CEM BATUKAN

Doç. Dr. Cem Batukan Acıbadem Üniversitesi, Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Fetal Maternal Tıp ve Perinatoloji Kongresi 11-14 Ekim 2012, İstanbul

Tekrarlayan gebelik kayıplarında

kanıta dayalı yaklaşım

Düşük / Gebelik kaybı

• Düşük (Dünya Sağlık Örgütü):

– <500g/<20 hafta

• Gebelik kaybı: viabilite sınırına ulaşmadan fetusun anne karnında ölmesi veya erken doğması:

– <24. gebelik haftası

Gebelik kaybı

• Sporadik:

Klinik gebeliklerin %15’i kayıpla sonuçlanmakta:

• İki ard arda kayıp: (0.15)²= %2.3

• Üç ard arda kayıp: (0.15)³= %0.3

• Tekrarlayan:

– ≥3 gebelik kaybı: %1 – ≥2 gebelik kaybı: %5

Etiyoloji

• Tesadüfi olmayan ard arda düşüklere neden olan etiyolojik faktörler:

• anatomik

• hormonal

• kromozomal

• protrombotik

• endokrinolojik

• İmunolojik

• ...

• Olguların %50 sinden fazlasında tekrarlayan gebelik kaybını

açıklayacak neden bulunamaz

• Günümüzde ard arda olmadan da ≥2 gebelik kaybı tekrarlayan gebelik kaybı olarak kabul edilmektedir.

van den Boogaard et al., Consecutive or non-consecutive recurrent miscarriage:

is there any difference in carrier status?

Hum Reprod 2010

Tekrarlayan gebelik kaybı

• Erken / geç gebelik kaybı

– erken (birinci trimester ) : <10-12 hafta (%15) – geç (ikinci trimester): >10-12 hafta (%1-2)

2005

TGK - Risk Faktörleri

1- Maternal yaş &

önce gebelik kayıplarının sayısı:

• Kötü prognoz >40 yaş

• Miyom

• Endokrin hastalıklar

• Otoimün faktörler

2- Çevresel faktörler:

 Çevresel risk faktörleri ile ilgili verilerin çoğu tekrarlayan gebelik kayıplarından ziyade sporadik kayıplar ile ilişkili:

• Sigara (?)

• Kafein (>300mg/gün (3 fincan))

• Alkol (>50mL/hafta etanol)

• Anestezik gazlar ?

• NSAIDs & bazı antidepressanlar

• Obezite

• Metaanaliz BMI >25kg/m² olanlarda sporadik ve tekrarlayan gebelik kayıpları da sık (OR: 1.67; %95 CI 1.25–2.25)

Metwally et al., Fertil Steril, 2008

TGK - Risk Faktörleri

3- Antifosfolipid antikorları (aPLs):

• Genel populasyona kıyasla TGK olan kadınlarda daha sık (%15-20 vs %2)

• Tedavisiz olgularda gebelik kaybı %90’a kadar çıkıyor.

• aPLs’lar:

– Trophoblast fonksiyon ve diferansiyasyonun inhibisyonu (+apoptosis) – Lokal enflamasyona yol açacak şekilde maternal-fetal ara yüzde

kompleman sistemin aktivasyonu

– İleri gebelik haftasında uteroplasental damarlarda tromboz oluşumu

• in-vitro çalışmalar: heparin aPLs’ların trofoblast fonksiyonu ve kompleman aktivasyonu üzerine olan etkilerini engelliyor

TGK - Risk Faktörleri

4- Kalıtsal trombofili:

• Sistemik trombozla olan ilişkileri kanıtlanmış

• Gebelik kaybı ile ilişkisi ???

• Altta yatan mekanizma: uteroplasental dolaşımda tromboz ?

• Vaka kontrol çalışmalar:

Kujovic, AJOG, 2004

TGK - Risk Faktörleri

Kalıtsal trombofili Sistemik review ve Metaanaliz

• FVL mut, PT gen mut. ve protein S eksikliği ile gebelik kaybı arasında anlamlı ilişki var

• Kalıtsal trombofililer ile geç gebelik kaybı arasındaki ilişki daha belirgin (OR:

1.40-6.25 ve 1.31-20.09)

• AT-III ve protein C eksikliği ve MTHFR mutasyonları ile tekrarlayan gebelik arasında ilişki yok

Robertson et al., British Journal of Haematology, 2005 Rey et al., Lancet, 2003

Rekürran 1. trimester kayıp Non-rekürran 2. trimester kayıp Faktör 5 Leiden mutasyonu Faktör 5 Leiden mutasyonu

Protrombin gen mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Protein S eksikliği

5- Parental kromozom bozukluğu:

• TGK olan olguların %2-5’inde çiftlerden birisi dengeli yapısal kromozom anomalisi taşır

• Çoğu robertsonian veya resiprokal translokasyonlar

• Nadiren, inversion, halka kromozom vs.

• Gametleri, dolayısı ile embriyoların %50-70’i dengesiz translokasyon taşır:

• Infertilite

• Tekrarlayan gebelik kaybı

• Multiple konjenital anomalili yenidoğan

• Mental retardasyon

TGK - Risk Faktörleri

6- Anatomik nedenler:

- Konjenital uterin anomaliler - Edinsel uterin anomaliler

• Miyom

• İntrauterin adhesion

• Polip

- Servikal yetmezlik

TGK - Risk Faktörleri

Anatomik nedenler

Konjenital uterin anomaliler

• Konjenital uterin anomali sıklığı:

• TGK olan kadınlarda : %12.6 (%2-38)

• Genel popülasyonda: %4.3

• En sık uterus septus, arkuatus ve bikornis

• Retrospektif veriler tedavi edilmeyen olgularda olumsuz obstetrik akıbetin sık olduğunu gösteriyor:

Saravelos et al., Human Reproduction Update, 2008 Grimbizis et al., Hum Reprod Update, 2001 Uterin anomali Gebelik kaybı (%) Preterm doğum (%) Term doğum (%)

unikornis / didelfis 40 15 45

bikornis / septus 40 20 40

arkuatus 25 10 65

Uterus septus: birinci trimester; uterus arkuatus: ikinci trimester fetal kayıp

Anatomik nedenler

Miyom, intrauterin adheziyon ve polip

• TGK ile olan ilişkileri tartışmalı:

– Uterin kavitede şekil bozukluğu

– Anormal endometrial gelişim ve endometrial enflamasyon – Miyometriumda anormal kontraksiyon

• IVF siklüslerinden önce submüköz miyomlar, intrauterin adheziyonlar ve poliplerin cerrahi tedavisi gebelik oranlarını artırıyor - TGK’da faydası olabilir mi?

Anatomik nedenler

Servikal yetmezlik

• Servikal yetmezliğin ikinci trimester fetal kayıp ile ilişkili

• Gerçek insidansı bilinmiyor

– Gebe olmayan uterusta servikal yetmezlik tanısı koymak için objektif bir yöntem yok

• Tanı klinik bulgularla konuyor

– tekrarlayan ağrısız ikinci trimester fetal kayıp

7- Endokrin faktörler

• Diyabetes Mellitus

• Tiroid disfonksiyonu

• Polikistik over sendromu

• Hiperprolaktinemi

• LH yüksekliği

• Luteal faz defekti

TGK - Risk Faktörleri

• Endokrin faktörler

• Kontrolsüz diyabet ve aşikar/subklinik hipotiroidi TGK ile ilişkilendirilmiş

• Anti-tiroid antikorları (ATA) TGK ile ilişkilendirilmiş:

– Kontrol grubuna kıyasla TGK lı hastalarda ATA prevalansı daha yüksek (22.5% vs 14.5%)

– ATA’ları pozitif olan ötiroid hastalarda gebelik süresince hipotiroidi gelişme riski daha yüksek (yakın takip)

• Günümüzde ATA düzeyini düşürecek etkin bir tedavi yok

• TGK’lı olgularda tiroid fonksiyonları normal olduğu sürece ATA’nın gebelik akıbeti üzerine herhangi bir etkisi yok

– Rushword et al., Hum Reprod, 2000

TGK - Risk Faktörleri

• Endokrin faktörler

• Polikistik over sendromu (PCOS) artmış gebelik kaybı (>50%) ile ilişkilendirilmiş:

– Obezite

– Insülin direnci & hiperinsülinemi

• Kontrol grubuna kıyasla TGK’lı olgularda insülin direnci daha sık (%27 vs %9.5 OR: 3.55; 95% CI, 1.4 to 9.0)

– Endometrial reseptiviteyi bozuyor

– Fibrinolitik aktiviteyi azaltıyor; tromboza eğilim artıyor – Hiperandrojenemi

• Artmış serbest androjen indeksi (FAI>5) tekrarlayan gebelik

kayıpları olan olgularda olumsuz prognostik faktör gibi görünüyor

TGK - Risk Faktörleri

(Cocksedge et al., Hum Reprod, 2008) (Craig et al., Fertil Steril, 2002)

8- İmunolojik faktörler

• TGK’da rol oynadığına dair kanıt yok:

– Çiftler arasında HLA uygunsuzluğu – Maternal anti-lökosit antikor yokluğu – Maternal blokan antikor yokluğu

• İmün sistemi güçlendirmeye yönelik imünoterapinin (paternal lökosit, IVIG vb.) etkin olduğuna dair kanıt yok

TGK - Risk Faktörleri

9- Enfeksiyöz nedenler

• Bütün ciddi enfeksiyonlar sporadik gebelik kaybı yapabilir

– Enfeksiyonlar ile TGK arasındaki ilişki açık değil – TORCH grubu ile TGK arasında ilişki yok

• Bakteriyel vaginosis ikinci trimester kayıp ve preterm doğum ile ilişkilendirilmiş

– Cochrane (2007): gebelikte BV tedavisi yüksek risk grubunda faydalı

• Klamidya seropozitifliği (IgM ve/veya IgG) birinci trimester TGK ilişkisi ?

• Miycoplasma ve Ureaplasma ile ilgili sonuçlar çelişkili

– Rutin servikal veya vajinal kültür, serolojik inceleme veya gebelik süresince profilaktik antibiyotik tedavisi önerilmiyor

TGK - Risk Faktörleri

McDonald et al., Cochrane Database Syst Rev, 2007 Baud et al., Curr Opin Infect Dis, 2008

Tekrarlayan birinci trimester ve ikinci trimester gebelik kayıplarında hangi

incelemeler önerilmektedir?

(ESHRE 2006, ACOG 2001, RCOG 2011)

• İkiden fazla 1. trimester kayıp

• En az bir tane 10 haftadan büyük fetal kayıp

• aPLs >12 hafta ara ile en az iki kere pozitif olmalı:

– Lupus antikoagülan pozitifliği

– Antikardiyolipin IgG ve/veya IgM orta veya yüksek titre (>40IU/L; >99.p) – Anti-beta2-glikoprotein-I IgG ve/veya IgM (+) (>99.p)

Miyakis et al., J Thromb Haemost 2006

1. Bütün kadınlar gebelikten önce aPLs yönünden değerlendirilmeli

RCOG 2011, ESHRE 2006, ACOG 2001: Öneriyor

2 . Üçüncü gebelik kaybında gebelik ürünün kromozom analizi

- RCOG 2011: Öneriyor

- ESHRE 2006: Daha fazla çalışma gerekli - ACOG: Veriler yetersiz

a. Gebelik kaybının gerçek nedenini ortaya koymak - Çiftin endişesini giderir

b. Prognoz hakkında bilgi vermek:

- Sayısal kromozom anomalisi (aneuploidi, polyploidi) sonrası canlı doğum şansı %75

c. Yapılacak tedavinin planlamak:

- Euploid gebelik kaybında maternal faktörlerin araştırılması - Rekürran aneuploidi varsa PGD (tartışmalı)

- Yapısal kromozom anomalisi varsa parental karyotipleme yapılması (RCOG 2011)

• RCOG 2003: Öneriyordu

• RCOG 2011: TGK’lı bütün çiftlere karyotipleme yapılması cost-efektif değil.

Ancak abort materyalinde dengesiz translokasyon varsa öneriliyor:

– Çiftlerden birinde dengeli translokasyon olma ihtimali %80

3.Parental kromozom analizi

- ESHRE 2006: Öneriyor - ACOG 2001: Öneriyor

4. Uterus morfolojisinin değerlendirilmesi

- RCOG 2011: Öneriyor - ESHRE 2006: Öneriyor

- ACOG 2001: Veriler yetersiz

• 2D US: miyometriumu iyi gösterir

– Miyom: sayısı, büyüklük ve lokalizasyon

• Hidrosonografi: kaviteyi iyi gösterir

– Polip, submüköz miyom, uterin septumların kalınlığını iyi gösterir

• 3D Ultrason: dış konturu iyi gösterir

– Konjenital malformasyon: septus bikornis ayırımı

• Histeroskopi + L/S: kavite ve dış konturu değerlendirmek için altın standart

– Konjenital anomalilerin kesin tanısı – Aynı anda tedavi imkanı

• MR: Pahalı

• RCOG 2003: yetersiz kanıt

• RCOG 2011: öneriyor

– Retrospektif çalışmaları içeren bir meta-analizde ikinci trimester fetal kayıp ile FVL mutasyonu, PT gen mutasyonu ve protein S eksikliği

arasında kuvetli ilişki olması

• ACOG 2011 kılavuz (“Inherited Thrombophilias in Pregnancy”): Tarama önermiyor

5. İkinci trimester fetal kaybı olan olgular kalıtsal trombofili bakımından değerlendirilmeli

- ESHRE 2006: ileri düzey inceleme olarak öneriyor - ACOG 2001: yetersiz kanıt

Reys et al., Lancet, 2003

• Bir tane prospektif gözlemsel çalışma serum TSH düzeyi 2.5 ile 5.0mIU/mL arasında olan ATA-negatif kadınlarda birinci trimesterde gebelik kaybı

sıklığının arttığını bildirmiştir (%3.6 vs %6.1; p<0.01)

• Tiroid replasman tedavisi TSH’yı 2.5mIU/mL’nin altında tutacak şekilde düzenlenmeli

6. Tekrarlayan birinci trimester kaybı olan kadınlar TSH bakımından değerlendirilebilir.

- RCOG 2011: önermiyor - ESHRE 2006: öneriyor - ACOG 2001: önermiyor

Negro et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010

Tekrarlayan gebelik

kaybında hangi tedaviler

önerilmektedir?

1-Antifosfolipid sendromu

• APS’ye bağlı tekrarlayan gebelik kayıplarında farklı tedavilerin gebelik üzerine etkisinin

değerlendirildiği metaanalizde sadece ASA+ UFH kombinasyonun gebelik kaybını anlamlı derecede azalttığını (%50 oranında)

göstermiştir.

(RR 0.46, 95% CI 0.29-0.71)

Empson et al., Cochrane Database Systemic Review, 2005

5 RCT (1996 – 2009) - toplam 334 hasta:

• Heparin + ASA (n:171) Canlı doğum oranı %74

• Sadece ASA (n:163) Canlı doğum oranı %55

• Heparin + ASA sadece ASA’ya göre daha etkili [RR:1.30; 95% CI 1.04-1.63]

• Heparin + ASA ile canlı doğum elde etmek için NNT: 5.6

Mak et al., Rheumatology, 2010

UFH ile LMWH bire bir karşılaştıran iyi design edilmiş kaliteli çalışma yok:

– Sınırlı sayıda vaka (n=50 and n=38) içeren iki çalışma UFH ile LMWH arasında etkinlik bakımından fark olmadığını göstermiştir

Stephenson et al., Obstet Gynaecol Can, 2004 Noble et al., Fertil Steril 2005

2-Anormal parental karyotip

• Anne veya babada kromozom anomalisi saptanması halinde çiftin genetik danışma alması önerilir

– Tekrarlayan gebelik kaybı

– Konjenital anomalili doğum riski

• Tedavi seçenekleri:

– Doğal konsepsiyon (± CVS/AS)

– IVF/Preimplantasyon genetik tarama (PGS)

Dengeli translokasyon taşıyıcısı olup TGK olan çiftlerin doğal reprodüktif seyri nasıldır?

• Dengesiz translokasyon taşıyan canlı çocuk doğurma riskleri çok düşük (%0.8)

• Sağlıklı çocuğa sahip olma şansları normal kromozomlara sahip çiftlerden farklı değil:

• Daha fazla düşük

• Daha uzun sürede canlı doğum

Fransen et al.,, BMJ, 2006

Translokasyon

taşıyıcıları için PGS

• PGS/IVF bir sonraki gebelikte gebelik kaybı riskini %60-75’ten %15’e düşürür

• PGS/IVF siklusu başına canlı doğum şansı %20-30 dur

– Buna karşın bir sonraki doğal gebelikte canlı doğum şansı %50-60 dır.

• %80-85 kümülatif canlı doğum oranı:

– doğal yolla gebelik elde eden çiftler 5-6 yılda

– PGS/IVF ile gebe kalan kadınlar 3 ayda (ortalama 1.5 siklus ile) ulaşır

Fransen et al., BMJ, 2006 Lalioti, Current Opin Obstet Gynecol, 2008 Fischer et al., Fertil Steril, 2010

3- Anatomik Faktörler

Konjenital uterin malformasyonlar

• Uterus septus dışındaki konjenital uterin anomalilerde gebelik kaybını önlemek için cerrahi tedavi önerilmiyor

• Uterus septus olan olgularda septum rezeksiyonunun gebelik kaybını azalttığına dair yeterli kanıt yok:

– Uterin anomalilerde düzeltici cerrahi ameliyatların gebelik akıbeti üzerine olan etkisini inceleyen prospektif randomize çalışma yoktur – Vaka serileri histeroskopik rezeksiyonun faydalı olduğu yönünde

Uterus septus olgularında histeroskopik septum rezeksiyonu öncesi ve sonrası gebelik akıbeti

Homer et al., Fertil Steril, 2000

• Büyüklük ve lokalizasyon prognozu etkilen en önemli faktörler

• Cerrahiden fayda görebilecek miyomlar:

– Uterin kaviteye bası yapan miyomlar – > 2cm submüköz miyomlar

– > 4-5cm intramural miyomlar

• Subseröz miyomların zararı yok gibi

• Laparoskopi ve laparatomi arasında gebelik oranları bakımından fark yok (50- 60%)

Goldberg et al., Current Opin Obstet Gynecol, 2006 Kolankaya et al., Obstet Gynecol Clin North Am, 2006

3- Anatomik Faktörler

^Miyomlar

3- Anatomik Faktörler

Servikal yetmezlik ve servikal serklaj

• Serklaj seçilmiş olgulara uygulanmalı

– Profilaktik (öyküye dayalı) serklaj ikinci trimester kayıp öyküsü olan olgularda; 13-16. haftalar arasında

– Terapötik (US’ye dayalı) serklaj ikinci trimesterde servikal kısalık saptanan olgularda

– Acil (“rescue”) serklaj uterin kontraksiyonlar olmadan ilerlemiş servikal dilatasyon ve efasman olan olgularda

3- Anatomik Faktörler

Servikal yetmezlik ve servikal serklaj

• Profilaktik (Öyküye dayalı) serklaj

– 4 RCT(Cochrane): erken doğum veya ikinci trimester gebelik kaybı riski taşıyan olgularda gebelik kaybı veya erken doğum riskini azaltmıyor

• subgrup analizi: ≥3 fetal kayıp veya 37. haftadan önce preterm

doğum yapanlarda <33. hafta PTD sıklığını anlamlı oranda düşürüyor (%32’den %15’e)

– RCOG (2011) & ACOG (2003) öyküye dayalı profilaktik serklajı sadece üç veya daha fazla açıklanamayan mid-trimester gebelik kaybı olan olgulara öneriyor

MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage, BJOG, 1993 Cervical cerclage, Green Top Guideline No 60, RCOG, 2011 Cervical insufficiency. ACOG Practice Bulletin No.48, ACOG, Obstet Gynecol, 2003 Draceley et al., Obstet Gynecol, 2004

3- Anatomik Faktörler

Servikal yetmezlik ve servikal serklaj

• Terapötik (US’ye dayalı) serklaj:

– Servikal kısalık saptanan 607 asemptomatik kadına ait verinin meta- analizinden (4 RCT)

• <35 hafta doğum riski anlamlı şekilde azalıyor (RR: 0.57, %95 CI 0.33- 0.99)

– Tekiz gebelik

– ≥1 ikinci trimester kayıp veya preterm doğum – 16-24 hafta Cx uzunluğu <25mm

– Servikal kısalma olmadan, sadece çanaklaşma olan olgulara serklaj önerilmiyor; RCT yok

Berghella et al., Obstet Gynecol, 2005

Cervical cerclage, Green Top Guideline No 60, RCOG, 2011 Cervical insufficiency. ACOG Practice Bulletin No.48, ACOG, Obstet Gynecol, 2003 Draceley et al., Obstet Gynecol, 2004

• Profilaktik veya terapötik serklaj diğer yüksek riskli hasta gruplarına önerilmiyor:

– Çoğul gebelikler (erken doğum ve gebelik kaybı riskinde artış) – Müllerian anomali

– Geçirilmiş servikal cerrahi (konizasyon vb.) – Geçirilmiş çok sayıda dilatasyon ve küretaj

Cervical cerclage, Green Top Guideline No 60, RCOG, 2011

3- Anatomik Faktörler

Servikal yetmezlik ve servikal serklaj

• RCOG & ACOG seçilmiş olgularda acil (“rescue”) serklajı öneriyor:

– yatak istirahatine kıyasla doğumu ortl. 5 hafta geciktiriyor

– perinatal mortalite ve morbidite üzerine olumlu bir etkisi olup olmadığı ile ilgili yeterli veri yok

– 20-24 hafta arasında öneriyor; üst sınır neonatal bakım şartlarına göre değişebilir

– iatrojenik EMR ve preterm doğum riski var

– servikal dilatasyon>4cm ve membranların vaginaya prolabe olduğu olgularda başarı şansı daha düşük

Cervical cerclage, Green Top Guideline No 60, RCOG, 2011 Cervical insufficiency. ACOG Practice Bulletin No.48, ACOG, Obstet Gynecol, 2003 Burghella et al., Obstet Gynecol, 2005

3- Anatomik Faktörler

Servikal yetmezlik ve servikal serklaj

• Progesteron suplementasyonu:

– TGK’da etkisini belirlemek için yeterli veri yok

– Imünomodülatör etkisi implantasyonu başarılı olmasını ve gebeliğin devamlılığını sağlar

– Meta-analiz: progesteronun sporadik düşükleri azaltmıyor

• Subgrup analizi: TGK’da faydalı (OR 0.38, 95% CI 0.2–0.7)

• Vajinal P: 2x100mg/gün; ovulasyondan 3gün sonra ---> 8. hafta

• PROMISE (Progesterone in recurrent miscarriages)-Trial: çok merkezli RCT;

“idiopatik TGK olan çiflerde progesteron tedavisinin etkinliği” (2009-2012)

Haas, Ramsey, Progestogen for preventing miscarriage.Cochrane Database Syst Rev, 2008 Smith and Schust, Semin Reprod Med, 2011

4- Endokrin Faktörler

4- Endokrin Faktörler

• hCG suplementasyonun TGL’lı olgularda gebelik kaybını üzerine olan etkisini incelemek için yeterli veri yok

• PCOS hastalarında yüksek serum LH düzeylerinin supresyonu

canlı doğum oranını artırmıyor

4- Endokrin Faktörler

• TGK’lı kadınlarda metformin suplementasyonun gebelik kaybını önlemedeki etkisini değerlendirmek için yeterli kalıt yok:

– 17 RCT kapsayan bir metaanaliz: PCOS’lu hastalarda gebelik öncesi metformine suplementasyonun sporadik gebelik kaybı üzerine olumlu bir etkisi yok

– Metforminin TGK’daki etkisini inceleyen RCT yok

– Metforminin ancak prospektif kontrollü çalışmalar kapsamında kullanılması öneriliyor

Palomba et al., Fertil Steril, 2009 RCOG, Green-top Guideline No. 17, 2011

5- İmünoterapi

• Paternal hücre imünizasyonu, donör lökosit, trofoblast

membranları ve IVIG açıklanamayan TGK’da canlı doğum oranını artırmıyor

– Bilimsel çalışma dışında imunolojik tedaviler TGK’lı hastalara rutin olarak uygulanmamalı

Palomba et al., Fertil Steril, 2009 RCOG, Green-top Guideline No. 17, 2011

6- Kalıtsal Trombofililer

• Birinci trimester TGK’da heparinin etkiniğini belirlemek için yeterli kanıt yok

• Gebelikte heparin tedavisi ikinci trimester gebelik kaybı olan hastalarda canlı doğum oranlarını artırması olası:

– Bir RCT bir geç gebelik kaybı (>10 hafta) ile birlikte FVL veya protrombin gen mutasyonu veya protein S eksikliği olan kadınlarda LMWH nin etkin olduğunu göstermiştir. Sadece aspirine kıyasla LMWH ile tedavi edilen olgularda canlı doğum oranı anlamlı şekilde yüksek bulunmuş. (%86 vs

%29; OR 15.5, 95% CI 7–34).

Gris et al., Blood, 2004 RCOG, Green-top Guideline No. 17, 2011

7- İdiopatik TGK

• Tedavisiz olgularda bir sonraki gebelikte prognoz çok iyi: %75 canlı doğum şansı

– Artan anne yaşı ve geçmişteki düşük sayısı prognozu olumsuz etkiliyor

RCOG, Green-top Guideline No. 17, 2011 Öncesi kayıplar(n) Gebelik kaybı (%)

2 25

3 29

4 27

5 44

≥6 53

Maternal yaş (yıl) Gebelik kaybı (%)

20-24 11

25-29 12

30-34 15

35-39 25

40-44 50

≥45 90

7- İdiopatik TGK

• Öncesinde canlı doğumu olanlar için prognoz daha iyi değil

• RCT’ler Aspirin’in tek başına veya heparin ile birlikte canlı doğum oranlarını artırmadığını gösteriyor

• Psikolojik destek (“tender loving care”) gebelik akıbetine olumlu etkisi olabilir

– RCT yok

– Mekanizması açık değil

• PGD gebelik oranlarını artırmıyor

– Bir çalışma >35 yaş bayanlarda faydalı olabileceğini göstermiş

• Genel öneri: sigarayı bırak, aşırı miktarda alkol ve kafeinden sakın, kilolu isen zayıfla

Clark et al., Blood, 2010 Kaandrop et al., N Engl J Med, 2010 Brigham et al., Hum Reprod, 1999 Clifford et al., Hum Reprod, 1997 RCOG, Green-top Guideline No. 17, 2011

Özet

• Kanıta dayalı tanısal testler:

– Kromozom analizi (Parental ve/veya düşük materyalinden) – Pelvik ultrason (2/3D-US; Hidrosonografi)

– LA, aCLs, anti-β glikoprotein-I antikoru (1. & 2. Trim)

– FVL, protrombin gen mutasyonu, protein S aktivitesi (2. Trim) – TSH

• Araştırma bazında yapılabilecek ek testler:

– Antifosfatidilserin antikoru

– Kapsamlı trombofili incelemesi (Protein C, AT-III, MTHFR vs) – Vajinal kültür

– Serum homosistein – Midluteal progesteron – Prolaktin