasında yapılmış grup takibi çalışması.

z

İzlem süresi:

z

IV aktif D vitamini tedavisi almış olan hastalarda 2-yıllık sağkalım tedavi almamış

olanlara göre %20 artmış olarak bulunmuştur.

İ.v. İ .v. Vit Vit D tedavisi uygulanan HD hastalar D tedavisi uygulanan HD hastalar ı ı nda nda 2 y 2 y ı ı ll ll ı ı k k sa sa ğ ğ kal kal ı ı m m oran oran ı ı artm artm ış ış t t ı ı r r

TengTeng M ve ark. J AmM ve ark. J Am SocSocNeph. 16;2005Neph. 16;2005

HD hastalarında p.o. Calcitriol kullanımı ve hasta sağkalımı

Manuel

Manuel Naves-Naves-DDííazaz et al. et al. KidneyKidneyIntInt74: 200874: 2008

●

6 latin Amerika ülkesi

Toplam: 16.000 HD hastas Toplam: 16.000 HD hastası ı

●7203 hasta p.o.Calcitriol alıyor

●8801 hasta p.o.Calcitriol almıyor

●G

G

ü

nde 1mcg. veya daha az dozda

az dozda Vit.D alan hastalarda

Vit

sa

oran

artm

r.

(p<0.001)

z

z VDRA lerinin VDRA lerinin hasta sa hasta sağ ğkal kalı ım m ındaki ı ndaki bu olumlu bu olumlu etkileri;

etkileri;

Serum kalsiyum, fosfor ve PTH d

Serum kalsiyum, fosfor ve PTH d üzeyleri ü zeyleri

ü ü zerindeki etkilerinden BA zerindeki etkilerinden BA Ğ Ğ IMSIZDIR !!! IMSIZDIR !!!

¾ RAAS baskılanması

¾ Antihipertansif

¾ Antitrombotik

¾ Anti-inflamatuvar

¾ Anti-proteinürik

¾ İnsülin ve lipid metabolizmasına olumlu etki

SiSistemstem Doku DaDoku Dağılğılıımmıı

Endokrin Paratiroid, pankreas β hücreleri, tiroid C hücreleri KardiKardiyyovasovaskküülleerr Arterial dArterial düüz kas hz kas hüücrelericreleri, , kardiyakkardiyakmlmlyositleryositler Kas-iskelet sistemi Osteoblastlar, kondrositler, çizgili kas hücresi Gastrointestinal Özafagus, mide, ince barsak

Hepatik Karaciğer parenkim hücreleri

Renal Tubüller, JG aparatüs (renin), podositler Üreme sistemi Testis, over, uterus

İmmün sistem T hücreleri, B hücreleri, kemik iliği, timus Solunum sistemi Alveoler hücreler

Epidermis Keratinositler, kıl folikülleri Merkezi sinir sistemi Beyinde nöron hücreler

Vit Vit D Reseptö D Resept örlerinin Da rlerinin Dağı ğıl lı ım mı ı ve ve Peliotropik Peliotropik Etkileri Etkileri

VDR taraf

VDR tarafı ı ndan kontrol edilen baz ndan kontrol edilen baz ı ı proteinler

proteinler Down Down -regula - regula syon syon

• PTH

• Collagen I

• Kemik sialoprotein

• Renin

• IL-1, IL-6, TNF

• Endothelin reseptorü

• ANF

• Epidermal GF Reseptorü

Up Up - - regula regula syon syon

• VDR, CaSR

• Osteopontin

• Matrix gla-protein

• Calbindin

• IL-10, IL-4

• Megalin

• p21, p27

• Insulin reseptorü

Andress, DL. Kidney Int

Andress, DL. Kidney Int 69;200669;2006

TengTengM, et al. NEJM.M, et al. NEJM.349;2003349;2003

Toplam:

Toplam: 67.399 HD hastas 67.399 HD hastas ı ı Paricalcitol alan 29.021

Calcitriol alan 38.378 Rejimler aras

Rejimler aras ı ı nda d nda d ö ö n n ü ü ş ş ü ü m yap m yap ı ı lan lan 16.483 İ İ zlem zlem s s ü ü resi : resi : 3 y 3 y ı ı l l

P<0.001 P<0.001

P<0.001

HD hastalar

HD hastalar ı ı nda sVDRA nda sVDRA tedavisinin tedavisinin sa sa ğ ğ kal kal ıma ı ma etkisi: etkisi:

TengTengM, et al. NEJM 2003;349:446-M, et al. NEJM 2003;349:446-5656

Kalsitrioldan

Kalsitrioldan ParikalsitoleParikalsitole gegeççen hastalardaen hastalarda 2 yıllık sağkalım % 73

Parikalsitolden

Parikalsitolden KalsitrioleKalsitriole geçgeçen hastalardaen hastalarda 2 yıllık sağkalım % 64

D vitamini

D vitamini analoanaloğğuu alanalan 7731 hasta7731 hasta Calcitriol

Calcitriol 3212 hasta3212 hasta Paricalcitol

Paricalcitol 2087 hasta2087 hasta Doxercalciferol

Doxercalciferol 2432 hasta2432 hasta D vitamini almayan

D vitamini almayan 6855 hasta6855 hasta İzlemİzlem SüSüresi 37 Haftaresi 37 Hafta

1-1- D vitamini kullanmayan hastalarda mortaliteD vitamini kullanmayan hastalarda mortalite riski yriski yüksektir.üksektir.

2-2- ParicalcitolParicalcitol ve doxercalciferolve doxercalciferol kullanıkullanımmıındanda mortalitemortalite oranlaroranlarıı benzerdir.benzerdir.

3-3- CalcitriolCalcitriol kullanıkullanımmıında nda DoxercalciferolDoxercalciferol ve Paricalcitolve Paricalcitol kullankullanımımıına gna göörere mortalite

mortalite artmışartmıştıtır(p<0.05)r(p<0.05) Ancak bu fark

Ancak bu fark öönceki nceki ççalalışışmalar kadar malar kadar bbüüyyüükk dedeğğildirildir..

Tentori

Tentori F, et al. KidneyF, et al. Kidney Int.70;Int.70; 20062006

HD hastalar

HD hastaları ında Farkl nda Farklı ı D Vitamini Analoglar D Vitamini Analoglar ı ı n n ı ı n n Mortalite

Mortalite Ü Ü zerine Etkisi zerine Etkisi

●●34.370 kronik hemodiyaliz hastası34.370 kronik hemodiyaliz hastası

●●ParicalcitolParicalcitol İndeksiİndeksi [13 haftal

[13 haftalık dık döönemdeki ortnemdeki ort.. haftalıhaftalık paricalcitolk paricalcitol dozu (μdozu (μg/hafta) /g/hafta) / 13 haftal

13 haftalıık dök dönemdeki nemdeki ortort.. PTH düPTH düzeyi (zeyi (pgpg/ml)] x 1000/ml)] x 1000

●●3 yı3 yıllıllık k mortalitemortalite

Shinaberger CS, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1769-76 p=0.7

p=0.02

p=0.002

HD Hastalar

HD Hastalar ı ı nda nda Paricalcitol Paricalcitol Tedavi Dozu Tedavi Dozu

Sa Sa ğ ğ kal kal ı ı m m ili ili ş ş kisi (Doz Yan kisi (Doz Yan ı ı t Fenomeni) t Fenomeni)

Palmer SC, et al. Ann Intern Med 2007;147:840-53

76 randomize

76

kontroll

ç

3667 olgu

HHİPERKALSEMİPERKALSEMİİ

NonNon-selektif-selektif D vitamini vs. D vitamini vs. PlaseboPlasebo Selektif

Selektif D vitamini vs. PlaseboD vitamini vs. Plasebo

Non-Non-selektifselektif D vitamini vs. SelektifD vitamini vs. Selektif D vitaminiD vitamini

HHİPERFOSFATEMİPERFOSFATEMİİ

NonNon--selektifselektif D vitamini vs. D vitamini vs. PlaseboPlasebo Selektif

Selektif D vitamini vs. PlaseboD vitamini vs. Plasebo

NonNon-selektif-selektif D vitamini vs. D vitamini vs. SelektifSelektif D vitaminiD vitamini

Hiperkalsemi

Hiperkalsemi risk ↑risk ↑

Hiperfosfatemi

Hiperfosfatemirisk ↑risk ↑

Meta Analiz: KBH da Vitamin D Bile

Meta Analiz: KBH da Vitamin D Bile ş ş ikleri ikleri

PTH D

PTH DÜÜZEYZEYİİ

NonNon-selektif-selektif D vitamini vs. D vitamini vs. PlaseboPlasebo

Selektif

Selektif D vitamini vs. PlaseboD vitamini vs. Plasebo

NonNon-selektif-selektif D vitamini vs. D vitamini vs. SelektifSelektif D vitaminiD vitamini

IV vs

IV vs OralOral D vitaminiD vitamini

Mortalite

Mortalite, kemik a, kemik ağğrrııssıı, , vaskvasküüler

ler

kalsifikasyon

ve

ü

bir azalt

etkileri yok.

Palmer SC, et al. Ann Intern Med 2007;147:840-53 PTH d

PTH düüzeyinde zeyinde ↓↓

Meta Analiz: KBH da Vitamin D Bile

Meta Analiz: KBH da Vitamin D Bile ş ş ikleri ikleri