İyi üretim uygulamaları ve iyi laboratuvar uygulamaları sistemi standartların da ilaç üretimi yapan işletmelerinde iş sağlığı ve güvenliği

T.C. İSTANBUL RUMELİ ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI (GMP) ve İYİ LABORATUVAR UYGULAMALARI SİSTEMİ (GLP) STANDARTLARIN DA

İLAÇ ÜRETİMİ YAPAN İŞLETMELERİNDE İSG

Ahmet GÜZEL

Tez Danışmanı: Dr. Öğr. Üyesi Cenk GÜNGÖR

İŞ SAĞLIĞI VE GÜVENLİĞİ ANABİLİM DALI

İSTANBUL 2020

T.C. İSTANBUL RUMELİ ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI (GMP) ve İYİ LABORATUVAR UYGULAMALARI SİSTEMİ (GLP)

STANDARTLARIN DA İLAÇ ÜRETİMİ YAPAN İŞLETMELERİNDE İSG

Ahmet GÜZEL

Tez Danışmanı: Dr. Öğr. Üyesi Cenk GÜNGÖR

Sunuş Tarihi : …../……/2020

İŞ SAĞLIĞI VE GÜVENLİĞİ ANABİLİM DALI

İSTANBUL 2020

Her hakkı saklıdır

TEZ ONAYI

Ahmet GÜZEL tarafından, Dr. Öğr. Üyesi Cenk GÜNGÖR danışmanlığında hazırlanan “İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI (GMP) ve İYİ LABORATUVAR

UYGULAMALARI SİSTEMİ (GLP) STANDARTLARIN DA İLAÇ ÜRETİMİ YAPAN İŞLETMELERİNDE İSG” adlı tez çalışması,………..tarihinde aşağıdaki jüri tarafından oy birliği / oy çokluğu ile T.C. İstanbul Rumeli Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü İş Sağlığı Ve Güvenliği Anabilim Dalı’nda YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir.

……….. /…… / ………..

(Tez savunma sınav tarihi yazılacaktır.)

JÜRİ:

Danışman: Dr. Öğr. Üyesi Cenk GÜNGÖR İş Sağlığı ve Güvenliği Anabilim Dalı, Rumeli Üniversitesi ...………

Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum.

Başkan: Unvanı Adı SOYADI

Anabilim Dalı, Üniversite Adı

………...

Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum.

Üye: Unvanı Adı SOYADI

Anabiim Dalı, Üniversite Adı

………...

Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum/onaylamıyorum.

Tez Savunma Tarihi: .../….…/……

ONAY:

Jüri tarafından kabul edilen bu tezin Yüksek Lisans Tezi olması için gerekli şartları yerine getirdiğini onaylıyorum.

Bu tezin kabulü Enstitü Yönetim Kurulunun ………....… tarih ve …………..……

sayılı kararı ile onaylanmıştır.

../../2020

Fen Bilimleri Enstitüsü Müdürü

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK

T.C. İstanbul Rumeli Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü tez yazım kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez içindeki tüm veri, bilgi ve dokümanların doğru ve tam olduğunu, akademik etik ve ahlak kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini belirtirim.

Tez çalışmasında kullandığım verilerde herhangi bir değişiklik yapmadığımı ve çalışmamın özgün olduğunu bildiririm. Aynı zamanda bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve yararlandığım bütün kaynakları atıf yaparak belirttiğimi ve bu tezin çalışılması ve yazımı sırasında patent ve telif haklarını ihlal edici bir davranışımın olmadığını belirtir;

aksi bir durumda aleyhime doğabilecek tüm hak kayıplarını kabullendiğimi beyan ederim.

…../…..../2020 Ahmet GÜZEL

ÖZET

(Yüksek Lisans Tezi)

İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI (GMP) ve İYİ LABORATUVAR UYGULAMALARI SİSTEMİ (GLP) STANDARTLARIN DA İLAÇ ÜRETİMİ YAPAN İŞLETMELERİNDE

İSG AHMET GÜZEL

T.C. İstanbul Rumeli Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü İş Sağlığı ve Güvenliği Anabilim Dalı Tez Danışmanı: Dr. Öğr. Üyesi Cenk GÜNGÖR

Günümüzde birçok sektördeki teknolojik ilerleme ve sektörler arasındaki yoğun rekabet, çalışma alanlarındaki iş sağlığı ve güvenliğinde ne yazık ki yerini bulamamıştır. Birçok alandaki yüksek teknolojik gelişme iş sağlığında tam tersi bir etkiye neden olmaktadır. Güncel iş kazası ve meslek hastalıkları verileri bu durumun en net göstergesidir.

Çalışanlar ağır, güvensiz ve sağlıksız çalışma koşullarından etkilenmektedirler; Her organizasyon gerek üretim gerekse hizmet sektöründeki kuruluşlar, kendi çalışma alanındaki sektörel gelişmeyle birlikte ortaya çıkan, yeni tehlikelere ve risklere karşı adaptasyon sorunları yaşamaktadır. Bu değişime uyum sağlayan sektörler de verimliliğin ve kalite düzeyinin arttığını somut bir şekilde görmüştür. Bu pozitif etkiyi ülkeler, işverenler, çalışanlar da kabul etmektedirler.

Bu tez çalışmasında son derece kapsamlı olan ilaç üretim sektöründeki GMP ve GLP kalite Belgesine sahip tesislerde iş sağlığı ve güvenliğinin araştırması yapılmış, organizasyonlarda insan odaklı sürdürülebilir bir güvenlik kültürü ve alt yapısı geliştirilmesinin gerekliliğinin verimlilik, kalite ve ekonomik büyüme için etkin bir faktör olduğu sonucuna varılmıştır.

Tarih (Ağustos ,2020), 104 sayfa

Anahtar Kelimeler: İş sağlığı ve Güvenliği Uyarılar, İyi Üretim Uygulamaları (GMP), İyi Laboratuvar Uygulamaları Sistemi (GLP).

ABSTRACT

(Master Thesis)

GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMP) AND GOOD LABORATORY PRACTICES SYSTEM (GLP)

AHMET GÜZEL

T.R. Istanbul Rumeli University Institute of Science

Department of Occupational Health and Safety Thesis Advisor: Dr. Lecturer Cenk GÜNGÖR

Today, technological progress in many sectors and intense competition between sectors have unfortunately not found their place in occupational health and safety in work areas. High technological development in many areas has the opposite effect on occupational health. Current occupational accident and disease data are the clearest indicators of this situation.

Employees are affected by severe, unsafe and unhealthy working conditions;

Organizations in both production and service sectors experience adaptation problems against new dangers and risks that arise with the sectoral development in their field of work. The sectors that adapt to this change have also seen the productivity and quality level increased in a concrete way. Countries, employers and employees also accept this positive effect.

In this thesis study, occupational health and safety research was conducted in facilities with GMP and GLP quality certificates in the pharmaceutical manufacturing sector, which is extremely comprehensive, and it was concluded that the necessity of developing a human-oriented sustainable safety culture and infrastructure in organizations is an effective factor for productivity, quality and economic growth.

Date (August, 2020), 104 pages

Keywords: Occupational Health and Safety Alerts, Good Manufacturing Practices (GMP), Good Laboratory Practices System (GLP).

İÇİNDEKİLER

Sayfa

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ... 3

ÖZET ... iv

ABSTRACT ... v

İÇİNDEKİLER ... vi

KISALTMALAR LİSTESİ ... ix

ÇİZELGE LİSTESİ ... x

ŞEKİL LİSTESİ ... xi

1. GİRİŞ ... 1

2. İLAÇ ENDÜSTÜRİSİ VE İLAÇ ENDÜSTÜRİSİNDE GMP-GLP ... 3

2.1 İlaç Endüstrisi ... 3

2.2 İlaç Üretim Sektöründe Uygulanan Prosesler ... 4

2.2.1 İlaç Üretim Mühendisliği ... 4

2.2.2 Kalite Kontrol (QA) ve Kalite Güvence(QC) ... 9

2.2.3 İlaç Ana Hammaddesi Üretim Yöntemleri ... 10

2.2.4 Kalite Kontrol ve Kalite Güvence ... 14

2.3 GMP ... 14

2.3.1 GMP Nedir? ... 14

2.3.1.1 İyi imalat uygulamalarına genel bakış ... 15

2.3.1.2 Farmasötik kalite yönetim sistemi ... 15

2.3.1.3 Personel bölümü ... 15

2.3.1.4 Binalar ve tesisler bölümü ... 15

2.3.1.5 Proses ekipmanları bölümü ... 16

2.3.1.6 Dokümantasyon ve belge kayıtlar bölümü ... 16

2.3.1.7 Malzeme yönetimi bölümü ... 16

2.3.1.8 Malzemelerin reddi ve yeniden kullanımı Bölümü ... 17

2.3.1.9 Doğrulama bölümü ... 17

2.3.1.10 Değişim kontrolü bölümü ... 17

2.3.1.11 Kalite kusurları şikayetler ve geri çağırmalar ... 17

2.3.2 GMP Kapsamındaki Ürünler ... 18

2.4 GLP ... 18

2.4.1 Laboratuvar Sistemi ve Personel ... 18

2.4.2 Kalite Güvence Programı ... 18

2.4.3 Tesis ... 19

2.4.4 Kullanılan Aparat Malzeme Ve Reaktifler ... 19

2.4.5 Analiz Sistemleri ... 19

2.4.6 Analiz ve Referans Örneği ... 20

2.4.7 Analiz Performansı ... 20

2.4.8 Analizlerin Sonuçlarının Raporları ... 20

2.4.9 Kayıtların Saklanması ... 21

3. İLAÇ ENDÜSTÜSTÜRİSİNDE İŞ SAĞLIĞI ve GÜVENLİĞİ ... 22

3.1 Sektördeki İSG nin Kapsamı ... 22

3.2 İlaç Üretim Sektöründe İsg Kapsamında Risk ve Risk Analizi ... 23

3.3 İlaç Üretim Tesislerinde Kullanılan Risk Analiz Değerlendirme Yöntemleri ... 24

3.3.1 Eğer Olursa Analiz Yöntemi (What If Risk) ... 24

3.3.2 Risk Matrisk Yöntemi ... 24

3.3.3 Kinney Risk Değerlendirme metodu ... 25

3.3.4 İş Tehlikesi Analizi (İş Güvenliği Analizi JSA ) ... 27

3.3.5 HAZOP Risk Değerlendirme Yöntemi ... 27

3.3.6 Hata Ağacı Analizi/ Risk Değerlendirme Metodu (FTA) ... 28

3.4 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerinde İSG’nin Kapsamı ... 29

3.4.1 GMP ve GLP standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Kuruluşun Sorumlulukları ... 29

3.4.2 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Temsilci Atanması ... 31

3.4.3 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Elektriksel Sistemlerin Kontrollerinin Yapılması ... 31

3.4.4 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Malzeme Formları ... 32

3.4.5 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Kompresör Ve Basınçlı Tanklar ... 33

3.4.6 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İklimlendirme Sistemleri ... 33

3.4.7 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Hava Kalitesi Ölçüm ... 34

3.4.8 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Çalışanların Sağlık Belgeleri ... 34

3.4.9 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Çalışma Riskleri ... 35

3.4.10 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde İsg Eğitimi ... 35

3.4.11 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Soyunma Yerleri ... 36

3.4.12 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Radyolojik Tarama ... 36

3.4.13 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Topraklama ... 37

3.4.14 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Yangın Sistemi ... 37

3.4.15 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Medikal Santral ... 38

3.4.16 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Yangın Tatbikatı ... 38

3.4.17 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Ortam Sınıflandırma ... 38

3.4.18 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Depolama ... 39

3.4.19 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde Acil

Duş ... 39

3.4.20 GMP ve GLP Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerde

Kimyasal Topraklama ... 39

4. İSO 45001KAPSAMINDA ÖRNEK RİSK VE FIRSATLAR ANALİZİ ... 41

4.1 Materyal ve Yöntem ... 41

4.1.1 Genel Olarak İSO 45001 Uygulaması ... 41

4.1.2 Standardın Ana Başlıkları ... 42

4.2 Çalışma Belgeleri ... 43

4.2.1 ISO 45001:2018 Standartı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Prosedürleri ... 43

4.2.2 ISO 45001:2018 standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Talimatları ... 43

4.2.3 ISO 45001:2018 standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Planlar ... 44

4.2.4 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Listeleri ... 45

4.2.5 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Görev Ve Yetki Tanımları ... 45

4.2.6 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Akış Şemaları ... 46

4.2.7 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Formlar ... 46

4.2.8 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Diğer Doküman Tipleri ... 47

4.2.9 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Diğer Dokümanlar ... 48

4.2.10 ISO 45001:2018 Standarttı Kapsamında Oluşturulup Uygulanması Gereken Prosesleri ... 48

4.3 Risk ve Fırsatlar Analizi ... 48

5. TARTIŞMA ve SONUÇ ... 49

KAYNAKÇA ... 51

EKLER ... 54

ÖZGEÇMİŞ ... 91

KISALTMALAR LİSTESİ

age Adı Geçen Eser

0C Santigrat Derece

FTA Hata Ağacı Analizi Risk Değerlendirme Yöntemi GMP İyi Üretim Uygulamaları

GLP İyi Laboratuvar Uygulamaları Sistemi HAZOP Tehlike ve işletile bilirlik Analizi MSB Milli Savunma Bakanlığı

Ph Çözeltinin asitlik veya bazlık derecesini tarif eden ölçü PUKÖ planla, uygula, kontrol et ve önlem al döngüsü

SOP Standart Operasyon Prosüdürü TMO Toprak Mahsulleri Ofisi

vb. Ve Benzeri

ISO Uluslararası Standartlar Teşkilatı İsg İş Sağlığı ve Güvenliği

QA Kalite Kontrol QC Kalite Güvence Ar-Ge Araştırma Geliştirme KKD Kişsel Koryucu Donanım JSA İş Güvenliği Analizi

ÇİZELGE LİSTESİ

Sayfa

Tablo 3.1. Matris Risk Değerlendirme Tablosu ... 25

Tablo 3.2 Şekil Frekans değerleri Tablosu ... 26

Tablo 3.3 Şekil Tehlike değerleri Tablosu ... 26

Tablo 3.4 Şekil risk sonucu Tablosu ... 27

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa

Şekil 2.1. Tablet Üretim Kuru tip Granülasyon Proses işleyiş Şeması ... 5

Şekil 2.2. Homojenizasyon ... 6

Şekil 2.3. Akışkan Yataklı Kurutucu ... 6

Şekil 2.4. Tablet Baskı Ünitesi ... 7

Şekil 2.5. Yarı Katı formdaki İlaç Akım Şeması ... 8

Şekil 2.6. Likit tip İlaç Üretim proses Şeması ... 9

Şekil 2.7. Fermantasyon yöntemi İle İlaç Hammadde (Etken Madde) eldesi Üretimi Akım ... 12

Şekil 2.8. Kimyevi Sentezleme Metodu İle İlaç Ana Etken Hammaddesi

Üretimi İşlem Şeması ... 13

1. GİRİŞ

İlaç sektörü, hem “terapötik kullanım” amacıyla ilaçlar araştıran, üreten ve inceleyen hem büyük şirketleri hem de küçük başlangıç işletmelerini ihtiva etmektedir. İlaç endüstrisi oldukça önemli ar-ge maliyetleriyle karakterize edilir ve dünya hükümetleri tarafından ağır bir biçimde düzenlenir. Ülkemizde ise bu işi Sağlık Bakanlığı tarafından yapmaktadır. Bu endüstri epeyce gelişmiş ve oturmuş bir yapıdır. Büyük ilaç şirketleri dünya pazarlarında oldukça aktif rol oynamaktadırlar. Bu sektör gün be gün daha da önemli bir hal almakta ve gelişimini sürdürmektedir. Bu sektörde çalışmakta olan milyonlarca çalışan yer almaktadır. Bu denli büyük bir pazar payına sahip ilaç endüstrisinde diğer sektörlerde olduğu gibi şüphesiz en önemli faktör insan faktörüdür. Bu sektörde faaliyette bulunan işletmelerde çalışmakta olan insanlarda iş sağlığı ve güvenliği uygulamaları büyük ölçüde önem arz etmektedir

Bu çalışma İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ve İyi Laboratuvar Uygulamaları Sistemi (GLP) standartların da ilaç üretimi yapan işletmelerinde İş Sağlığı ve Güvenliği uygulamalarını incelemek maksadıyla yapılmıştır.

İş Sağlığı ve Güvenliği uygulamaları artık yaşamın her safhasında ve gerek hizmet gerekse imalat sektöründe hemen hemen her alanda kısacası insanın olduğu her platforma karşımıza çıkmaktadır. Öyle ki özellikle son dönemlerde daha da dikkat çekici bir hale gelmiştir. Buradan hareketle bu çalışma GMP ve GLP standartların da ilaç üretimi yapan işletmelerinde İş Sağlığı ve Güvenliği uygulamalarına değinmesi, konjonktürel durumu yansıtması ve kendisinden sonra yapılacak akademik çalışmalarda yararlanılabilecek bir kaynak olması sebebiyle önem arz etmektedir.

Bu çalışma genel hatları itibariyle giriş bölümü ve sonuç bölümü haricinde iki ana bölümden oluşmaktadır.

Çalışmanın ilk bölümünde; İlaç Endüstrisi, İlaç Sektöründe Uygulanan Süreçler, İlaç Hammaddesi Üretim Yöntemleri, GMP ve GLP uygulamalarına değinilecek çalışmanın kavramsal çerçevesi çizilmeye çalışılacaktır.

Çalışmanın diğer bölümünde ise; ilaç endüstüstürisi’nde iş sağlığı ve güvenliği, iş sağlığı ve güvenliği açısından yönetimi, risk değerlendirme metodolojileri ve İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ve İyi Laboratuvar Uygulamaları Sistemi (GLP) Standartlarında İlaç Üretimi Yapan İşletmelerinde İş Sağlığı ve Güvenliği uygulamaları incelenecektir.

2. İLAÇ ENDÜSTÜRİSİ VE İLAÇ ENDÜSTÜRİSİNDE GMP-GLP

2.1 İlaç Endüstrisi

İlaç endüstrisi lazım olan ivmeyi küresel özel sektör şirketlerinin geliştirmiş oldukları ar-ge faaliyetleri ve teknolojik gelişim ile sağlamaktadırlar [1]. Yeni bir molekülün keşfedilmesinden son tüketiciye varıncaya değin, en sade tanımıyla;

moleküllerin tıbbi yönden etkin olduğunun ar-ge faaliyetleriyle ortaya konması, tekrar edilebilir olması, tedavi edebilme yetisine sahip bu molekülün laboratuvarda ki invitro invivo araştırmalarından başlayarak sanayi tipi imalatına varıncaya kadarki süreçte araştırma geliştirme çalışmaları, tedavi için gerekli dozda ve etkisini hiç yitirmeden ortaya koyabilmesi ayrıca ilaçların formüle edilme çalışmalarında geçen sürec çok uzun yıllar finanse edilmesi gerekir. Ortaya çıkan parasal maliyet milyarlarca dolarlarla ön görülmektedir [2].

İlaç üretim sektörü kapsam olara; Formülasyon bazlı ilaç üretimi, Formülasyon bazlı veteriner ilaç üretimi, ilaç üretimi için ara madde hammadde ,tanımlama ürünleri ve diğer organik sentez ve ilaç geliştirme ürünleri şeklinde birimler olarak etkinlik gösterirler. İlaç üretim sektöründeki üretime yönelik aşamalar tesisteki alt yapıya, hukuki yönden izinlerin elverdiği derecede aynı üretim hattında toplana bilir [3].

Formülasyon kaynaklı üretilen doğal yada sentetik etkin maddeli ilaç üretiminde 200 den fazla işletme, ilaç etken ana hammaddesi üreten 10 kuruluş, formülasyon bazlı veterinerlikte kullanılan ilaçlar üreten 140 kuruluş”

sektörde etkin olarak faaliyet göstermektedir. İlaç üretimi yapan işletmelerin 43 tanesinde kapsamlı imalat kuruluşuna sahiptir.

50 den fazla yurt dışı kaynaklı ilaç üretim firmasının 10 dan fazlası ülkemizde kendi üretim hattını kurarak faaliyet göstermektedir.

Ülkemizde ilaç üretim sektörü günümüz itibari ile ;alt yapı ve ileri teknoloji üretim hattına sahip uluslar arası platformda geçerliliğe sahip GMP ve GLP standartlarına üretim şartlarına sahip aşamaya ulaşmıştır.

Ülkemizde İlaç üretimi yapan kamuya ait TMO ilaç üretim fabrikası ve MSB ilaç fabrikası olup diğer firmalar özel sektör kapsamındadır. Sosyal sigortalar Kurumu bünyesinde faaliyet gösteren ilaç üretim tesisi 2005 yılında üretimi durdurmuştur. İlaç üretim sanayisinde nihai ilaç üretimi beraberinde ilaç ana hammaddesi üretimi yapan üretim tesislerde mevcuttur.

İlaç etken maddesi, ara ürünler, ilaç yan ürünleri olarak 50 den fazla türev üretilmektedir. Ülkemiz kapsamında üretilen ve yurtdışı kaynaklı olarak yaklaşık 4900 den fazla ilaç bulunmaktadır [3].

İlaç üretimi ile ilgili genel tanımlamalar aşağıda belirtilen şekildedir.

İlaç sektörünü anlamak: Tüm canlıların sağlıklarını korumak, tedavi etmek veya hastalanmaları durumunda teşhis gerçekleştirmek amacıyla doğal ya da sentetik maddelrin formülasyona dayalı ve etken maddesi bulunan miktarı belli ürünler ortaya koyan üretim sektörüdür. Hem bilisel hemde ticari boyutu bulunmaktadır.

Orijinal tip İlaç: Bir kimyasal içeriğini "ilaç" haline gelinceye kadarki;

çalışmaları tasarlamak ve yöneterek, bilmsel verileri toplayarak analizler gerçekleştirerek, yaslar ve etik kurul şartları dogrultusnda klinik çalışmaları yaparak ulusal ve uluslararası oteritelerce onaylanıp ilaç olark kabul edilip pazara giren ve etken madde ihtiva eden üründür. [4].

Jenerik tip İlaç: farmasötik ürün olarak kabul edilen ilk defa ilaç olarak kabul görüp uluslararası yetkililerce belirlenen testritelerden geçerek belirliyor eşdeğeri olduğu tespit edilen dozaj formudur. [3].

İlaç endüstrisinin kavramsal tanımını yaptıktan sonra bir çalışmanın diğer konusu olan ilaç sektöründe uygulanan süreçler incelemekte fayda bulunduğu aşikârdır. Çalışmanın bu kısmında, beşeri ilaç üretim yöntemleri, kalite kontrol ve kalite güvence ve ilaç hammaddesi üretim yöntemleri ele alınacaktır.

2.2 İlaç Üretim Sektöründe Uygulanan Prosesler

Çalışmanın bu kısmında, beşeri ilaç üretim yöntemleri, kalite kontrol ve kalite güvence ve ilaç hammaddesi üretim yöntemleri genel olarak ele alınacaktır.

2.2.1 İlaç Üretim Mühendisliği

İlaç üretimi genellikle SOP ler deki talimat aşamalarına göre ana etken maddeye eklenen yardımcı maddelerler gerekli üretim aşamalarında; karışımı,

depolanması, sntrifüjlenmesi, filitrelenmesi, damıtılması vb. gibi işlemlerin berlirtilen sıralamasıyla uygun basınç, sıcaklık, ph ortamında gerçekleştirilmesine dayalıdır.

Mühendislik açıdanda operasyönel sorunları ele alınarak prtik çözümlerbeklenir. Araştırma tesisleri ve üretim tesislerinin konseptleri, tasarımları, inşaat ve daha sonrasında işletmeye alınmasında taleplere göre ölçek bütme, paketleme, etiketleme alanlarında olmazsa olmaz konumdadır.

Katı Hal Formlar: Katı haldeki ilaç biçimleri; kapsüller, drajeler, ağız pastili, granül ve toz haldeki olup üretim aşamalarına yönelik genel proses işleyiş şeması Şekil 1’de belirtilmiştir [5]. Katı hal form ilaçlar; günümüzde tedavi yöntemlerinde ağız yoluyla en fazla kullanılan ve talep edilen dilaltı, cilt üstü ve genital bölge için kullanılmak üzere katı halde da üretimleri gerçekleştirilmektedir.

Şekil 2.1. Tablet Üretim Kuru tip Granülasyon Proses işleyiş Şeması Üretim hattında izlenen aşamalar şu şekilde özetlenebilir:

Homojenizasyon işlemi: Alınan Hammaddeler istenilen formülasyona türüne göre tartım işlemi yapıldıktan sonra toz tipi karışım, karıştırma işlemi yapılarak iyice homojenize hale gelmesi sağlanır. Şekil 2.2’de homojenizasyon makinesine örnek verilmektedir [6].

Hammadde Tartımı İmproses

Son Karışım

Granülasyon:

•Bazı hammaddelerin ilk olarak ıslatılarak

Topaklaşmasının sağlanması.

•Oluşan

topakçıkların,kurumasını sağlamak.

•Kurutulmuş topakçıkların öğütme işlemiyle istenilen Ön Karışım/

Öğütme

Kaplama Kapsül içi

doldurma

Poşet tip

doldurma Tablet Baskı

Bilisterleme veya şişe dolum

Ambalajlama / Paketleme /Kutulama Bilisterleme veya

şişe dolum

Şekil 2.2. Homojenizasyon [6]

Granülasyon: Bir kısım ürünlerin imalatında kullanılan hammaddelerin kolayca üretim hattında işlenmesi ve homojen ve stabil bir yapıda karışım elde edilebilmek amacıyla granülasyon (istenilen tanecik boyutu) işlemi yapılabilir.

Aşağıda Şekil 2.3’de akışkan tip yataklı kurutucuya örnek verilmektedir [7].

Şekil 2.3. Akışkan Yataklı Kurutucu [7]

Kurutma işlemi: Üretim hattında kurutma prosesi çoğunlukla akışkan yataklı tip kurutuculardan faydalanılır. Kurutma prosesinin hemen ardından kuru eleme işlemi yapılarak kurutulmuş olan ürünlerin homojen duruma getirilmesi ve stabil bir kıvama getirilmesi sağlanır

Katı form basım işlemi: Katı form baskı makineleri vasıtasıyla basınç ile toz haldeki kütleyi sıkıştırma işlemiyle, katı forma büyüklük ve biçim kazandırma faaliyetidir. Şekil 2.4’de tablet baskı ünitesine örnek verilmektedir [8].

Şekil 2.4. Tablet Baskı Ünitesi [8]

Film/Şeker Kaplama işlemi: Katı formlarının üstü şeker/film kaplama ünitesinde sıcak hava akımı ve püskürtme sistemi vasıtasıyla kaplama çözeltisiyle kaplanmaktadır.

Ambalajlama/Paketleme: Yarı mamullerin ambalajlama işlemlerinin yapıldığı teçhizatlar ambalajlama biriminde bulunmaktadır. Bu bölümdeki aşamalar genellikle 1. (primer) ve 2. (sekonder) ambalaj olmak üzere iki kısımdan oluşmaktadır.

Primer Ambalajlama: Yarı mamullerin muhafaza edilmesi, depolanması amacıyla kullanılmakta olan malzemeler ve ekipmanlardır. Özetle ürün ile ilk temasa geçmemekte olan ambalaj türüdür. Primer bölümde otomatik kontrolü

“folyolama, blisterleme) vb. gibi işlemlere tabi tutulur. Bu kısımda, blister atıkları yoğun oranda meydana gelmektedir.

Sekonder Ambalaj uygulaması: Ambalaj bölümünde primer ambalajlamayla ambalajlanmış olan ürünün taşınma işlemi için eklenildiği her malzeme sekonder ambalaj sınıfına girer. Sekonder kısımda kolileme ve kutulama işlemleri gerçekleştirilmektedir. Bu bölümde ekseriyetle karbon ve kâğıt atıkları ortaya çıkmaktadır.

Kalite Kontrol süreçleri: “Kalite kontrol faaliyetleri, kalite kontrol laboratuvarlarında hammaddede, ara safhalardaki her aşamada ve bitmiş ürünlerde” bir plan dahilinde yapılır.

Yarı Katı Formlar: İmalat aşamasında Yarı katı haldeki yüksek viskositeli ilaç biçimleri; jel, ovul, krem, süpazituvar, merhem ve pomad olup genel olarak imalata yönelik süreç akım şeması aşağıdaki şekilde yer almaktadır.

Şekil 2.5. Yarı Katı formdaki İlaç Akım Şeması

Depodan gerekli koşullarda alınarak tartımları yapılan hammaddeler üretilmek istenen materyalin özellikleri ve gereksinimlerine göre reçetede belirtilen sıralamayla belirli donanımlar aracılığıyla imalat kazanlarına yollanırlar. Bu özellikteki tanklar çoğunlukla karışımın ısınmasını yapabilecek karıştırıcılı tanklardır. Basınçölçer, sıcaklıkölçer, karıştırıcı, dispenser, deiyoniz, stabilizatör hattı vb. gibi bağlantı birimleri bulunmaktadır. Yardımcı hammaddeler, tatlandırıcılar, esans ve yardımcı maddelerle kazanda bulunan bileşim zenginleştirilir. Stabil bir hızla karıştırmak şartıyla homojenize edilmiş olan yarı katı mamuller soğutularak ve dolumu yapılması amacıyla tanklara gönderilerek bekletilir. Yarı katı mamuller tüplere ya da kullanıma en müsait kaplara dolumu sağlanır ardından ambalajlama işlemi yapılır.

Likit tip Formlar: Likit tip formdaki ilaçların fiziksel biçimleri; serum, damla şeklinde ayrıca ampul gibi steril ürünler, diğer taraftan solüsyon ve şurup benzeri nonsteril ürünler olmakla beraber iki kategoriye ayrılır. Kapsamlı açıdan imalata yönelik süreç akım diyagramı aşağıda Şekil 2.6’da şekilde görülmektedir [5].

Hammadde Tartım İmproses

Karıştırma Gerekliyse Süzme

Filitreleme

Ambalajlama

Kutulama Tüp dolum

Kavanoz dolum

Şekil 2.6. Likit tip İlaç Üretim proses Şeması

Depolama alanından alındıktan sonra hammaddelerin tartıma işlemi yapılır akabinde, SOP’de belirtilmiş olan sıra istikametinde uygun donanımlardan yararlanılarak ısıtma işlemini yapabilme ve yalıtımlı, karıştırıcı özelliği bulunan özel tanklardan oluşan imalat kazanına alınırlar. Bu kazanların kapak bölümünde karıştırıcı, indikatör ve basınç tüpü gibi bağlantı birimleri bulunmaktadır. İlk işlem olarak kazan suyla doldurulup belirli bir ısıya kadar ısıtılır. Hammadde belirtilen sıralamalara göre üretim kazanlarına yüklenir ve üretime devam edilir. Yardımcı hammaddeler, yardımcı maddeler, esansiyel ürünler ve tat vericiler karıştırılarak ürün zengin bir hale getirilir, kazan içerisindeki ürün homojen bir yapıya dönüştürülür ve son haline getirilir.

Karışım işleminin tamamlanmasının ardından ürün süzme işleminin ardından doldurma tanklarına yollanır. Bu tank üzerindeki uygun donanımlar vasıtasıyla şişe, bidon vb. gibi kaplara dolum işlemi yapılır.

2.2.2 Kalite Kontrol (QA) ve Kalite Güvence(QC)

İlaç sektörü adına, kalite güvence, kalite kontrol süreçleri büyük önem arz etmektedir. Bu sürecin ana gayesi ürünün tüketimini sağlayan son kullanıcılara ulaşmış olan bir ürünün muhteviyatı ile ambalajı üzerinde yer alan ve ürünün hem muhteviyatını hem de diğer bilgilerini gösteren bilgilerin tamamen uyum içerisinde olması ayrıca garanti etmektir.

Üretim için alınan hammaddelerin üretim tesisine vardığı ilk dakikadan itibaren başlamakta olan kalite süreci, hammaddelerin teknik özelliklere ve

Hammadde Tartım İmalat Kazanı Pompa

Likit Dolum Tankı

Şişelere Dolum Ambalaj

Stok Kazanı Ön ve Nihai Filitre

şartnamelere uygunluğunun kontrol edilmesi, karışımların homojenitesi, kapsül ve tabletlerin, muhteviyat ve olması gereken fiziksel teknik özelliklere uygunluğunun kontrol edilmesi, dolum yapılması, kaplama yapılması, etiketleme işlemleri ve ambalajlama adımlarının devamlı kontrolüyle devam eder.

Kalite kontrol(QA) prosesi, her üretim şarjından alınmış olan nihai ürün prototiplerinin son kullanım tarihi minimum bir yıl geçecek biçimde test edilmesi biçiminde sürer. Her bir test ve her üretim seviyesinde tutulmuş olan kayıtlar, daha sonrasında tekrardan incelenebilecek biçimde saklanır.

2.2.3 İlaç Ana Hammaddesi Üretim Yöntemleri

İlaç ana hammaddeleri üretim sektörü, temel etken olarak kimya sektörünün tüm özelliklerini arz eden ayrıca her türlü kimyasal maddelerden faydalanarak kimyasal reaksiyonlar ve tepkimeler vasıtasıyla ilaç hammaddelerine ulaşabilen bir sektördür. Üretim hattındaki teknoloji açısından kimya endüstrisine benzerlik gösteren eden ilaç ana hammaddesi üreten tesisler günümüz koşullarında 4 metot ile üretim yapmaktadır. Bu metotlar;

 Fermantasyon Yöntemi (Biyolojik sentez)

 Kimyasal sentez Yöntemi

 Bitkisel merkezli ve hayvansal merkezli olup ekstraksiyon yöntemi ve distilasyon yöntemi ile üretim

 Yukarıdaki yöntemlerin çeşitli kombinasyonları ile üretim yöntemi [5].

Ürün miktarı ve çeşidine endeksli olarak meydana gelen atık oranı farklılık gösterebilmektedir.

Fermantasyon (Biyolojik Sentez): Fermantasyon ile üretilmiş olan ürünler genel olarak; biyolojik ürünler, streoid ürünler ve antibiyotiklerdir.

Fermantasyon yöntemi ile ilaç ana hammaddesi üretimi aşağıdaki biçimde yapılmaktadır (Şekil 7).

Ana Hammadde (Stok kültür): Çoğunlukla taleplere göre özel şartlarda geliştirilmiş endüstriyel amaçlı mikroorganizmalar kullanılır.

Laboratuvar Sistemi (Kültür oluşturma): Mikroorganizmaların laboratuvar ortamında çoğaltma prosesidir. Bozulmuş olan mikroorganizma türleri otoklavda cihazında öldürülerek arıtma tesislerine gönderilir.

Ön aşılama metodu: istenilen miktarda çoğaltılan mikroorganizma aşı fermantörüne (takriben 250L’) yollanır. Mikroorganizmalarda biokütle fazlalaşması elde edilir. Fermantör kısmı sonraki aşamada yıkamaya tabi tutularak sterilizasyonu sağlanır, ortaya çıkan sıvı arıtma tesislerine gönderilir.

Aşı Fermantasyonu metodu: Biokütle artınımı elde edebilmek için Mikroorganizmalarda daha da büyük fermantör kullanımı sağlanır, platforma istenilen besiyer maddesi de eklenir. Fermantör bu işlemlerden sonra yıkanarak sterilizasyon sağlanır, ortaya çıkan sıvı tekrar arıtma tesislerine gönderilir.

Üretim Fermantasyonu metodu: Bu metot Aerobik aşamadan oluşur.

Aşamanın bu safhasında mikroorganizmanın salgıladığı enzim katalizör görevi yapar. 𝑃ℎ ayrıca sıcaklıktaki değişimin kontrol edilmesi önem arz etmektedir, devamlı kontrolle mikroorganizmaya uygun gıda yoğunluğu oluşturulur. Bu koşullar içerisinde mikroorganizma tarafından biyosentez gerçekleştirilerek bir sonraki aşamaya geçilir. Ortaya çıkan yoğun vizkozite formundaki çıktı, süzülme prosesine gönderilir. Süzülme prosesi ile mikroorganizmalar, filtrat ayrıştırılarak depo edilir. İşlemler ardından meydana gelen çıktı su ortamında çözünmez, misel yapıdadır. Sulu faz arıtma tesisine giderken, misel yapı ekstraksiyon işlemine gönderilir.

Ekstraksiyonişlemi /Evaporasyon işlemi: Ekstraksiyon aşamasında süzmeyi kolaylaştırmak için perlit kullanılır. Ürün bir solventle (örneğin metanol) çözülür, gözenekli bir yapı halindeki ürün solventle gerekli işlemlere tabi tutulunca parçalanır. İşlem sırasında kullanılan solventler evaporatör sistemiyle büyük oranda geri kazanımı sağlanır

Saf hale getirme/Kurutma işlemi/Paketleme/transfer/Ürün: Ürünlerin saf bir yapıya getirme işlemi sırasında solvent türevleri kullanılır, ürün bu işlemin ardından suyla yıkama işlemi uygulanır, daha sonra kurutma işlemine tabi tutulur, uygun paketleme ve ambalajlama, gerekli şartlardaki transfer koşulları ile gerekli yerlere ulaştırılır. Üretimde kullanılan solvent türevleri geri kazanımla tekrar kullanılabilir. Son halini almış üretim çıktısı toz formundadır. Saf hale getirme işlemindeki aşamalarda ve filtre aşamasında atık ve kalıntı oluşur.

Aşağıda Şekil 2.7’de fermantasyon ile ilaç hammaddesi üretiminin akım şeması verilmektedir [9].

Şekil 2.7. Fermantasyon yöntemi İle İlaç Hammadde (Etken Madde) eldesi Üretimi Akım

Kimyevi Sentezleme metodu: Son dönemde farmasötik kimyasal hammadde olarak tercih edilen çoğu ürün Kimyevi sentezleme metoduyla genellikle aralıklı prosesler sayesinde üretilmektedir.

Bu yöntemle üretilen bazı ilaç gurupları;

 Antibiyotik ilaçlar

 Sinir sistemi ilaçları

 Vitamin ilaçlar

 Antihistaminkler

 Kalp damar ilaçları

İlaç ana etken maddeleri üretilirken üretim aşamasındaki her bir proses üretilmek istenilen ilacın içeriğine türüne göre tamamen farklıdır, bu nedenler kimyasal sentez proseslerinin aynı üretim aşamasıyla sınıflandırabilmek olanaklı değildir ne var ki, kimyevi sentezleme seviyelerini ihtiva eden örnek olarak yapılan işlem sıra akım şeması Şekil 2.8’de sunulmuştur [9].

İnişletmeasyon Tankı-

Aşılama Fermantasyon Brotu

Filitre

Çökelti -Çözünmüş Ürün

Ekstrasyon&Prifikasy on

Etken Hammadde Atıksu

Çözücüler /Metal tuzları

Organik çözücüler

Şekil 2.8. Kimyevi Sentezleme Metodu İle İlaç Ana Etken Hammaddesi Üretimi İşlem Şeması

Kimyevi sentezleme yöntemiyle üretilen ilaçların kademe kademe yapılan ve farklı aşamalardan ve karmaşık proseslerden meydana gelen kimyevi tepkimeler ve karışımlardan oluşur. Bir birine bağlı olarak gerçekleşen işlemler sonucu, üretim çalışanı veya otomasyon sayesinde hammadde ya da yardımcı maddeleri reaksiyon oluşturma tankına gönderir, basıncı ortam ısısını nem oranını gibi birçok değişkeni ayarlayabilir, oluşan karışımı başka bir proses tankına yönlendirmek için bağlantı hattı üzerindeki aktarma pompaları devreye alınır veya alınmaz, karışım başladıktan sonra ilk önce karışım tankının içindeki ısı değişimi, basıncı ve 𝑝 kontrol edilir ve sürekli takip edilmesi gereken değerlerdir. Rektör kazanına perlit ve aktif karbon eklenerek istenilen renk yoğunluğu elde edilebilir. Ürün öncelikle “Ekstraksiyon” tabi tutulur ve ardından

“solvent fazına” alınarak işlem tamamlanır. Aktif karbon ve perlit filtre edilerek katı formda ayrıştırma işlemine tabi tutulur. Ürün Evaporasyon ve kristalize işlemlerine maruz bırakılarak istenilen fiziki yapıya dönüştürülür. Sonraki aşamada santrifüj işlemidir ve bu sayede üründeki fazla nem tahliye edilir 45-85

0C aralığındaki girilen set değerine göre kurutma işlemi gerçekleştirilir. Nihai ürün kalite kontrol laboratuvarınca kabul raporlarının almasının ardından paketlenerek satışa uygun duruma getirilmiş olur [9].

Kimyevi sentezleme proseslerinde, prosesi oluşturan bütün aşamalar nihai ürün ortaya çıkıncaya kadar her bir proses aşamasında oluşan ürünler izolasyona

Reaktif Maddeler/Karışımla

r

Reaksiyon oluşturma Tankı

Ayrıştırma;

-Ekstraksiyon -Dekantör -Santrifüj -Filitrasyon

Kullanılmış Solventler

Atık Arıtma Tesisleri

Pürifikasyon;

-Rekristalizasyon -Sntrifüj -Filitrasyon Geri Dönüşüm

Kristalizasyon

Kurutma Sistemi Nihai Ürün

tabi tutulur. Prosesteki ara aşamalar sonucu elde edilen ürünler izole edildikten sonra üretim işlemine başka alanlarda devam edilebilir veya tüm aşamalar aynı alanda gerçekleştirilebilir.

Üretim aşamasında kullanılan özel çözeltiler filitrasyon ve santrifüj sistemiyle ve otomasyondaki geri besleme sistemi veya operatör sayesinde geri kazanım sağlanabilir gerekli görüldüğü durumlarda geri dönüşüm tesislerine gönderilebilir.

Son ürün haline gelinceye kadar proses aşamalarında oluşan intermedier madde oluşabilir. Tuz, asit, alkoller vb. birçok ürün başka proseslerde kullanılabilir satışı yapılabilir. Üretimde kullanılan katalizör, asit, metal gibi yardımcı ürünler geri kazanımla tekrar tekrar kullanılması veya satılması’ da mümkündür.

2.2.4 Kalite Kontrol ve Kalite Güvence

Kalite kontrol, kalite güvence sistemleri üretim veya hizmet sunan işletmelerin hata ve kusurların önlerken çevreye ve insanlığa her alanda katkı sağlayan yönetim sistemleridir.

2.3 GMP

Farmasötik kalite sisteminde en üst seviyede ilaç üretim sistemidir. Tıbbi Ürün kalitesini, güvenliğini, etkinliğini koruyabilmek için belirlenmiş aşamaların toplamı anlamına gelir.

2.3.1 GMP Nedir?

Ulusal ve uluslar arası ilaç otoriteleri tarafından düzenlenerek , nihai ilaç haline getirilmiş insanlarda ve veterinerlikte kullanılan ilaçları , biyosentezleri, diyet takviyelerini ayrıca bu alanlardaki üretimde kullanılan hammaddeler ve hammadde bileşenleri ,ara ürünler ( her türlü farmasötik bileşenler) dahil üretimin ilk aşamasından etiketleme ve paketlemeye kadar olan iyi üretim uygulamalarıdır. Her türlü tıbbi ürün ve tıbbi cihaz üretimi gerçekleştiren firmalar için yasal prosedürleri olup pratik sonuçları vardır. GMP ile üretilen ilaçları kullanan Hastaların güvenli, tutarlı, kaliteli ilaçlar kullanmasını sağlar.

Üreticiler ve bu alanda mühendislik projeleri üzerinde çalışmalar yapanlar için referans niteliğinde bir kaynaktır. Üretim sistemleri GMP kapsamında denetimlere tabiidir. Etkin bir kalite yönetim sisteminin uygulanarak

sürdürülmesi, üretim izinlerini kaybedilmemesi için en önemli etkendir. GMP genel olarak 11 bölümden oluşur özeti aşağıdaki bölümlerde verilmiştir.

2.3.1.1

Tıbbi ilaç sektörü ve tıbbi beşeri ürünler için iyi üretim uygulamaların ilke ve esaslarını belirleyen bir düzenleme olup Uluslararası otoritelerin bir araya gelerek oluşturduğu ve tüm dünyada kabul görmüş kalite sistemidir.

2.3.1.2

Üretimden bağımsız bir kalite kontrol birimi olmalıdır. Kalite yönetimi genel olarak üretilen bir ürünün tek başına ya da toplu olarak etki eden tüm konuları kapsayan bir olgudur. Tıbbi amaçlı üretimi gerçekleştirilen ürünlerin gerekli kalitede üretilmesi için yapılan organizasyonların yapılan tüm kapsamlı ve planlı çalışmaların özünü içeren iyi üretim uygulamalarını içeren yapıdır. Bu amaçla tıbbi ürünlerin üretiminden başlayarak pazara sunumu kadar olan bütün süreci kapsayan geniş bir düzlemdir.

2.3.1.3

Üretim sisteminde çalışan personel çok iyi derece eğitim almış sorumluluklarını net bir şekilde bilen yerine getire yapıda ve görev dağılımı net bir şekilde yapılmalıdır

Personeller genel orak amaçlara proses işlerindeki süreçleri kullanabilecek yetiye ve pratik bilgiye sahip ayraca tecrübe sahibi olmalıdır. Üretimin test edilmesine dahil olan tüm personel; ataması yapıldığı birimdeki tüm görev ve sorumluluklarının net bir şekilde anlayarak ürün bilgisini gerekli teçhizat ve donanımları kullanacak yapıda olmalıdır. Temiz alanlarda çalışacak personellere aseptik üretim bilgisi verilerek eğitilmelidir. Üretim öncesi personel aseptik üretim similasyonu eğitimine tabi tutulur. İsg açısından temizlik ve bakım yapan personel çevre ve sağlık riskine karşı eğitilmelidir.

Kkd kullanımı hem üretilen ürün hemde isg açısından son derece önemlidir.

Tüm personele GMP kapsamında eğitim verilerek ayrıca kalite sistemindeki temel rollerinden dolayı kilit personel üst yönetim tarafından ataması gerçekleştirilir

2.3.1.4

Tesisler yapılacak işlemlere uygun olarak yapılmalıdır, özellikle yabancı kontaminasyon ya da çapraz kontaminasyona, hatalara, risklere genel olarakta

ürünlerin kalitesi üzerinde her hangi bir olumsuz etkiyi en aza indirecek şekilde tasarlanmalıdır. Tesisler temiz tutulmalı, bakım onarımları ürünlerin kalitesine etki etmeyecek şekilde yapılmalı, aydınlatma sıcaklık nem, havalandırma, gerçekleştirilen faaliyetlere uygun olmalı, çevresel faktörlere duyarlı olmalı, böcek ve haşerelere karşı korunaklı olmalı ve donatılmalıdır. Üretim, depolama, kalite kontrol alanlarına çapraz geçişlere kapalı olmalı, böyle bir geçişin gereksinim duyulduğu durumlarda kontrollü geçiş sistemi eklenmelidir. Yetkisiz kişilerin girmesine karşı önlemler alınmalı

2.3.1.5

Ekipmalar amaçlanana işlemlere uygun seçilmelidir. Ekipmanın üreticisinden her türlü bilgi tam olarak alınmalı ve çalıştırma talimatları gereğince kullanılmalıdır. Bakım onarım ve kalibrasyon işlemlerinde tedarikçinin önerileri dışına çıkılmamalıdır. Teçhizatların bakım onarım ve kalibrasyon işlemleri planına ve servis bakımlarını aksatmadan yapılmalıdır.

2.3.1.6

Kayıtlar spesifikasyonlara uyulduğunun uyulduğuna dair kanıt sağlar. Yapılan her işlem yapıldığı andan itibaren kayıt altına alınmalıdır. Bir kayıtta yapılacak herhangi bir değişiklik yetkili ve sorumlu kişiler tarafından onaylanarak yapılmalıdır. Doküman üzerinde yapılacak her türlü işlemin ardından tarih paraf ve imzalar gerekli kısımlara atılmalıdır.

Doküman seviyesi ürüne ve ar-ge seviyesine göre değişim gösterir. Kayıtlar bir parti üretimdeki her bir aşamanın izlenmesini sağlamalıdır.

2.3.1.7

Üretimde kullanılacak her türlü malzemenin temininden depolanmasına kadar olan sürecç için gerekli talimat ve uygulamaları kasar genel olarak. Üretim için alınan kimyasal ürünlerin gerekli kalitede olup olmadığı, saflık gereksinimlerini karşılayıp karışlamadığına kadar bir dizi test ve kontrollerin yapılarak uygun koşullardaki depolama alanlarına alınması ve üretimde kullanılmasını sağlamaktır. Diğer taraftan malzeme yönetimi üretimi kapsadığı gibi ürünlerin etiketlenmesi, paketlenmesi, kalite kontrolü, serbest bırakılması, dağıtım gibi bütün süreçleri de kapsamaktadır. Malzeme yönetimi ürünün kalitesini doğrudan etkileyecek en büyük etkenlerin başında gelir ayrıca ürünün aynı standartta devam edilmesine yine bu sürece bağlıdır.

2.3.1.8

Geri çevrilen ürünler görülecek bir şekilde işaretleme yapılır ve güvenliği sağlanmış depolarda muhafaza edilir. Hammaddeler ve yan ürünler işlem başlatılarak tedarikçiye iade edilir. Ret edelin ürünler üretim alanında tutulmazlar. Her ne işlem yapılırsa yapılsın bu ürünler dokümante edilerek kayıt altına alınır ve tüm işlemler üretim sorumlusunun onayı ile yapılır. Bu tip ürünlerle yapılacak üretimler yetkili makamlara bilgi verilerek yapılmalıdır.

Yeniden kullanılacak ürünler, üretim sonundaki nihai ürünün kalitesini bozmayacaksa gerekli olan kaliteyi sağlayacaksa kullanılır. Kalite kontrol birimine bu durum bildirilerek değerlendirilmeye alınması sağlanır. Bu işlem üretimden çıkmış ve piyasaya bırakılıp geri çağrılan ürünlerde de aynı süreç işletilir

2.3.1.9

Üretim sürecindeki doğrulama prosesin başlangıç ve bitiş anının tanımı yapılarak farklı noktalardaki işlemlerin rol ve sorumlulukları açıkça belirtilir ve yapılan işlemlerin kritikliği ve riskler uygun aralıklarla izlemeye alınır.

Üretimde kullanılan tüm ekipmanlar kalifiye olmalı, tesisin tamamı ve tüm ekipmanlar kalitifikasyon ve validiayon yapılmalıdır. Temiz alanlar ilgili İSO standartlarına göre nitelendirilmeli ve belli aralıklarla bu işlem tekrarlanmalıdır.

Otomasyon sistemleri kullanılıyorsa bu sistemlerin doğrulanması ve ürün kalitesi üzerindeki etkiyle aynı orantıda olması gerekmektedir.

2.3.1.10

Uygulamaları ve iyi imalat uygulama prosödürlerine ne derecede uyum sağlanıyor belirlenen aşamalardaki başarı ve performans analizleri gerçekleştirerek düzeltici faaliyet uygulama işlemidir. GMP sürecindeki bütün aşamalar ve prosesler belli bir aralıkla incelenmeli ve kalite güvence ilkeleri nezdinde gerekli görüldüğü durumlarda değişime tabi tutulmalıdır.

2.3.1.11

Geri çağırma faaliyetleri GMP alnı dışında gerçekleştirilen durumları kapsar.

Eczanelerden, depolardan, hastanelerden geri çağırmadır ve üretim aşaması olarak değerlendirilmezler. Sözlü ve yazılı olarak alınan tüm şikayetler kayıt altında tutulmalıdır. Kapsamlı bir araştırma sistemi kurmak gereklidir. Şikayet ve kalite kusurlarını inceleyen personel pazarlama ve satış departmanından bağımsız olmalıdır. Yapılan araştırmalar sonucu gerekli ise düzeltici faaliyet

analizi gerçekleştirilir. Kalite kusur kayıtları saklanmalıdır. Onay almış bir kalite kusuru örneğin hatalı üretim, bozulmuş ürün, sahtecilik tespiti durumlarında anında yetkili makamlara bildirilmelidir.

2.3.2 GMP Kapsamındaki Ürünler

İyi üretim uygulamaları sonucu elde edilen tutarlı amaçlanan kullanıma uygun, Farmasötik Kalite Sisteminin onaylanmış süreçlerinden geçerek test ve kontrolleri sağlanmış nihai üründür.

İlaç endüstrisi kapsamında faaliyet gösteren işletme faaliyetleri son derece karmaşık bir yapıdadır

2.4 GLP

İyi laboratuvar uygulamaları; ilaç araştırmaları, akademik araştırmalar, endüstriyel araştırmalar, hukuki testler açısından adeta bir zorunluluktur.

Laboratuvar çalışmalarının bir plan dahilinde, performans, raporlama, izlemeyi kapsayan bilimsel olarak yapılan çalışmaların yönetilmesini sağlayan faktörleri süreçleri ifade eder.

2.4.1 Laboratuvar Sistemi ve Personel

Laboratuvar çalışanlarının görev ve sorumlulukları belirlenerek atamalar gerçekleştirilmelidir. Çalışmaların zamanında ve istenilen şekilde gerçekleştirilebilmesi için yeterli sayıda kalifiye ve tecrübeli çalışan görevlendirilmeli ve yapılacak çalışmalar uygun sistemler kurularak gerekli malzemeler temin edilmelidir. Çalışanların nitelikleri, aldığı eğitimler, iş deneyimleri kayıtları tutularak saklanmalı, kullanacağı cihaz ekipman ya da işlemlerin eğitimi verilmelidir. Çalışmalar onaylanmış bir plan dahilide gerekli doğrulamalar yapılarak gerçekleştirilmelidir.

2.4.2 Kalite Güvence Programı

Analizlerin ve uygulamaların gerçekleştirildiği tesislerin GLP ilkelerine uygunluğunu doğrulamak için ruhsatlandırılmış ve uluslararası geçerliliği olan kalite standartına sahip olması gerekmektedir. Tesise kalite birimi kurarak sahip olunan standarttın devamlılığı sağlanmalıdır. Kurulan kalite birimindeki personellerin görevleri arasında tesiste uygulanan standart çalışma kayıtlarının tutması ayrıca yapılan süreçlere erişiminin olması gerekmektedir.

Kalite birimi süreçlerin doğruluğunu belgeleyerek doğrulama işleminde sağlar ayrıca çalışmaya dayalı denetimler, işletmeye yönelik denetimler, proseslere yönelik denetimlerin kayıtlarını saklamalıdır. Birimin diğer görevleri arasında;

analizlerdeki metotların, prosedürlerin, yapılan gözlem ve incelemelerin tanımlama bilgilerinin raporlarını kontrol ederek doğrulayarak yönetimi bilgilendirir.

2.4.3 Tesis

Tesisler yapılan çalışmaların türüne göre istenilen amaca uygun boyutta yapısal olarak bunu karşılayabilecek durumda ve konumda olmalıdır. Tesisler kimyasal biyolojik riskler gözetilerek gerekli güvenlik donımlarına sahip olmalı ayrıca bozulma ve kontaminasyonu en aza indirgeyecek yapıda depolar ve alanlar inşa edilmelidir. Yapılan çalışmaların tutulduğu arşiv olanakları mutlaka bulunmalıdır. Çalışmalar sonucu ortaya çıkan atıkları çevreye duyarlı uluslararası bir atık bertarafı sistemiyle tahliyesi sağlanmalıdır.

2.4.4 Kullanılan Aparat Malzeme Ve Reaktifler

Laboratuvar analiz ve uygulamalarında kullanılan her türlü aparatlar onaylanmış bir plan dahilinde periyodik olarak kullanım sonrası gerekli kontrolleri sağlanmalı, gerekli ise temizliği ve bakımı yapılmalıdır. Periyodik bakımlar gerçekleştirilirken yapılan işlemin kalitesinde olumsuz bir etki yapmayacak şekilde gerçekleştirilmelidir. Kimyevi maddeler, yardımcı çözeltiler ve reaktifler, gerekli saklama koşullarında saklanmalı son kullanma tarihi vb.

özellikleri etiketlenmelidir.

2.4.5 Analiz Sistemleri

Fiziksel ve biyolojik analizler gerekli şekilde gerçekleştirilmeli, gerekli depolama, barındırılması için gerekli koşullar oluşturulmalıdır. Analiz işleminde gerçekleştirilen her işlem kayıt altına alınmalıdır. İşlemler bittikten sonra gerekli temizliğin yapılması ve cihazların kullanım prosedürlerine uygun olarak kapatılması ya da beklemeye alınması gerekmektedir. Çalışma ortamı haşereler için gerekli tedbirlerin alınması gerekmektedir. Kullanılan kap vb.

materyallerin düzenli aralıklarla veya kullanım sonrası dezenfekte edilmesi gereklidir.

2.4.6 Analiz ve Referans Örneği

Numulerin teslim alınarak gerekli analiz ve raporlama işlemini kapsayan süreçtir. Numulerin alınırken bilgisayar sistemi üzerinden ve makbuz karşılığı alınarak gerekli tanımlayıcı bilgilerin işlenerek numunenin bozulma ya da kontamisyon uğramasını önleyecek şekilde teslim alınır. Gerekli analizler gerçekleştikten sonra otomasyon sistemi üzerinden kayıtların saklanması koşulu ile rapor teslim edilir.

2.4.7 Analiz Performansı

Bir çalışma planı dahilinde gerçekleştirilen analizlerin içeriğinin belirlediği sonuçtur.

Performansı belirleyen etkenler şöyle sıralanabilir;

 Analizi yapılacak numune

 Analizin yapıldığı sistem

 Analiz süresi

 Analiz metotları

 Çıkan problemler

 Doküman süreci

2.4.8 Analizlerin Sonuçlarının Raporları

Her yapılan analiz ya da uygulama sonrası kapsamlı bir raporlamaya ihtiyaç duyulur. Raporda mutlaka olması gerekler;

 Yapılan işlemi açıklayan bir başlık

 Yapılan analizin kodu

 Test edilen ya da yapılan işlemin karakterize eden bilgi

 Analiz merkezi ile ilgili bilgi

 Analiz yapılan birimin adı

 Analiz sorumlusunun adı

 İşlem yapılan merkezin adres bilgisi

 Analiz başlangıç bitiş tarihi

2.4.9 Kayıtların Saklanması

Uluslararası standartlara sahip bir şekilde yapılmış bir arşiv odası ve otomasyona dayalı bir kayıt sistemi kurulmalıdır.

 Genel Kapsam olarak kayıt belgeleri;

 Tüm prosedürler

 Personel bilgileri

 Makine/ cihaz bakım kalibrasyon kayıtları

 Otomasyon sistemi belgeleri

 Alınan kalite ruhsat vb. belgeler

 Denetim kayıtları

 Proses bilgileri, referans bilgileri, raporlar

Kayıtlar belirlenecek yetkili kişiler tarafından gerekli süreler boyunca saklanmalıdır [10].

3. İLAÇ ENDÜSTÜSTÜRİSİNDE İŞ SAĞLIĞI ve GÜVENLİĞİ

3.1 Sektördeki İSG nin Kapsamı

Kimya endüstrisine birçok alanda benzerlik gösteren ilaç üretim tesislerinde “İş Sağlığı ve Güvenliği” terimi iş yerindeki çalışma alanları ve fiziksel ortam koşulları, baskı oluşturan çalışmalar gibi birçok nedenden ötürü çalışanların yaşayabilecekleri sağlık problemlerinin ve mesleki sorunların en aza indirilmesi veya tamamıyla yok edilmesi amacıyla analiz ve çalışmalar yapılmasını ifade eden bir terimdir. İş ortamında, isg tesislerde amacına uygun olarak ve tüm kuralların etkin bir ibiçinde işletebilmek ayrıca yapılan faaliyetler sonucu ortaya çıkan riskli durumların, tehlikeli durumların kapsamlı bie şekilde risk odaklı anlazileri sağlanarak kazanımlar elde edşlmelidir. Uluslararası kuruluşlarca belirlenen tüm kalite standartları ve politikaları bu yaklaşım içinde oluşturulmuştur. İsg hem çalışan hem de üretim tesisine çok büyük katkı sağlayan argümandır. İsg nin amacına bakıldığında merkezinde insan olduğu, çalışanları meydana gelebilecek iş kazası, mesleki hastalık, ülke ekonomisi bakımından kaybolan iş gücü ve ekonomik boyutu, bozulan toplum sağlığı, dolaylı olarak olumsuz etkilenen birçok değişkeni önleyebilmek için gerekli tedbirlerin alınmasını sağlamaya çalışmaktır. Ülkemizde isg için çıkartılan birçok kanun ve yönetmelikler mevcuttur. Bu kapsamda çıkartılan yasal maddelere bakıldığında;

 İşveren sorunlulukları

 Çalışanların sorumlulukları

 Cezai durumlar ve yaptırımlar

 İsg örgütsel yönetim şekli

İle ilgili konuların açık bir şekilde anlatıldığı ayrıca birçok alt başlıklarla belirtilen konular mevcut olup kanunen yürürlükte olup kurallara uyulması kanuni zorunluluktur [11].

3.2 İlaç Üretim Sektöründe İsg Kapsamında Risk ve Risk Analizi

A Riski kapsamını anlayabilmek için öncelikle ilaç sektöründe tehlikenin ne olduğunu çok iyi değerlendirip eşleştirmek gerekmektedir. İlaç üretim proseslerindeki karmaşık yapıdaki üretim hatları en küçük hatalı bir işlemde sonuçları son derece ağır ve toplu ölümlerle sonuçlanabilmektedir. Bu bağlamda risk tanımı tehlikeli bir durumun oluşabilmesi ihtimalinin ve oluşan sonuçların bütünleşmiş halidir.

Risk bir ihtimali olasılığı işaret ederek;

 İşletmenin uğradığı zararlar

 Çalışanların kayıpları

 Çevrede oluşan zararlar

Çalışanları çalışmaları esansınsa tehlikenin oluşturduğu zararları ihtiva eder.

İyi yapılmamış bir risk analizi temeli bozuk bir binanın çökmesi gibi kurum için bir felaket zincirine dönüşebilir. Etkin bir risk analizi entegrasyon sistemi içinde çalışan bir isg yönetim sistemiyle mümkündür, bir bütünün parçası şeklinde çalışarak doğru sonuçlara ulaşılmasını sağlar. Risk analizi yürüklükte olan ve etkinliği olmayan kuralların önüne geçerek işletmeyi, çalışanları, paydaşların yatırımlarını korumaya yarar.

Risk yönetim sistemi kuruluş içinde; iç ve dış tehditleri belirleyerek oluşacak tehlikelerin sonuçlarından koruma sağlar. Kuruluş bazında yapılan analizlerle gerekli yenileme üretime hız, kalite, güvence sağlayarak gerekli dönüşümleri sağlar.

Risk analizi genellikle 2 aşamada yapılır; ilki risk analizlerinin belirli prosedürler takip edilerek gerekli form ve listelerin takibi proseslerden sorumlu kişilerin, yönetimin, çalışanların ortak ve bireysel gözlemleri, talepleri doğrultusunda isg yetkisi tarafından gerçekleştirilir.

İkinci aşamada ise analizlerin birçok yöntem ve metotla değerlendirilmesidir.

Riskler değerlendirme tablosuna göre puanlanarak sınıflandırılır.

Değerlendirme aşamasında isg kurul toplantı eğer acil bir durumda prosedürdeki aşamalar uygulanarak yapılır. Yapılan bütün çalışmalar dökümante edilerek muhafaza altına alınır gerekli durumlarda yetkili mercilere bildirimler zamanında yapılır. Alınan düzeltici faaliyet kararları doğrultusunda;

standartlara uygun olarak düzenleme ve güncellemeler yapılır. Yapılan işlemlerin ardından yeni sistem tekrar risk analizine tabi tutulur.

3.3 İlaç Üretim Tesislerinde Kullanılan Risk Analiz Değerlendirme Yöntemleri

Bu bölümde sektörde en çok tercih edilen ve etkin olarak kullanılan bazı risk değerlendirme metodolojileri hakkında genel bilgiler verilecektir.

3.3.1 Eğer Olursa Analiz Yöntemi (What If Risk)

Genel olarak bu yöntemi şu şekildedir; örneğin medikala gaz hattında sızıntı oluşursa, sel felaketi yaşanırsa, terör saldırış yaşanırsa, bir cinnet vakası yaşanırsa gibi durumları çalışanlara ve tesise yönelik risklerin etkisini azaltmak veya tamamen ortadan kaldırmada kritik öneme sahip ilaç sektöründe en çok kullanılan yöntemlerin başında gelir.

What if risk analizi tesisteki olası durumlar göz önünde bulundurularak yapılan her türlü faaliyetler neyin ters ya da yanlış olabileceğinin düşünüldüğü beyin fırtınası yapılarak, olasılık ve sonuçlarının değerlendirilmesidir. Eğer olursa sorularına verilen cevaplar ortaya çıkan riskin kabul edilmesi eğer edilmiyorsa bir eylem planı yapılarak sonuçlandırılır. [12].

Sırası ile Aşamaları;

 Ekip oluşturulması

 What if soruları oluşturulması

 Risk değerlendirilmesi

 Önerilerin oluşturulması

 Önceliklerin belirlenmesi

 Düzeltme faaliyet takibi

3.3.2 Risk Matrisk Yöntemi

5x5 karar matrsi de adlandırılan ve mühendislik çalınmalarında birçok alanda karar vermede kullanılan bir yöntemdir. Risk değerlendirmede şiddette bağlı olarak oluşturulan puanlamanın hesaplandığı risklerin ölçülmesini, hesaplanmasını sağlayarak sınıflandırılan bir yapıdadır. Risk analizinde sistemik bir yaklaşımla olasılık ve şiddetin çarpımı sonucu bir risk değeri ölçütü elde edilir. Olasılık ve şiddeti önem derecisine göre puanlanarak risk

matrisinden karar verme tablosu oluşturularak, risklerin kabul edilebilirlik düzeyleri bu tablonun sonuçlarına göre yorumlanır. İsg uzmanları risk analizlerini bu tablo nezdinde gerçekleştirirler. Etkin ve işlevsel bir puanlama doğru sonuçlar verir.

Matris risk değerlendirme tablosu Tablo 3.1’de gösterilmiştir [13].

Tablo 3.1. Matris Risk Değerlendirme Tablosu

RİSK ŞİDDET

OLASILIK 1

(Çok Hafif) 2 (Hafif)

3 (Orta)

4 (Ciddi)

5 (Çok Ciddi)

1

(Çok Düşük)

Çok Düşük 1

Çok Düşük 1

Çok Düşük 1

Çok Düşük 1

Düşük 5 2

(Düşük)

Çok Düşük 1

Çok Düşük 1

Düşük 6

Düşük 6

Orta 10 3

(Orta)

Çok Düşük 1

Düşük 6

Orta 9

Orta 12

Yüksek 15 4

(Yüksek)

Çok Düşük 1

Düşük 6

Orta 12

Yüksek 16

Kritik 25 5

(Çok Yüksek)

Düşük 5

Orta 10

Yüksek 15

Kritik 25

Kritik 25

3.3.3 Kinney Risk Değerlendirme metodu

Belirlenen tehlikelerin risklerinin hesaplandığı tehlikenin kabul edilebilir yada edilemez oranda olduğunu değerlendiren diğer bir metot da fine kinney risk değerlendirme metodudur. İlaç sektöründe yaygın olarak kullanılan 1976 yılında kinney ve wirut çalışmaları sonucu oluşturulmuş, pratik olan nicel risk değerlendirme yöntemidir.

Bu yöntemin uygulaması üç parametre söz konusudur bunlar; olasılık, maruziyet (frekans), olası sonuçlar (şiddet ) dır, aşağıda gösterilen denklemde yerlerine konarak gerekli işlem gerçekleştirilir çıkan sonuç risk skorudur (Tablo 3.2, 3.3 ve 3.4).

Fine-Kinney risk değerlendirme yöntemi aşağıdaki formül ile hesaplanmaktadır [44].

𝑅𝑆 𝑂 𝑥 𝐹 𝑥 Ş

 𝑂 𝑂𝑙𝑎𝑠𝚤𝑙𝚤𝑘,

 𝐹 𝐹𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠,

 Ş Ş𝑖𝑑𝑑𝑒𝑡 𝑑𝑒𝑟𝑒𝑐𝑒𝑠𝑖,

 𝑅𝑆 𝑅𝑖𝑠𝑘 𝑠𝑐𝑜𝑟𝑢

Tablo 3.2 Şekil Frekans değerleri Tablosu

ARALIK OLMA OLASILIĞI SAYISAL DEĞER

Sürekli Sürekli 10

Günde Sık 6

Haftada Ara sıra 3

Ayda Olağandışı 3

Yılda birkaç Nadir 1

Yılda Bir Çok nadir 0.5

Tablo 3.3 Şekil Tehlike değerleri Tablosu

OLMA OLASILIĞI SAYISAL DEĞER

Meydana gelebilir 10

Olması mümkün 6

Sıra dışı fakat mümkün 3

Yalnızca uzaktan mümkün 1

Mantığa yatkın fakat pek mümkün değil 0.5

Pratik olarak imkansız 0.2

Neredeyse imkansız 0.1